降鈣素原與維持性血液透析患者自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺并發(fā)癥的關(guān)系研究

呂彥輝，陳建華，張麗，王春杰，田甜，薄飛

血管通路通暢是保證血液透析治療的前提，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（autogenous arteriovenous fistula，AVF）是血液透析治療首選的血管通路［1］。有研究顯示，AVF 建立后 2 年通暢率僅為 51%［2］。血管狹窄和血栓形成是AVF 閉塞和功能喪失常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與血管內(nèi)膜增生有關(guān)［3-4］。因此，識(shí)別血管內(nèi)膜過度增生的危險(xiǎn)因素對減少AVF 并發(fā)癥［狹窄和（或）血栓］具有重要意義。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者普遍存在低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而這種炎癥反應(yīng)參與內(nèi)膜增生的病理過程［5-6］。降鈣素原（procalcitonin，PCT）為一種新型炎癥標(biāo)志物，其水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］，但其是否與AVF 狹窄或血栓形成有關(guān)尚不明確。本研究旨在評估PCT 對AVF 并發(fā)癥的影響，以期為臨床早期發(fā)現(xiàn)和有效處理AVF 并發(fā)癥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年7 月—2019 年6 月于承德市中心醫(yī)院血液凈化室進(jìn)行MHD 治療的204 例患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情穩(wěn)定。（2）年齡≥18周歲。（3）血管通路均為前臂AVF，且已穩(wěn)定使用3個(gè)月以上。（4）AVF 開始使用時(shí)能提供≥200 mL/min 的透析血流量。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴發(fā)熱、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、炎癥及甲狀腺疾病者。（2）入組前3個(gè)月及入組后觀察期內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件、重大手術(shù)及胃腸道大出血者。（3）觀察期內(nèi)因急性事件（低血壓、休克、外傷等）導(dǎo)致AVF并發(fā)癥的患者。最終納入186例患者，男87 例，女99 例，年齡22～75 歲，平均年齡（54.31±10.09）歲，透析齡8～120 個(gè)月，中位透析齡50（30，66）個(gè)月。慢性腎小球腎炎63例、糖尿病腎臟疾病52例、高血壓性腎病30例、藥物性腎損害25例、其他16例。根據(jù)患者隨訪過程中超聲檢查結(jié)果是否發(fā)生AVF并發(fā)癥分為并發(fā)癥組48例和非并發(fā)癥組138例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血液凈化治療方案 所有患者均采用德國費(fèi)森尤斯4008B或4008S型血液透析機(jī)，采用含鈣1.5 mmol/L的碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，抗凝劑以低分子肝素注射液為主，部分患者使用肝素鈉。普通血液透析采用德國德朗聚砜膜LOPS15或LOPS18透析器，每周3次，每次4 h；血液灌流采用健帆HA130型灌流器，血液透析濾過采用德國費(fèi)森尤斯FX800過濾器，血液灌流及血液透析濾過治療頻次據(jù)病情及患者經(jīng)濟(jì)狀況決定。

1.2.2 AVF并發(fā)癥的判定標(biāo)準(zhǔn) 狹窄：吻合口狹窄為吻合口內(nèi)徑＜2 mm，靜脈端狹窄為狹窄區(qū)域內(nèi)徑較相鄰正常段內(nèi)徑減少50%；血栓：低回聲或高回聲部分或全部充滿受累血管腔，彩超血流顯像充盈缺損［1，8］。

