太白七藥抗腫瘤研究進(jìn)展

李 鑫，王馮瑞，丁 超，姜 祎，張化為，李玉澤，宋小妹，張東東，王 薇

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046）

腫瘤已經(jīng)是當(dāng)下社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，成為了全球公共的健康問(wèn)題，嚴(yán)重威脅了人類的心理、生理健康。腫瘤是由于外界致癌因素（化學(xué)試劑、物理輻射、微生物等）和內(nèi)在致癌因素（主要是遺傳、內(nèi)分泌失調(diào)及免疫力低）等原因而誘發(fā)的細(xì)胞克隆增殖異常而病變［1］。腫瘤分為惡性和良性兩大類，良性通過(guò)一定的治療便會(huì)治愈，而惡性會(huì)發(fā)展為癌癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年全球新發(fā)癌癥病例達(dá)1929 萬(wàn)例，中國(guó)新發(fā)癌癥占全球23.7%，約457 萬(wàn)人，正因?yàn)橹袊?guó)是世界第一人口大國(guó)，癌癥新發(fā)人數(shù)、死亡人數(shù)也遠(yuǎn)超世界其他國(guó)家，位居全球第一。其中，男性癌癥主要病例是肺癌、肝癌等；女性發(fā)病數(shù)最多的是乳腺癌［2］。美國(guó)統(tǒng)計(jì)顯示，肺癌的最大誘因是吸煙［3］，而我國(guó)是一個(gè)煙草大國(guó)，這也增加了肺癌的發(fā)病率。

對(duì)于腫瘤的治療，首選的方法便是化療，但它的周期長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，副作用多。目前市售的抗腫瘤藥有烷化劑類、抗生素類、激素類、金屬鉑類和分子靶向藥物等，雖有一定的抗腫瘤作用，但卻無(wú)法預(yù)防和改善相關(guān)并發(fā)癥，且不良反應(yīng)較大，如氟尿嘧啶會(huì)引起骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等［4］。中草藥在抗腫瘤的過(guò)程中具有西藥無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)，且中醫(yī)藥對(duì)于腫瘤的預(yù)防治療具有悠久的歷史，中藥的很多典籍中就有對(duì)腫瘤的記載。因此，對(duì)具有抗腫瘤作用的中草藥研究和開(kāi)發(fā)有重要意義?！疤灼咚帯弊鳛殛兾髑匕蜕絽^(qū)特色中草藥資源，其功效確切，療效顯著，具有極高的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。隨著人們的探索和發(fā)展，“太白七藥”種類已達(dá)200 余種［5］?，F(xiàn)對(duì)“太白七藥”中具有抗腫瘤作用的中草藥及其相關(guān)成分和機(jī)制進(jìn)行綜述，為其抗腫瘤作用的深入研究和相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供參考。

1 “太白七藥”抗腫瘤提取物

從“太白七藥”中發(fā)現(xiàn)出具有抗腫瘤活性的提取物主要包括總多糖、總皂苷、總生物堿等。楊鳳英［6］研究發(fā)現(xiàn)，小桃兒七中總多糖可以抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，使其增殖能力降低。陳靜文［8］通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞周期蛋白發(fā)現(xiàn)，芋兒七中總皂苷可以降低相關(guān)蛋白的表達(dá)來(lái)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的表達(dá)。孫建瑞等［38］研究表明，鐵牛七的生物堿部位對(duì)肝癌有著顯著地腫瘤抑制作用?，F(xiàn)對(duì)“太白七藥”粗提物抗腫瘤作用進(jìn)行了總結(jié)，結(jié)果如表1所示。

表1 粗提物抗腫瘤Table 1 Antitumor of crude extracts

2 “太白七藥”抗腫瘤活性成分

2.1 肝癌

肝癌在我國(guó)頻發(fā)，其預(yù)后差，有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性是由于肝臟本身發(fā)生病變；繼發(fā)性是其他臟器腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移所致。大量研究表明，皂苷類、黃酮類和生物堿類化合物具有抗肝癌的活性。Wang Ning 等［30］研究發(fā)現(xiàn)，白屈菜小檗堿通過(guò)抑制肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗肝癌作用。異槲皮苷［31］、槲皮素、花青素［46］等黃酮類化合物通過(guò)抑制絲氨酸蛋白激酶家族中相關(guān)蛋白質(zhì)的活性及影響細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。竹節(jié)參皂苷［34］和齊墩果酸［36-37］等皂苷類化合物可以抑制IL-10和TGF-β水平或提高巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。

