基于數(shù)據(jù)挖掘的明清溫病預(yù)防及非典型傳變證治中芳香藥應(yīng)用規(guī)律研究?

師小茜， 牛 陽

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)， 濟(jì)南 250000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750001)

芳香藥是一類具有芳香氣味且?guī)в袚]發(fā)性的中草藥[1]，具有辟邪、解表、發(fā)散、祛風(fēng)、開竅、清熱、理氣、除濕、化濁、補(bǔ)益、活血等功效，廣泛用于溫病預(yù)防及衛(wèi)氣同病、衛(wèi)營同病、氣營兩燔、氣血兩燔等衛(wèi)氣營血非典型傳變治療中。然芳香藥在溫病防治中的使用原因及規(guī)律研究者甚少。本文以探究芳香藥在明清時期溫病文獻(xiàn)中預(yù)防及非典型傳變證治中的使用規(guī)則及配伍規(guī)律，旨在未來提高防治療效及促進(jìn)溫病理論發(fā)展。本研究立足于明清時期溫病學(xué)類著作，借助“中醫(yī)傳承輔助平臺 V2.5”，對其中芳香藥物方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并將納入研究的方劑按溫病預(yù)防類、衛(wèi)氣同病證、衛(wèi)營同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證分類，分別研究其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將《溫疫論》《溫?zé)嵴摗贰稖夭l辨》《溫?zé)峤?jīng)緯》《濕熱論》《廣溫?zé)嵴摗贰吨赜啅V溫?zé)嵴摗贰端煞逭f疫》《溫證指歸》《時病論》《瘟疫條辨摘要》《瘟疫辯論》《瘟疫發(fā)源》《廣瘟疫論》《治疫全書》《二分析義》《傷寒瘟疫條辨》《辨疫瑣言》《溫?zé)崂收铡贰稖責(zé)岵≈改霞贰端臅r病機(jī)》等溫病專著作為研究資料。

1.2 方劑篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：屬于溫病范疇，如溫病、溫疫等；方劑中有主要癥狀描述；方劑中詳細(xì)列出每味藥物名稱且芳香藥個數(shù)≥2；方劑所含藥物相同，但所述癥狀有明顯差異時可錄入第二次。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不屬于溫病范疇，如傷寒、寒疫等；方劑中無癥狀描述；無具體藥物名稱或者方劑中芳香藥物個數(shù)<2。

1.3 藥物名稱規(guī)范統(tǒng)一

為保證錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確及規(guī)范，以2015年版《中華人民共和國藥典》[2]中的中藥信息為依據(jù)，將處方中所涉及的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“馬屁勃”統(tǒng)一為“馬勃”，“紫蘇葉”統(tǒng)一為“紫蘇”并建立數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

本研究采用雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)及核對，將經(jīng)過篩選后的方劑在中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5中“方劑管理系統(tǒng)”錄入并核對，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤，隨癥加減的藥物不予錄入。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 辨證分析 將納入研究的方劑所附癥狀按衛(wèi)氣營血辨證分為溫病預(yù)防類、衛(wèi)氣同病證、衛(wèi)營同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證五類，分別研究其用藥規(guī)律。

1.5.2 用藥分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，將錄入后的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。運(yùn)用“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”等功能模塊，得出明清溫病專著含有芳香藥方劑中高頻藥物、藥物之間關(guān)系、核心組合及潛在的新方。

2 結(jié)果

2.1 方劑篩選結(jié)果

溫病預(yù)防類16首方劑涉及芳香藥38味，衛(wèi)氣同病證25首方劑涉及芳香藥31味，衛(wèi)營同病證3首方劑涉及芳香藥8味，氣營兩燔證29首方劑涉及芳香藥40味，氣血兩燔證13首方劑涉及芳香藥24味。

2.2 用藥頻次分析

從系統(tǒng)中分別對5種類型包含的方劑進(jìn)行用藥頻次分析，將頻次≥3的列出(詳見表1)，衛(wèi)營同病證中出現(xiàn)最多的為白芍，其頻次為2，故未列出。衛(wèi)氣同病證、氣營同病證、氣血兩燔證、溫病預(yù)防類≥3中，芳香藥物占比分別為50%、50%、42%、75%。

表1 方劑中所有藥物用藥頻次

2.3 四氣、五味、歸經(jīng)分析

從系統(tǒng)中分別對每個類型中的藥物進(jìn)行性味、歸經(jīng)分析，可以得出含有芳香藥方劑中藥物性味及歸經(jīng)情況(見表2)。

表2 方劑中所有藥物四氣、五味、歸經(jīng)頻次

手工提取每一類型下的芳香藥物，對其分別進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)分析，可以得出含有芳香藥方劑中芳香藥物性味及歸經(jīng)情況(見表3)。