1.2.3 資料收集 （1）一般資料。記錄患者性別、年齡、吸煙史（每天吸煙＞1 支，≥1 年）、原發(fā)病、是否合并糖尿病或高血壓病、透析齡（月）、身高、體質(zhì)量、透析前的收縮壓和舒張壓、促紅細(xì)胞生成素使用量、每月血液灌流時(shí)間及每月血液透析濾過時(shí)間、用繩梯式或紐扣式穿刺法例數(shù)、透析結(jié)束后壓迫時(shí)間≥30 min 例數(shù)、透析中收縮壓下降≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）例數(shù)、穿刺失敗或血腫形成例數(shù)，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、平均動(dòng)脈壓。（2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。采集患者透析日空腹靜脈血，檢測PCT、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血紅蛋白（haemoglobin，Hb）、血小板（platelets，Plt）、白蛋白（albumin，Alb）、血鈣（calcium，Ca）、血磷（phosphorus，P）、全段甲狀旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。（3）計(jì)算尿素清除指數(shù)（Kt/V）。檢測透析前及透析后尿素氮水平，記錄透析時(shí)間（T，h）、超濾量（UF，L）、透析后體質(zhì)量（W，kg），Kt/V=-Ln（R-0.008×T）+（4-3.5×R）×UF/W，評估血液透析充分性，其中R=透析后尿素氮/透析前尿素氮。

1.2.4 狹窄和（或）血栓測定方法 使用HI VISION Preirus彩色多普勒超聲儀監(jiān)測AVF是否存在狹窄和（或）血栓，由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)生使用同一臺(tái)多普勒超聲儀對所有患者于透析前1 h行超聲檢查。超聲檢查及上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)每3 個(gè)月檢測1 次，以隨訪過程中發(fā)生AVF 并發(fā)癥為終點(diǎn)事件，對于未發(fā)生AVF 并發(fā)癥的患者隨訪觀察24 個(gè)月。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)采集由專業(yè)人員按相關(guān)要求完成，由本院檢驗(yàn)科完成檢測。采用磁微粒電化學(xué)發(fā)光法檢測血PCT，正常值參考范圍＜0.05μg/L；CRP 采用速率散射免疫比濁法檢測，正常值參考范圍＜8 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。AVF并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 并發(fā)癥組中36例（75%）發(fā)生狹窄（吻合口狹窄16 例，靜脈段狹窄20 例），5 例（10.4%）發(fā)生血栓（均在靜脈段，導(dǎo)致血栓性狹窄），7例（14.6%）同時(shí)存在狹窄和血栓。并發(fā)癥組透析齡高于非并發(fā)癥組，合并糖尿病、血液透析中收縮壓下降≥30 mmHg、穿刺失敗或血腫形成發(fā)生率高于非并發(fā)癥組（P＜0.05），2組性別、年齡及BMI等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組患者一般資料比較

2.2 2 組生化指標(biāo)比較 2 組 Hb、Plt、Alb、Ca、P、iPTH、TG、TC、LDL-C及PT差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并發(fā)癥組PCT、CRP 水平高于非并發(fā)癥組（P＜0.05），見表2。

Tab.2 Comparison of biochemical parameters between the two groups表2 2組患者生化指標(biāo)的比較

2.3 AVF 并發(fā)癥危險(xiǎn)因素分析 以AVF 是否存在并發(fā)癥作為因變量（否=0，是=1），因納入變量個(gè)數(shù)限制，將以上因素中P＜0.01 的PCT、血液透析中收縮壓下降≥30 mmHg（是=1，否=0）、穿刺失敗或血腫形成（是=1，否=0）為自變量納入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，較高水平PCT、血液透析中收縮壓下降≥30 mmHg、穿刺失敗或血腫形成是MHD 患者發(fā)生AVF并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Influencing factors of AVF complications in MHD patients表3 MHD患者發(fā)生AVF并發(fā)癥的影響因素

3 討論

血管通路是MHD患者賴以生存的生命通道，然而其相關(guān)并發(fā)癥可導(dǎo)致患者住院比例高達(dá)15%～20%［9］。AVF 長期使用過程中患者經(jīng)常出現(xiàn)內(nèi)膜增生、管腔縮窄現(xiàn)象，最終導(dǎo)致血管通路狹窄［10］。CRP為反映微炎癥狀態(tài)的傳統(tǒng)指標(biāo)，是AVF 血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因子，CRP＞5 mg/L 可對AVF 的通暢性產(chǎn)生不利影響［5，11］。目前，CRP 對于 AVF 血栓形成有預(yù)測價(jià)值已成為共識(shí)，但其與AVF 狹窄的關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究中患者AVF 并發(fā)癥大多為血管通路狹窄，血栓形成的例數(shù)相對少（僅占25%），CRP水平在AVF 并發(fā)癥組較非并發(fā)癥組升高，說明CRP與AVF 并發(fā)癥有關(guān)，但因本研究未將其納入并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析中，目前不能明確其是否為AVF 并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，還需進(jìn)一步研究CRP對AVF并發(fā)癥的預(yù)測價(jià)值。

