癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用進(jìn)展

楊中方，朱政，胡雁，溫環(huán)，張林，付艷芬，吳蓓

目前癥狀管理主要是從患者癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度等方面進(jìn)行評估，并制定針對這些癥狀的藥物性和非藥物性干預(yù)。但在真實臨床情境中，患者往往同時伴有多個癥狀，既往針對單一癥狀或癥狀群的“評估-診斷-計劃-實施-評價”的護(hù)理程序忽略了真實世界中多個癥狀之間的相互作用，也并未從機(jī)制層面上解釋真實世界中患者癥狀的發(fā)生規(guī)律[1-2]。這就導(dǎo)致目前所構(gòu)建的癥狀管理措施干預(yù)效率和精準(zhǔn)度較低，即感染者存在多個癥狀就必須提供相對應(yīng)的多套措施，并且也不存在癥狀干預(yù)優(yōu)先級的差異[3-4]。然而，在我國現(xiàn)階段醫(yī)護(hù)人員緊缺的背景下，使得一線醫(yī)護(hù)人員沒有足夠的精力提供如此繁雜且個性化的癥狀管理服務(wù)，這是目前存在的現(xiàn)實矛盾，如何優(yōu)化目前的癥狀管理措施是亟需解決的問題。隨著信息技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的發(fā)展和真實世界復(fù)雜科學(xué)研究理念的革新，癥狀網(wǎng)絡(luò)(Symptom Network)的概念逐步開始取代既往聚焦單個癥狀且必須控制其他變量的研究范式。自2015年Fried等[5]首次提出癥狀網(wǎng)絡(luò)的概念至今，癥狀網(wǎng)絡(luò)的研究范式已經(jīng)在精神病理學(xué)、慢性病癥狀管理、腫瘤長期隨訪和患者自我管理中得到應(yīng)用[6-9]。本文從癥狀網(wǎng)絡(luò)的定義和相關(guān)指標(biāo)、不同類型癥狀網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用、使用癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的優(yōu)勢等方面進(jìn)行介紹，并提出我國在構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)的建議，為促進(jìn)臨床護(hù)理人員實施精準(zhǔn)化的癥狀管理策略提供借鑒。

1 癥狀網(wǎng)絡(luò)的定義和相關(guān)指標(biāo)

1.1癥狀網(wǎng)絡(luò)的定義 Fried等[5]將癥狀網(wǎng)絡(luò)解釋為對患者疾病相關(guān)的癥狀進(jìn)行集體表征，并基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析定量研究不同癥狀之間的關(guān)聯(lián)，研究個體癥狀組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、節(jié)點和網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，以反映真實世界中癥狀的相互作用機(jī)制，提供精準(zhǔn)干預(yù)的作用靶點。Borsboom等[10-11]認(rèn)為癥狀網(wǎng)絡(luò)是癥狀組學(xué)(Symptomics)在癥狀表觀層面上的一種應(yīng)用，也是一種基于患者自我報告或大數(shù)據(jù)的臨床研究范式。在癥狀網(wǎng)絡(luò)中，每個“癥狀”為獨(dú)立個體，用“節(jié)點”表示，癥狀間一對一的關(guān)系用“連線”表示，代表癥狀間的相互作用路徑[12-13]。癥狀網(wǎng)絡(luò)示意圖見圖1。

圖1 癥狀網(wǎng)絡(luò)示意圖

1.2癥狀網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)指標(biāo)

癥狀網(wǎng)絡(luò)除了能夠提供癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度指標(biāo)之外，還能夠提供節(jié)點特征指標(biāo)和網(wǎng)絡(luò)整體特征指標(biāo)，來反映癥狀在網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵作用。

1.2.1節(jié)點特征指標(biāo)

