13例外源性真菌性眼內(nèi)炎病原體分布與治療方案研究

劉鵬飛，張懷強

真菌性眼內(nèi)炎是一種嚴(yán)重的感染性疾病，對眼球損傷嚴(yán)重，即使是早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)后往往也較差。國外以內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎居多，而國內(nèi)以外源性真菌性眼內(nèi)炎居多[1]。近年來，真菌性眼內(nèi)炎發(fā)病率呈上升趨勢，有研究[2]認(rèn)為，與近年來廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的廣泛使用有關(guān)。外源性真菌性眼內(nèi)炎以植物性外傷居多，治療相對困難，如若治療不及時，常影響治療效果。目前主要采用抗真菌藥聯(lián)合手術(shù)的方法治療[3]，但療效不理想。為探討外源性真菌性眼內(nèi)炎的有效診治方法，本文對13例外源性真菌性眼內(nèi)炎診治情況做回顧性分析，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2010 年1 月—2018 年6 月唐山眼科醫(yī)院診治的外源性真菌性眼內(nèi)炎患者13例（13 只眼）的病歷。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

真菌性眼內(nèi)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）眼痛，前房積膿，瞳孔周圍及玻璃體有灰白色黏性纖維素樣滲出，玻璃體嚴(yán)重混濁，重者可波及視網(wǎng)膜，視力下降或喪失；（2）房水或玻璃體液病原學(xué)檢測真菌陽性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例診斷明確；（2）病例信息記錄齊全；（3）有明確的眼外傷史；（4）隨訪時間＞6 個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他眼部疾患（青光眼、白塞氏病等）；（2）合并其他全身嚴(yán)重疾?。ㄌ悄虿?、免疫功能障礙、體內(nèi)長期留置導(dǎo)管疾?。?；（3）長期使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素者；（4）陳舊性眼外傷。

1.3 研究方法

回顧性臨床研究。從病歷中采集患者性別、年齡、病程、病史、治療方式、病原體及最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）信息，錄入Excel表后進(jìn)行分類統(tǒng)計，并記錄數(shù)據(jù)。由3 位正高級眼科醫(yī)師重新審閱患者的既往眼科檢查結(jié)果，并對其特征性體征進(jìn)行統(tǒng)計描述。

1.4 觀察指標(biāo)和獲取方法

1.4.1 一般情況 從病例中提取患者性別、年齡、病程、病史、治療方式及就診時病灶的狀態(tài)，輸入Excel表并統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.4.2 特征表現(xiàn) 眼科醫(yī)師對患者既往眼前節(jié)照相及眼底照相重新讀片，并總結(jié)其特征性體征。

1.4.3 病原體 從病例中提取患者的病原體檢測結(jié)果，錄入Excel 表后進(jìn)行分類并統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.4.4 BCVA 從病例中提取患者術(shù)前及術(shù)后6 個月的BCVA 數(shù)據(jù)，經(jīng)LogMAR 轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）有效：BCVA 提高≥2 行；（2）無效：BCVA 提高＜2 行；（3）BCVA＜0.1 者，每提高0.02 視為提高1 行。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理，計量資料符合正態(tài)分布以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

13例患者中男性11例（11 只眼），女性2例（2只眼），平均年齡（45.42±6.85）歲。平均病程（8.12±3.45）d。

均有明確的開放性眼外傷史：鐵絲扎傷1 只眼；船上纜繩抽傷1 只眼；植物刺傷11 只眼，其中玉米秸稈刺傷2 只眼，麥穗、稻秸、楊樹枝、山棗枝、竹簽、月季花枝、蘆葦、槐樹枝、沙棘刺刺傷各1 只眼，傷口均未累及角膜緣后5 mm。就診時，6 只眼傷口已縫合，4 只眼傷口已自行閉合，3 只眼角膜傷口開放，傷口區(qū)少許分泌物。

13 只眼均接受了注射用伏立康唑 （美國Pfizer Limited 公司，H20150168）4 mg/kg 靜脈滴注和注射用兩性霉素B（華北制藥華勝有限公司，H20055765）配制的滴眼液（注射用兩性霉素B 25 mg+50 mL 滅菌注射用水，濃度為0.5 mg/mL）點眼治療。其中，6 只眼聯(lián)合前房沖洗+玻璃體切除+玻璃體腔注射（注射用兩性霉素B 0.01mL，濃度為50 μg/mL）術(shù)治療；3 只眼聯(lián)合玻璃體切除+玻璃體腔注射術(shù)（注射用兩性霉素B，濃度劑量同前）治療；1 只眼聯(lián)合前房沖洗+超聲乳化吸除+玻璃體切除+玻璃體腔注射 （注射用兩性霉素B，濃度劑量同前）+硅油填充術(shù)治療；1 只眼聯(lián)合前房沖洗+玻璃體切除+玻璃體腔注射（注射用兩性霉素B，濃度劑量同前）術(shù)，術(shù)后7 d 眼內(nèi)感染控制不佳再次行玻璃體腔注射 （注射用伏立康唑0.01mL，濃度為1 mg/mL）術(shù)；2 只眼真菌感染嚴(yán)重，先接受注射用兩性霉素B（0.1 mL，濃度為50 μg/mL） 玻璃體注射，7 d 后又接受注射用伏立康唑（0.1mL，濃度為1 mg/mL）玻璃體注射治療，最后因感染無法控制，行眼球內(nèi)容物剜除術(shù)。