2.2 肺癌

肺癌是最常見(jiàn)的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，在我國(guó)患病幾率極高。Wang Bochan 等［47］研究表明八角七中含有的黃酮苷類化合物：山柰酚-3-O-吡喃葡萄糖苷，可以增強(qiáng)腫瘤壞死因子-α的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。麻布七中所含的高烏甲素等生物堿類［52］化合物下調(diào)cyclinE1 基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞周期以達(dá)到抗腫瘤的作用。

2.3 胃癌

據(jù)報(bào)道，小人血七中的白屈菜紅堿和白屈菜血根堿［54-58］等生物堿類化合物通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞周期和促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，加速細(xì)胞質(zhì)膜的壞死。張瑩［59］研究發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)三七的皂苷類成分，如竹節(jié)參皂苷IV 等可以降低IL-10 和TGF-β的水平且呈劑量依賴性的抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。蕎麥三七、蕎麥七［61］中的紅車軸草黃酮、異槲皮素等黃酮類成分通過(guò)MAPK等通路發(fā)揮抗腫瘤功效。

2.4 宮頸癌

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率都極高。研究表明，八角七和桃兒七［66-67］中的木脂素類化合物——鬼臼毒素，通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞周期，降低其增殖能力。小桃兒七中螺甾烷皂苷等成分［68-69］可以促進(jìn)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞周期。皇甫夢(mèng)杰等［74］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春七的蛇床子素等香豆素類成分可以減少抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)且會(huì)增加促凋亡蛋白Bax的表達(dá)。

2.5 乳腺癌

乳腺癌是發(fā)生于女性由于自身修復(fù)過(guò)度，異常增生所導(dǎo)致的一類疾病。目前的研究中，太白七藥中具有抗乳腺癌活性的成分有黃酮類、有機(jī)酸、木脂素及部分蛋白質(zhì)。蕎葉七中的TBWSP 31 等相關(guān)蛋白質(zhì)能促進(jìn)抑癌基因Fas 蛋白的表達(dá)，抑制癌基因Bcl-2蛋白的表達(dá)。

2.6 結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是多發(fā)于中老年人的消化道惡性腫瘤。趙淑杰等［82］實(shí)驗(yàn)表明，偏頭七所含的薯蕷皂苷等皂苷類成分及扣子七的皂苷類成分對(duì)結(jié)腸癌有劑量依賴性的抑制作用。

2.7 其他

據(jù)研究，“太白七藥”中的有效成分還具有抗前列腺癌、抗艾氏腹水癌、抗白血病、抗胰腺癌等抗癌活性。王俊麗等［83］研究發(fā)現(xiàn)，蝎子七中的揮發(fā)油成分：β-欖香烯、香葉醇和香茅醇等，具有抗白血病活性，抗癌機(jī)制可能與抑制蛋白酪氨酸激酶等相關(guān)酶的活性有關(guān)。其他具有抗癌活性的化合物如表2所示。

表2 具抗腫瘤活性的化合物Table 2 Compounds with antitumor activity

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

3 “太白七藥”抗腫瘤的作用機(jī)制

在腫瘤的預(yù)防、治療及預(yù)后等方面，中藥都有著不可替代的地位。同時(shí)，中藥在發(fā)揮抗腫瘤活性的過(guò)程中，具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多機(jī)制等特點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)“太白七藥”抗腫瘤的作用機(jī)制進(jìn)行了總結(jié)。

3.1 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期

3.1.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞，為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)自主有序而發(fā)生的死亡過(guò)程，故又稱細(xì)胞程序性死亡。主要是通過(guò)降低凋亡抑制因子的表達(dá)，促進(jìn)凋亡因子的產(chǎn)生，減少線粒體中細(xì)胞色素的釋放而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。凋亡抑制基因包括Bcl-2、c-myc、Fas、p5等；凋亡因子包括Bax、Bcl-xs、Bad、Bak 等。中藥通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞基因的表達(dá)等途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［90-93］?！疤灼咚帯敝械闹焐捌?、燈臺(tái)七、雞爪七、桃兒七等的有效成分可以影響兩類相關(guān)凋亡基因發(fā)揮抗肝癌、抗乳腺癌等活性。

3.1.2 阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞周期包括有絲分裂期（M）和分裂間期（G1、S、G2）兩個(gè)階段。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)通常會(huì)影響腫瘤的細(xì)胞周期，抑制其增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，桃兒七中將乳腺癌腫瘤細(xì)胞阻滯在G2/M 期，這一階段主要是由cyclinB 蛋白調(diào)控，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，引發(fā)細(xì)胞繼發(fā)性壞死，達(dá)到抗腫瘤的活性［94-96］。小桃兒七、小竹根七、小人血七、蕎葉七等影響由調(diào)控蛋白CylinD1/CylinE/CylinA 調(diào)控細(xì)胞周期G0/G1來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