1.2.1.1中心性 中心性是描述節(jié)點核心地位的重要指標(biāo)，包括點度中心性、緊密中心性和中介中心性。在癥狀網(wǎng)絡(luò)中，中心性指標(biāo)可確定核心癥狀(節(jié)點)，作為臨床癥狀管理干預(yù)的重點，使原來與該節(jié)點發(fā)生聯(lián)動效應(yīng)的其他節(jié)點失去“靶點”，并將干預(yù)作用傳播到核心癥狀的外圍節(jié)點，最終導(dǎo)致其他癥狀緩解或消失[10，14]。如Zhu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在長期進(jìn)行抗病毒隨訪的HIV陽性人群中，自我報告認(rèn)知癥狀在癥狀網(wǎng)絡(luò)中具有較強(qiáng)的中心性，提示HIV陽性患者的自我報告認(rèn)知癥狀可能是反映病毒抑制后HIV病毒在大腦中復(fù)制規(guī)模的重要指標(biāo)，建議個案管理師在患者長期隨訪中測量患者的自我報告認(rèn)知癥狀。

1.2.1.2預(yù)測性 可預(yù)測性是反映節(jié)點的變異在多大程度上可以被與其相連節(jié)點的變異所解釋的指標(biāo)。當(dāng)某一癥狀的可預(yù)測性很低時，就難以通過改變其相連節(jié)點來改善該癥狀。通常采用網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點的可預(yù)測性均值來反映該癥狀網(wǎng)絡(luò)受到外界因素的影響程度。當(dāng)某群體的癥狀網(wǎng)絡(luò)的平均可預(yù)測性較低時，采用外部因素來緩解癥狀的難度則可能較高[16]。

1.2.1.3集群性 集群性反映的是與某一特定節(jié)點相連的其他節(jié)點之間聯(lián)系的指標(biāo)，可以作為癥狀分類和降維的統(tǒng)計指標(biāo)[10]。如Zhu等[17]的研究利用癥狀網(wǎng)絡(luò)的集群性指標(biāo)將27個HIV相關(guān)癥狀歸納為5個癥狀群。

1.2.2網(wǎng)絡(luò)整體特征指標(biāo) 網(wǎng)絡(luò)的整體指標(biāo)包括：①連接強(qiáng)度(反映整個網(wǎng)絡(luò)的緊密性和內(nèi)部穩(wěn)定性)；②傳遞性(反映網(wǎng)絡(luò)中存在多個相離部分時的網(wǎng)絡(luò)連接緊密度)；③小世界指標(biāo)(反映任意兩節(jié)點通過其他節(jié)點產(chǎn)生聯(lián)系的難易程度)[18]。描述網(wǎng)絡(luò)整體特征的3個指標(biāo)對于理解癥狀組學(xué)的應(yīng)用具有啟示性意義。如Airaksinen等[19]對合并多種慢性疾病的患者在診斷前后的抑郁癥狀進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，大部分慢性病癥狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的連接強(qiáng)度在確診前后不存在統(tǒng)計學(xué)差異，只有腦卒中確診后，癥狀網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度降低，內(nèi)部穩(wěn)定性變差，具有小世界的特點。說明腦卒中患者的抑郁癥狀與其他軀體和心理癥狀間存在廣泛緊密的聯(lián)系。因此，建議在醫(yī)療資源匱乏的國家和地區(qū)，優(yōu)先對腦卒中患者采取干預(yù)措施，在腦卒中相關(guān)癥狀緩解后，其他軀體和心理癥狀會進(jìn)一步得到改善。

2 不同類型癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用

根據(jù)形成癥狀網(wǎng)絡(luò)的目的，可以分為剖析某一患者群體癥狀的同期網(wǎng)絡(luò)、針對單一個體癥狀的時態(tài)網(wǎng)絡(luò)和重復(fù)測量某一患者群體癥狀的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)。