2.2 特征性體征

眼前節(jié)特征：前房蛛網(wǎng)線樣，或棉絨樣，或棉團(tuán)樣灰白混濁。其中，伴角膜潰瘍似牙膏者2 只眼（圖1A）；伴前房積膿者11 只眼（圖1B）；角膜灰白浸潤伴偽足者11 只眼。

眼底特征：玻璃體蛛網(wǎng)線狀，或棉絨絮樣，或棉團(tuán)樣灰白混濁；眼底多灶樣黃白色、白色絨樣或棉球樣改變，視網(wǎng)膜少許出血，嚴(yán)重者視網(wǎng)膜血管白線狀（圖1C）。

2.3 病原體分布

13 只眼中，實驗室涂片細(xì)胞學(xué)檢查真菌陽性12 只眼；病灶標(biāo)本分離病原體培養(yǎng)出真菌10 只眼，其中曲霉菌屬5 只眼，占比50.00%；鐮刀菌屬4 只眼，占40.00%；酵母菌屬1 只眼，占比10.00%（表1）。

表1 病原體培養(yǎng)出真菌分布情況

2.4 BCVA 比較

13例患者的術(shù)前平均LogMAR 視力是（1.86±0.86），術(shù)后6 個月均有提高，為（0.84±0.41），與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.527，P=0.000）。

2.5 臨床療效及并發(fā)癥

13 只眼中，有效10 只眼，無效3 只眼，有效率為76.92%。且術(shù)中、術(shù)后未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血、繼發(fā)青光眼、低眼壓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

外源性真菌性眼內(nèi)炎多發(fā)生于植物性外傷，也見于外科手術(shù)術(shù)后或潮濕環(huán)境下的外傷。其發(fā)病率較低，臨床資料相對較少，治療經(jīng)驗不足，容易被臨床忽視。病原學(xué)檢測真菌陽性是外源性真菌性眼內(nèi)炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，實驗室診斷法有涂片細(xì)胞學(xué)檢查、分離病原體真菌培養(yǎng)和免疫學(xué)及分子生物學(xué)（聚合酶鏈反應(yīng)）檢查。聚合酶鏈反應(yīng)雖能在90 min 內(nèi)有效檢測出病原體，但不能做藥物敏感試驗，且多數(shù)醫(yī)院不能配備相關(guān)檢測設(shè)備，目前大多醫(yī)院實驗室主要采用涂片細(xì)胞學(xué)檢查和分離病原體真菌培養(yǎng)。真菌性眼內(nèi)炎患者常伴隨前房炎癥反應(yīng)及玻璃體炎癥病變，因此，對真菌性眼內(nèi)炎的病原菌培養(yǎng)樣本多取自前房積液或玻璃體液[5]。為提高病原體檢出率，術(shù)中往往取前房水和玻璃體液分別做病原體檢測，有學(xué)者[6]認(rèn)為，切除的玻璃體病原體標(biāo)本檢測陽性率更高。基于此，手術(shù)中盡量切除病灶前混濁玻璃體送檢，因為這是玻璃體中病菌最集中的地方，能進(jìn)一步提高陽性率[6]。目前，病原微生物培養(yǎng)需時較長，且陽性率較低[7]，實驗室病原學(xué)檢測檢出率相對低，很大程度上給診斷治療帶來困難，極易誤診、漏診，貽誤最佳治療時機，影響治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)，13 只眼均做了前房液、玻璃體液涂片細(xì)胞學(xué)及分離病原體培養(yǎng)，為病原體檢測的陽性率提供了更好的保障。

外源性真菌性眼內(nèi)炎早期診斷對其治療效果至關(guān)重要，一方面需要患者就診及時，另外一方面更要求臨床醫(yī)生熟悉真菌性眼內(nèi)炎特征表現(xiàn)，對有明確體征的患者及時診治。否則錯過最佳時機，耽誤治療，甚至可能出現(xiàn)誤診。若未考慮真菌感染，為減輕眼內(nèi)葡萄膜炎癥反應(yīng)，局部給予糖皮質(zhì)激素治療反而加重了真菌感染。本研究發(fā)現(xiàn)，13例外源性真菌性眼內(nèi)炎患者取得較好的治療效果，可能與下列因素有關(guān)：（1）臨床表現(xiàn)及體征比較典型；（2）在初步診斷真菌性眼內(nèi)炎時，立即予抗真菌藥物治療，沒有等待前房水、玻璃體液取材分離病原體培養(yǎng)結(jié)果出來后再應(yīng)用廣譜抗真菌藥物治療；（3）及時行玻璃體切除術(shù)治療。