表3 方劑中芳香藥物四氣、五味、歸經(jīng)頻次

2.4 芳香藥物功效規(guī)律分析

經(jīng)過手工提取每個類型的芳香藥，通過對其進(jìn)行藥物功效分類得到以下結(jié)果(見表4)。

表4 方劑中芳香藥物功效分類

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，采用軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊下的“組方規(guī)律”功能，分別對每個證型下方劑進(jìn)行分析，首先設(shè)置支持個數(shù)及置信度，支持個數(shù)代表處方中藥物組合出現(xiàn)的頻次。置信度代表藥物組合中，當(dāng)A出現(xiàn)時，B同時出現(xiàn)的概率，該值越接近1則表示概率越大。由于每個類型下的方劑個數(shù)和涉及的中藥數(shù)量不同，因此無法統(tǒng)一支持度和置信度，衛(wèi)營同病證所含方劑和中藥個數(shù)過少且無法統(tǒng)計(jì)，故不列出。故將溫病預(yù)防類、衛(wèi)氣同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證(支持個數(shù)/置信度)分別設(shè)置為：(4/0.6)(5/0.8)(5/0.8)(2/0.6)，得到以下結(jié)果(見表5)。運(yùn)用“規(guī)則分析”，4種類型共獲得28個關(guān)聯(lián)度較高的組合，溫病預(yù)防類8個，衛(wèi)氣同病類10個，氣營兩燔證8個，氣血兩燔證2個(見表6)。

表5 藥物組合頻次規(guī)律分析

表6 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

溫病預(yù)防類支持個數(shù)4、置信度0.6,衛(wèi)氣同病證支持個數(shù)5、置信度0.8，氣營兩燔證支持個數(shù)5、置信度0.8，氣血兩燔證支持個數(shù)2、置信度0.6的關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)展示圖(見圖1～4)。

圖1 溫病預(yù)防類關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)展示

圖2 衛(wèi)氣同病證關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)展示

圖3 氣營同病證關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)展示

圖4 氣血兩燔證關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)展示

2.5 基于熵層次聚類的核心組合及新方分析

熵層次聚類分析主要挖掘相關(guān)藥物之間的隱形關(guān)系。由于5種類型方劑數(shù)量、涉及藥物的數(shù)量不同，對每個類型進(jìn)行參數(shù)預(yù)讀后，將氣血兩燔證、衛(wèi)營同病證相關(guān)度分別設(shè)置為11、6，懲罰度分別設(shè)置為2、1。溫病預(yù)防類、衛(wèi)氣同病證、氣營兩燔證三類的相關(guān)度均為8、懲罰度均為2。得到核心組合溫病預(yù)防類6個，衛(wèi)氣同病證12個，衛(wèi)營同病證2個，氣營兩燔證18個，氣血兩燔證10個(見表7)。

表7 基于熵層次聚類的核心組合

再在核心藥物組合的基礎(chǔ)上，使用無監(jiān)督熵層次聚類，進(jìn)一步挖掘出潛在的新方，溫病預(yù)防類3個，衛(wèi)氣同病證6個，衛(wèi)營同病證1個，氣營兩燔證9個，氣血兩燔證5個(見表8)。

表8 基于熵層次聚類的新方組合

3 討論

3.1 衛(wèi)氣營血非典型傳變之析

大凡看法，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血，臨床因邪氣性質(zhì)、輕重程度、患者素體因素及失治誤治，導(dǎo)致衛(wèi)氣營血的非典型傳變，出現(xiàn)越期或重疊變化[3，4]，類似于《傷寒論》中用于六經(jīng)辨證中不能單用某一種經(jīng)來歸納復(fù)雜證候的“合病”“并病”[5]，雖為非典型傳變，但臨床常見，如新冠肺炎初期可見衛(wèi)氣同病證、衛(wèi)營同病證，極期則可出現(xiàn)氣營兩燔證、氣血兩燔證[6]。因此，探尋衛(wèi)氣營血非典型傳變證治規(guī)律有重要意義。