2.1同期網(wǎng)絡(luò)在識別患者群體癥狀網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用 同期網(wǎng)絡(luò)是指同一患者群體在某一個測量時間點的癥狀所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。同期網(wǎng)絡(luò)是基于橫斷面數(shù)據(jù)。構(gòu)建同期網(wǎng)絡(luò)能夠為研究者提供癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度所無法解釋的信息，幫助臨床實踐者更好地識別某一疾病人群中癥狀發(fā)生的機(jī)制和精準(zhǔn)干預(yù)的靶點[20-21]。例如，Zhu等[22]對2 927例HIV陽性患者構(gòu)建同期網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，隨著患者HIV陽性年限的增加，16個HIV相關(guān)的心理癥狀發(fā)生率及其嚴(yán)重程度下降，但網(wǎng)絡(luò)的總連接密度上升，提示HIV陽性年限越長，患者的心理變得更加脆弱，更容易通過一個心理癥狀快速激活其他癥狀。Cramer等[23]通過對1 059例重度抑郁障礙和廣泛性焦慮癥患者構(gòu)建同期網(wǎng)絡(luò)，揭示了二者在睡眠障礙和精神運(yùn)動障礙這2個癥狀上存在重疊，同時基于此預(yù)測了重度抑郁障礙和廣泛性焦慮癥終生共病的發(fā)生率。從既往研究可以發(fā)現(xiàn)，同期網(wǎng)絡(luò)對于梳理復(fù)雜情境下共病和多因多果的癥狀問題，具有較強(qiáng)的解釋力度，對挖掘疾病的特異性靶點有著較好作用。但同期網(wǎng)絡(luò)基于橫斷面數(shù)據(jù)，不能產(chǎn)生真正的因果關(guān)系，所以在癥狀的因果推斷時需結(jié)合相應(yīng)理論解釋結(jié)果[23-25]。

2.2時態(tài)網(wǎng)絡(luò)在識別患者個體癥狀網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用 時態(tài)網(wǎng)絡(luò)是測量個體在多個時間點的癥狀所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。時態(tài)網(wǎng)絡(luò)是基于個體的時間序列數(shù)據(jù)。因此時態(tài)網(wǎng)絡(luò)是個體化網(wǎng)絡(luò)分析，反映的都是個體化的不同時間點癥狀之間的相互作用[23，26-28]。由于不同個體的癥狀特征具有獨(dú)特性，建立每個個體的網(wǎng)絡(luò)分析有利于更加準(zhǔn)確地理解個體癥狀的出現(xiàn)、維持和發(fā)展軌跡，并剖析癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系，從而找到機(jī)制上的核心癥狀，最終提高干預(yù)的個體化和精準(zhǔn)度[29-30]。Bringmann等[31-32]通過構(gòu)建抑郁癥患者的時態(tài)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)閉環(huán)且連接強(qiáng)度越大的個體化癥狀網(wǎng)絡(luò)，其癥狀之間的反饋就會越頻繁，抑郁癥越嚴(yán)重，預(yù)后越不樂觀。國內(nèi)研究團(tuán)隊探索基于癥狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)合“用戶畫像(User Persona)”的技術(shù)，將顯性指標(biāo)(人口學(xué)資料和臨床資料)和隱性指標(biāo)(癥狀網(wǎng)絡(luò))相結(jié)合，更好地把不同類型的個體時態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)簽化，以達(dá)到個體化和精準(zhǔn)干預(yù)的目的[33]。