及時的敏感廣譜抗真菌藥物聯(lián)合手術(shù)治療對該病的預(yù)后至關(guān)重要。目前，抗真菌藥物種類較少，部分藥物全身毒副作用較大，所以給臨床治療增加了很大的困難，預(yù)后多較差。根據(jù)病原學(xué)檢測結(jié)果，選擇敏感的抗真菌藥物治療，及時行玻璃體切除術(shù)是當(dāng)前眼科臨床研究的重點，最大程度保護(hù)眼球和視力[8]。單純局部、全身廣譜抗真菌治療，往往很難清除眼內(nèi)病原菌及其毒素，感染控制不甚理想，因此，玻璃體切除術(shù)成為治療真菌性眼內(nèi)炎的一個理想手段。當(dāng)玻璃體腔注藥效果不理想時，應(yīng)及時實施玻璃體切除聯(lián)合眼內(nèi)注藥手術(shù)。玻璃體切除術(shù)可及時取材玻璃體做涂片細(xì)胞學(xué)鏡檢和分離病原體培養(yǎng)，同時又能及時清除玻璃體病原體，減少病原體數(shù)量及滲出物毒素，更有利于抗真菌藥物快速作用到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜等病變部位。兩性霉素抗菌譜廣，全身用藥不易穿透血眼屏障，且腎毒性、神經(jīng)毒性和血液毒性副作用較多，不宜長時全身用藥，較適合局部用藥。氟康唑易穿透血眼屏障，但抗菌譜窄，主要對念珠菌有效。全身副作用小的廣譜抗真菌藥物伏立康唑穿透性好，生物利用度高（96%），對鐮刀菌、曲霉菌有較好的治療效果，可通過滴眼和角膜基質(zhì)、前房、玻璃體腔注射等多種途徑給藥[9-10]。美國近20 年對外源性真菌性眼內(nèi)炎分離真菌敏感性的分析[11]顯示，伏立康唑是玻璃體腔最廣譜的抗真菌藥物。法國5例患者接受平均4 次玻璃體腔注射伏立康唑后，所有白色念珠菌性眼內(nèi)炎均獲得視力改善和感染控制[12]。

本研究中，2 只眼真菌感染嚴(yán)重不能控制，最后行眼內(nèi)容物剜除術(shù)，考慮與以下因素有關(guān)：（1）病程長，未及時就診，就診時感染已經(jīng)很嚴(yán)重；（2）即便當(dāng)時應(yīng)用廣譜抗真菌藥，因角膜感染嚴(yán)重?zé)o法行玻璃體切除手術(shù)，未及時清除眼內(nèi)病原菌及毒素，感染無法控制，最終只能行眼內(nèi)容物剜除術(shù)。10 只眼培養(yǎng)出的真菌中，曲霉菌屬和鐮刀菌屬居多，與孫士營等[13]的研究結(jié)果一致。但本研究病例少，還需要進(jìn)一步積累病例做病原學(xué)分析。本研究中，1 只眼實驗室標(biāo)本涂片細(xì)胞學(xué)和分離病原體真菌培養(yǎng)未檢出真菌，但結(jié)合術(shù)中病灶情況，診斷真菌感染可能，經(jīng)抗真菌藥物治療，感染控制，可提示真菌感染。病原體檢測未檢出真菌，可能與醫(yī)療機構(gòu)標(biāo)本取材、培養(yǎng)、檢查條件方法及實驗室設(shè)備條件和檢測人員技術(shù)有關(guān)。

眼內(nèi)炎發(fā)展到較重時，眼內(nèi)病原體及其毒素嚴(yán)重?fù)p傷視網(wǎng)膜，出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、壞死、裂孔、甚至視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離，此時再實施玻璃體切除術(shù)，術(shù)后易發(fā)生視網(wǎng)膜脫離、出血，甚至睫狀體脫離、脈絡(luò)膜脫離、低眼壓等并發(fā)癥。本研究中，13 只眼經(jīng)過積極的玻璃體腔注射藥物和手術(shù)治療，臨床有效率可觀，且未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

外源性真菌性眼內(nèi)炎從外傷史、真菌感染眼部病灶特征和實驗室檢查這3 個方面考慮，診斷明確，應(yīng)及早行玻璃體切除術(shù)，同時選擇穿透性強、生物利用度高的敏感廣譜抗真菌藥物治療，往往能夠很好地控制感染。即使實驗室病原體檢測陰性，診斷不明確，抗細(xì)菌治療時感染無效，結(jié)合病灶特點，也應(yīng)積極應(yīng)用廣譜抗真菌藥物診斷性治療。綜上所述，新型廣譜抗真菌藥物聯(lián)合玻璃體切除術(shù)是外源性真菌性眼內(nèi)炎理想方案，可為今后的臨床工作提供很好的借鑒與幫助。