3.2 四氣五味之析

通過用藥頻次分析，衛(wèi)氣同病證、氣營兩燔證、氣血兩燔證及溫病預(yù)防類用藥≥3的藥物中，芳香藥出現(xiàn)的頻率分別為50%、50%、42%、75%，總體用藥性質(zhì)分別為偏溫、偏涼、偏涼、偏溫?？梢缘贸?，治療溫病時以寒涼之品為主，芳香藥則以溫?zé)釣橹鱗7]，以“溫”治“熱”，究其原因可歸納為以下幾點(diǎn)：一是新感引動“伏邪”的伏氣溫病[8]，常需要芳香辛溫透散之品解表透發(fā)，除“新邪”透“伏邪”；二是伏氣溫病中，“惡寒”是因溫邪郁于肌表、腠理不暢導(dǎo)致[9]；氣營兩燔證、氣血兩燔證由邪氣外達(dá)不暢進(jìn)而影響營分、血分，若只用寒涼之品則可導(dǎo)致氣機(jī)凝滯，妨礙邪氣透散亦或損傷陽氣，因此配伍芳香辛溫之品以助透散、護(hù)陽氣[10]。

通過五味分析，整體用藥及芳香藥均以辛、苦、甘為主，辛可發(fā)散解表、行氣活血；苦可清熱燥濕；甘可補(bǔ)益和緩，辛開苦降發(fā)散泄?jié)?；辛甘相伍，偏寒涼者發(fā)散解表，偏溫?zé)嵴咄栕o(hù)衛(wèi)[11]。

由此可見，明清溫病專著含芳香藥方劑在治療衛(wèi)氣營血非典型傳變及溫病預(yù)防類中，以寒涼藥物清熱為主，配伍芳香之品，結(jié)合辛、苦、甘味，以達(dá)到散表熱、清里熱，調(diào)暢氣機(jī)、透邪外出之功。

3.3 溫病預(yù)防中芳香藥用藥規(guī)律探析

溫病預(yù)防用藥偏辛溫，氣味芳香濃烈，主入脾、肝、胃經(jīng)。常用到芳香解表藥(細(xì)辛、桂枝、白芷、羌活)、芳香化濕藥(蒼術(shù))、解毒殺蟲藥(雄黃)等，故溫病預(yù)防重在芳香避穢、解表化濕。關(guān)聯(lián)分析中“蒼術(shù)-雄黃”“細(xì)辛-蒼術(shù)”“降香-蒼術(shù)”使用最多，“降香-蒼術(shù)”置信度最高為1。蒼術(shù)辛苦溫，通過調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)，促進(jìn)胃腸運(yùn)動對消化系統(tǒng)起到“燥濕健脾”作用，其揮發(fā)油具有明顯的抗炎作用，對多種真菌有不同程度的抑制作用[12]；雄黃性溫、味辛苦有毒，常與蒼術(shù)焚燒同用，可消殺空氣中的病毒及細(xì)菌[13]；細(xì)辛辛溫行散，芳香透達(dá)，外用可取嚏，有通關(guān)開竅醒神之效，其揮發(fā)油成分有抗病毒、抗菌等作用[14，15]；降香辛溫，芳香清烈，有避穢、抗炎、抗病原微生物等作用[16]；細(xì)辛、降香與蒼術(shù)相伍，均可增強(qiáng)芳香避穢之功。新方1與除穢靖瘟丹(《松峰說疫》)、藜蘆散(《松峰說疫》)相似，二者皆為外用法方，可時時聞嗅，達(dá)已病易愈、未病不染之功。新方3、4出自避瘟丹類方加減，如太倉公辟瘟丹(《治疫全書》)、避瘟丹(《松峰說疫》)、神圣辟瘟丹(《松峰說疫》)等，以上避瘟丹類方皆外用，可焚燒、可佩帶，均有芳香避瘟之功效。