2.3動態(tài)網(wǎng)絡(luò)在識別干預(yù)作用靶點和機(jī)制中的應(yīng)用 動態(tài)網(wǎng)絡(luò)是測量某一群體多個時間點的癥狀所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。動態(tài)網(wǎng)絡(luò)基于面板數(shù)據(jù)，反映的是群體癥狀各類指標(biāo)隨著時間變化而產(chǎn)生的變化。主要包括兩大應(yīng)用方向：第一，識別復(fù)雜干預(yù)對于癥狀的作用機(jī)制和靶點。如Blanken等[34]開展隨機(jī)對照試驗，構(gòu)建干預(yù)組和對照組的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，探索認(rèn)知行為療法對于治療失眠癥和抑郁癥共病的效果。該研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知行為干預(yù)與失眠癥癥狀連接強(qiáng)度較大，與抑郁癥癥狀僅存在間接相關(guān)，結(jié)果提示認(rèn)知行為療法的作用靶點是失眠癥，即對抑郁癥的治療效果可能是通過改善失眠癥狀獲得的。Bekhuis等[35]和Santos等[36]通過動態(tài)網(wǎng)絡(luò)識別抑郁癥患者的干預(yù)靶點癥狀，并比較對靶點癥狀干預(yù)和對其他癥狀干預(yù)在預(yù)后上的差異，結(jié)果顯示對核心靶點癥狀實施臨床干預(yù)，抑郁癥狀嚴(yán)重程度較輕，預(yù)后較好。識別干預(yù)的作用靶點和機(jī)制能夠提高干預(yù)的效率，為患者提供精準(zhǔn)化的個體化癥狀管理措施。第二，識別癥狀在治療周期內(nèi)改變的機(jī)制。構(gòu)建動態(tài)網(wǎng)絡(luò)能夠更好地識別癥狀和癥狀之間關(guān)聯(lián)的變化，尤其是在癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度不改變的情況下，以此推測癥狀改變的可能機(jī)制。如Rha等[30]研究納入249例開始進(jìn)行化療的腫瘤患者，并比較基線、第1次放療到第5次放療的癥狀網(wǎng)絡(luò)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疲乏是第4次化療前最核心的癥狀，對影響抑郁、失眠和疼痛嚴(yán)重程度起到了關(guān)鍵作用，但在第5次化療后疲乏的核心地位下降，提示癌因性疲乏在長期化療(第5次)后不再是患者的關(guān)鍵問題。

3 使用癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理工作中的作用和優(yōu)勢

3.1提供癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度以外的癥狀信息 癥狀網(wǎng)絡(luò)能夠提供癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度以外的癥狀信息，包括節(jié)點的中心性、預(yù)測性和集群性，以及網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度、傳遞性和小世界指標(biāo)等。這些指標(biāo)對于研究者發(fā)現(xiàn)癥狀的發(fā)生機(jī)制或者細(xì)分癥狀類型具有重要意義。一項納入13篇原始研究的系統(tǒng)性評價結(jié)果顯示，通過癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度等直接測量指標(biāo)進(jìn)行分類，會忽視癥狀表現(xiàn)相同但發(fā)生機(jī)制存在差異的情況[37]。朱政[4]的研究進(jìn)一步通過潛在剖面模型對27個HIV相關(guān)癥狀進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)3個“中癥狀嚴(yán)重程度”組雖然在癥狀發(fā)生率和嚴(yán)重程度上沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但癥狀網(wǎng)絡(luò)存在明顯差異，提示癥狀網(wǎng)絡(luò)在疾病進(jìn)展期能夠識別疾病細(xì)微的變化。

3.2發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵癥狀靶點 通過癥狀網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵癥狀靶點能夠提高癥狀管理的管理效率和干預(yù)精準(zhǔn)度，從“存在多個癥狀，給予多套干預(yù)措施”的工作模式，演變?yōu)椤白R別干預(yù)靶點，給予針對靶點癥狀的干預(yù)措施”。例如，“為什么有氧運(yùn)動對于部分乳腺癌患者的疲乏、肌肉酸痛和關(guān)節(jié)疼痛沒有緩解作用？”這可能是因為這部分患者的癥狀網(wǎng)絡(luò)并非是以疲乏作為核心癥狀所介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)，在這類人群的癥狀網(wǎng)絡(luò)中，疲乏可能只是一個邊緣癥狀，與皮膚-肌肉-關(guān)節(jié)障礙癥狀群的聯(lián)系不緊密[29]。由此可見，通過構(gòu)建癥狀網(wǎng)絡(luò)就能直觀的發(fā)現(xiàn)該人群的癥狀靶點。