3.2 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

人的體內(nèi)都存在原癌基因，正常狀態(tài)時(shí)，與機(jī)體的免疫系統(tǒng)處于平衡的狀態(tài)。當(dāng)受到某些因素的刺激時(shí)，免疫系統(tǒng)損傷，會(huì)誘發(fā)病變而引起其異常增殖。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，中藥的活性成分能參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，起到抗腫瘤的作用［97-99］。小桃兒七和掃帚七的多糖成分可以激發(fā)機(jī)體的免疫機(jī)能，抑制癌細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤的目的；又有研究發(fā)現(xiàn)，石三七的活性成分石吊蘭素可以抑制荷瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞，其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體免疫功能及提高細(xì)胞中白介素水平有關(guān)。

3.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

信號(hào)傳導(dǎo)是由細(xì)胞釋放出信息物質(zhì)經(jīng)過(guò)血循環(huán)到靶細(xì)胞，與其受體特異性結(jié)合后，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，使機(jī)體作出反應(yīng)的過(guò)程。由于腫瘤的發(fā)生，基因調(diào)控紊亂，會(huì)導(dǎo)致信號(hào)通路傳遞受阻［100］。研究顯示，“太白七藥”抗腫瘤的途徑主要涉及到MAPK p38 通路、STAT3 通路、JNK 通路、PI3K/Akt/mTOR通路以及NF-κB 通路等。機(jī)制路線圖如下圖所示。

圖1 “太白七藥”抗腫瘤NF-κB信號(hào)通路圖Fig.1 The anti-tumor NF-κB signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

圖2 “太白七藥”抗腫瘤STAT3信號(hào)通路圖Fig.2 The anti-tumor STAT3 signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

圖3 “太白七藥”抗腫瘤PI3K/Akt/mTOR通路圖Fig.3 The anti-tumor PI3K/Akt/mTOR signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

圖4 “太白七藥”抗腫瘤p38 MAPK通路圖Fig.4 The anti-tumor P38 MAPK signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

圖5 “太白七藥”抗腫瘤JNK通路圖Fig.5 The anti-tumor JNK signaling pathway of"Tai Bai Qi Medicines"

4 結(jié)語(yǔ)

隨著腫瘤問(wèn)題的日益嚴(yán)重，人們對(duì)此問(wèn)題逐漸重視，認(rèn)識(shí)到日常的腫瘤預(yù)防是必不可少的。目前臨床以細(xì)胞毒類藥物抗腫瘤為主，但其會(huì)引起骨髓抑制和神經(jīng)毒性等毒副作用，尋找安全高效的藥物便成了迫在眉睫的任務(wù)。與西藥相比，中藥單味藥及復(fù)方的成分復(fù)雜多樣，具有多靶點(diǎn)、多機(jī)制、多途徑、雙向調(diào)節(jié)、改善并發(fā)癥、毒副作用小等特點(diǎn)。“太白七藥”作為我國(guó)陜西區(qū)域珍貴的中草藥資源，歷史悠久，具有活血止血、消腫止痛、解毒除痹理傷等功效，有著卓越的醫(yī)療價(jià)值。隨著研究推進(jìn)，“太白七藥”抗腫瘤的活性也逐漸成為研究的焦點(diǎn)；在對(duì)“太白七藥”具有抗腫瘤的活性成分總結(jié)發(fā)現(xiàn)，紅毛七中的taspine 成分對(duì)肺癌有較強(qiáng)的活性，可以從單體化合物及合成其相關(guān)衍生物來(lái)開(kāi)發(fā)新藥；小人血七的白屈菜紅堿具較強(qiáng)的抗胃癌作用，雖然其水溶性較差，但可以通過(guò)包合技術(shù)開(kāi)發(fā)新劑型來(lái)解決，從而為臨床研發(fā)提供新思路。在已知的中藥抗腫瘤機(jī)制中，研究較多的是以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及分化、抑制腫瘤端粒酶活性及腫瘤血管生長(zhǎng)、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性和提高機(jī)體免疫力等途徑來(lái)抗腫瘤；而“太白七藥”的抗腫瘤作用主要是通過(guò)影響細(xì)胞周期、免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)等機(jī)制實(shí)現(xiàn)；其機(jī)制研究單一、不夠深入，導(dǎo)致臨床應(yīng)用時(shí)有一定的局限性，也缺乏說(shuō)服力。不僅如此，由于中藥化學(xué)成分復(fù)雜，有效成分不明確，各成分之間的相互作用不清晰。同一藥中，有效成分之間對(duì)于抗腫瘤可能發(fā)揮著拮抗作用，亦或是協(xié)同作用，這方面還需深入確認(rèn)它們之間的關(guān)系。因此，在這方面還需要更深入、更規(guī)范的研究。