有研究證實(shí)PCT 是反映微炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)［12］。MHD 患者非顯性感染狀態(tài)下血 PCT 水平高于正常范圍，可能與尿毒癥毒素或血液透析引起的微炎癥活動(dòng)刺激PCT 釋放，腎功能下降使PCT 排泄減少等有關(guān)［13-14］。此外，不同血液凈化方式對PCT的清除能力也不同［15］。本研究中2 組患者Kt/V、每月血液灌流及血液透析濾過時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可除外不同血液凈化方式對患者PCT 水平的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥組PCT 水平高于非并發(fā)癥組，較高水平PCT 是AVF 并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明并發(fā)癥組炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，高水平的炎癥因子進(jìn)一步加重了血管內(nèi)膜增生及血栓形成。PCT引起AVF 并發(fā)癥的具體機(jī)制尚不清楚，推測原因?yàn)椋海?）PCT參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，加重AVF的血管病變。研究顯示，PCT 在單核細(xì)胞黏附和遷移過程中起重要作用［16］。單核細(xì)胞浸潤到AVF血管壁，引起轉(zhuǎn)化生長因子β1和胰島素樣生長因子1上調(diào)，這兩種細(xì)胞因子引起血管平滑肌細(xì)胞遷移，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［17］。（2）AVF建立后靜脈重塑過程中除未分化的血管平滑肌細(xì)胞外，浸潤的炎性細(xì)胞也參與血管內(nèi)膜的增生，AVF 功能障礙時(shí)炎癥因子如超敏-CRP、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的水平更高［18-19］。（3）尿毒癥患者血管鈣化與炎癥有關(guān)，血管鈣化加重AVF狹窄的形成，PCT可能參與血管鈣化的進(jìn)程［20］。此外，本研究患者AVF并發(fā)癥中約75%為血管通路狹窄。因此，選取PCT 預(yù)測AVF 內(nèi)膜增生及監(jiān)測AVF并發(fā)癥更有優(yōu)勢。

有研究顯示，收縮壓在120～139 mmHg、舒張壓在80 mmHg 以上者AVF 發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較血壓≤119/79 mmHg 者更低［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，血液透析中收縮壓下降≥30 mmHg 是AVF 并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對患者的宣教指導(dǎo)，控制鹽的攝入，調(diào)整透析日降壓藥物的服用，控制超濾率，減少超濾量，避免血容量快速下降以減少血壓的快速下降。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥組穿刺失敗或血腫形成發(fā)生率高于非并發(fā)癥組，穿刺失敗或血腫形成是AVF并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，考慮原因?yàn)楫?dāng)反復(fù)穿刺或血腫形成時(shí)可引起AVF 血管內(nèi)皮損傷加重，增加免疫炎癥反應(yīng)過程及血管內(nèi)膜的增生，導(dǎo)致AVF并發(fā)癥的發(fā)生，因此醫(yī)生需要不斷提高穿刺技術(shù)能力，減少穿刺失敗，降低AVF并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病是AVF并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素［22］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病增加AVF并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，對于合并糖尿病的MHD患者建議通過飲食、藥物等綜合干預(yù)有效控制血糖水平，最大限度延長AVF的使用時(shí)間。

綜上所述，較高水平PCT、血液透析中收縮壓下降≥30 mmHg、穿刺失敗或血腫形成是AVF并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床實(shí)踐中應(yīng)重視對微炎癥狀態(tài)的改善、合理控制血壓、不斷提高穿刺技術(shù)，延長AVF使用壽命。