3.3提供復(fù)雜干預(yù)的有效干預(yù)機(jī)制 癥狀網(wǎng)絡(luò)能夠識別干預(yù)作用的機(jī)制，進(jìn)一步明確干預(yù)是通過什么機(jī)制影響到患者的預(yù)后。盡管目前對疾病的遺傳學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和病因?qū)W在基因和分子層面上有較多研究，但在疾病表觀層面是否能夠完全體現(xiàn)基礎(chǔ)研究的機(jī)制作用，仍是疑問。因此，通過將疾病表觀特征——癥狀作為研究對象，剖析癥狀的發(fā)生和消失及其相互影響的機(jī)制，能夠為臨床實踐者提供更契合真實情境中的干預(yù)思路[38]。Van der Zweerde等[39]和Blanken等[34]基于癥狀網(wǎng)絡(luò)挖掘認(rèn)知行為療法對失眠的直接作用機(jī)制和對抑郁癥的間接作用機(jī)制，指導(dǎo)日后臨床工作者如果需要更好緩解失眠癥和抑郁癥的癥狀，需提供“認(rèn)知行為+抑郁癥干預(yù)”的復(fù)合措施，強(qiáng)化針對抑郁癥的干預(yù)。

3.4提供個體化精準(zhǔn)干預(yù)措施 癥狀網(wǎng)絡(luò)中的時態(tài)網(wǎng)絡(luò)能夠挖掘個體癥狀網(wǎng)絡(luò)的特征?；跁r態(tài)網(wǎng)絡(luò)，我們可以結(jié)合目前“用戶畫像”技術(shù)，將顯性指標(biāo)(人口學(xué)資料和臨床資料)和隱性指標(biāo)(癥狀網(wǎng)絡(luò))相結(jié)合，更好地把不同類型的癥狀網(wǎng)絡(luò)標(biāo)簽化，以達(dá)到個體化和精準(zhǔn)干預(yù)的目的[40]。目前全球針對個體化癥狀網(wǎng)絡(luò)的研究仍處于起步階段，但對醫(yī)療大數(shù)據(jù)的有效使用能夠更好地發(fā)揮個體化癥狀網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測和分類上的作用，基于此提供精準(zhǔn)化的癥狀管理策略?？梢宰屛覀冊O(shè)想并理解為：“有這類型癥狀網(wǎng)絡(luò)的患者，可能會在服藥后1個月因為頭暈而更換藥物方案。”“針對有某一類癥狀網(wǎng)絡(luò)的患者，只需對頭痛提供中等強(qiáng)度的干預(yù)，其他相關(guān)癥狀會相應(yīng)得到改善。”

4 小結(jié)

癥狀網(wǎng)絡(luò)在描述真實世界癥狀間關(guān)系上有獨(dú)特優(yōu)勢，因此近幾年該方法已經(jīng)被用于諸多領(lǐng)域。如上所述，癥狀網(wǎng)絡(luò)分析可發(fā)現(xiàn)核心癥狀，因此改變這些核心癥狀可能是改變整個網(wǎng)絡(luò)的重要切入點。在實際臨床工作中，護(hù)士對與其他癥狀有較強(qiáng)聯(lián)系的癥狀實施重點干預(yù)可更有效地改善與之相聯(lián)系的其他癥狀，提高了干預(yù)效率。由于癥狀網(wǎng)絡(luò)分析是基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的探索性分析，所得結(jié)果可能局限于特定的樣本數(shù)據(jù)，因此大樣本數(shù)據(jù)得出的結(jié)果也更接近于真實情境。癥狀網(wǎng)絡(luò)在癥狀管理中的應(yīng)用研究尚處于起步階段，未來應(yīng)更多地探索癥狀網(wǎng)絡(luò)在識別癥狀發(fā)生機(jī)制和識別核心癥狀上的作用。將癥狀網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于癥狀管理領(lǐng)域，是一個在真實臨床情境中具有前景的精準(zhǔn)化技術(shù)。