3.4 衛(wèi)氣同病證與衛(wèi)營同病證中芳香藥用藥規(guī)律探析

衛(wèi)氣同病證與衛(wèi)營同病證常見于春溫、伏暑等伏氣溫病，用藥均涉及肺經(jīng)，前者以脾胃經(jīng)居多，后者以心肝經(jīng)居多。

治療衛(wèi)氣同病證常用有解表藥(生姜、柴胡)、理氣化濕藥(陳皮、厚樸、藿香)、清熱藥(黃芩、黃連、石膏)等，即可看出治療衛(wèi)氣同病證時重在清熱解表、化濕理氣，符合伏氣溫病“清、透”的治療原則。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出“黃芩-生姜”“生姜-甘草”為含有芳香藥的常用藥對，“羌活-甘草”的置信度最高。生姜辛溫，歸肺、胃、脾經(jīng)，有解表散寒之功，揮發(fā)油及提取物均有明顯的抗菌、抗炎效果[17，18]；配伍苦寒清熱之黃芩，可宣肺衛(wèi)、清肺氣；羌活性溫、味辛苦，有解表散寒之功，揮發(fā)油、萜類等成分具有明顯的抗炎、抗菌、解熱鎮(zhèn)痛之功[19，20]；甘草甘平，和緩解毒，亦有抗菌抗炎抗病毒之功[21]，與生姜或羌活配伍，可增加其解表熱之功。新方分析1、2、5中燥濕藥、化濕藥、滲濕藥居多，可用于偏于衛(wèi)或偏于氣且夾濕的衛(wèi)氣同病證；新方3、4、6中解表藥為多，可用于偏于衛(wèi)分的衛(wèi)氣同病證。

治療衛(wèi)營同病證常用補(bǔ)血藥(當(dāng)歸、郁金)、清熱藥(連翹、金銀花)、解表藥(柴胡、生姜)等，重在清熱解表，清營涼血。新方1用于熱擾、熱郁并存的衛(wèi)營同病，郁金透熱轉(zhuǎn)氣，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，朱砂清熱解毒，甘草生用清肺熱，共奏清熱解表、清營涼血之功。

3.5 氣營兩燔證與氣血兩燔證芳香藥用藥規(guī)律探析

氣營兩燔證與氣血兩燔證主入脾胃經(jīng)，芳香藥偏入脾、肝、肺經(jīng)。

治療氣營兩燔證常用清熱藥(黃芩、梔子、黃連、連翹)、開竅藥(麝香、冰片)、活血藥(郁金、當(dāng)歸)等，重在清氣涼營，開竅活血。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出“甘草-紫蘇”“朱砂-麝香”為含有芳香藥的常用藥對。紫蘇辛溫，香氣濃烈，可解表、可行氣，其揮發(fā)油及提取物等有抑菌殺菌之功[22-24]；配伍甘草增加其抗炎抗菌之效；麝香性溫，味腥香，開竅醒神，活血通經(jīng)，因麝香酮能快速透過血腦屏障，可明顯改善微循環(huán)障礙[25，26]，與甘涼、歸心經(jīng)之朱砂配伍，增強(qiáng)其效。新方3、4、6中犀牛角(現(xiàn)代用藥可換為水牛角)、生地清熱涼血，配伍連翹、菊花透熱轉(zhuǎn)氣，用于營熱陰傷為主的氣營兩燔證；新方1中麝香、人工牛黃、金箔可芳香開竅醒神，適用于竅閉神昏為主氣營兩燔證。新方8、9中僵蠶祛風(fēng)止痙，黃芩、黃連清熱瀉火，與柴胡、金銀花、香附相伍，共奏清氣透熱、息風(fēng)止痙之功，用于熱極生風(fēng)的氣營兩燔證。

治療氣血兩燔證常用清熱藥(金銀花、連翹、地黃、黃連)、開竅藥(麝香)、活血藥(當(dāng)歸)、瀉下藥(芒硝、大黃)等，重在清熱瀉下，涼血活血。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出“生地黃-當(dāng)歸”為含有芳香藥的常用藥對，置信度為1。當(dāng)歸甘溫、氣香，補(bǔ)血活血，有一定的抗炎作用，對造血系統(tǒng)有正向影響[27]，可能與當(dāng)歸蛋白調(diào)節(jié)改變鐵調(diào)素水平、促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖活動有關(guān)[28]；與清熱涼血生地黃相伍，可補(bǔ)血不留瘀，活血不傷正。新方1五味子收斂固澀、益氣生津，大黃清瀉熱毒、破行瘀血；金銀花芳香清熱；朱砂清熱解毒、鎮(zhèn)驚安神，共奏清熱安神、化瘀止血之功。新方3、4相似，黃芩清熱止血，茯苓健脾寧心，冰片芳香開竅，配伍大黃清熱行瘀或配伍連翹清熱散結(jié)，可行清熱止血、開竅寧心之功。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5，對明清時期溫病專著中含芳香藥方劑在治療衛(wèi)氣營血非典型傳變及溫病預(yù)防中，進(jìn)行較為全面客觀的分析，為指導(dǎo)臨床應(yīng)用及促進(jìn)理論發(fā)展提供基礎(chǔ)。此外，關(guān)聯(lián)分析及新方分析的結(jié)果還需要結(jié)合中醫(yī)藥基本理論與臨床實(shí)踐做進(jìn)一步驗(yàn)證。