基于數(shù)據(jù)挖掘探析王育良教授治療干眼用藥規(guī)律

左靜，王育良，高衛(wèi)萍

干眼是眼表的一種多因子疾病，特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失并伴有眼表癥狀，其病因復(fù)雜[1]，國際上干眼的發(fā)病率為5.5%～33.7%，我國為21%～30%[2]，現(xiàn)發(fā)病率逐年上升并呈現(xiàn)年輕化趨勢，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。臨床上中醫(yī)藥治療干眼極具特色及優(yōu)勢，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用[3-4]。王育良教授（以下簡稱“王教授”）是江蘇省名中醫(yī)，從事眼科臨床40 余年，早年即開始從事干眼相關(guān)基礎(chǔ)研究。早期在臨床上善用以鬼針草、枸杞子、菊花組方的“潤目靈”治療干眼[5]，以后對于越來越多的干眼患者，堅持中醫(yī)辨證論治的原則，同病異治，不拘泥于“潤目靈”單方的使用，對干眼的診療有豐富的臨床經(jīng)驗。本研究通過整理歸納王教授治療干眼的醫(yī)案病例，以數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來分析其治療干眼的用藥規(guī)律，初步探討其治療經(jīng)驗及用藥特點，以便更好傳承其學(xué)術(shù)思想和臨證經(jīng)驗。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年—2019 年江蘇省中醫(yī)院王教授眼科門診治療干眼的病歷資料共計745 份。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 王教授親自診療的干眼患者；（2）中、西醫(yī)診斷齊全者；（3）使用中藥治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因其他眼病正在治療者；（2）正在參加其他藥物臨床研究的患者。

1.3 研究方法

將745 診次病例輸入Excel 建立資料數(shù)據(jù)庫，包括患者姓名、年齡、性別及中西醫(yī)診斷、處方用藥信息，將方藥內(nèi)容重新匯總，同一患者不同診次的重復(fù)方藥只記錄1 次。參照《中華人民共和國藥典》《中藥學(xué)》[6-7]對醫(yī)案中的藥物予以規(guī)范統(tǒng)一，如棗仁、酸棗仁統(tǒng)一為酸棗仁，夜交藤、首烏藤統(tǒng)一為首烏藤等。中藥的分類、性味及歸經(jīng)參照《中藥學(xué)》《冉氏釋名本草》[7-8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS Statistics25.0 軟件進(jìn)行因子分析，采用主成分分析法和最大方差法旋轉(zhuǎn)提取公因子，根據(jù)因子得分進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，選取適當(dāng)距離獲得新聚類組方。使用IBM SPSS Modeler 18.0 架構(gòu)“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡(luò)” 的數(shù)據(jù)流進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置合適參數(shù)獲得藥對和藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共得到中藥方530 個，涉及中藥105 味，使用頻次>80 次的中藥（高頻中藥）有25 味藥。四氣以寒性藥最多，占比42.45%，其次為溫性藥（27.36%）、平性藥（23.58%）、涼性藥（6.60%）（圖1A）；五味以甘味藥最多，占比34.78%，其次為苦味藥（31.05%）、辛（18.01%）、酸（4.97%）、咸（4.97%）（圖1B）；歸經(jīng)排在前5 位者分別是肝經(jīng)53 味（20.95%）、肺經(jīng)（16.99%）、腎經(jīng)（14.23%）、脾經(jīng)（11.86%）、心經(jīng)（11.46%）（圖1C）。

2.2 高頻中藥用藥頻次

530 個方劑中，使用頻次排在前5 位的分別是鬼針草、枸杞子、茯苓、白芍、甘草（表1）。

表1 治療干眼的高頻中藥使用頻次統(tǒng)計

2.3 高頻中藥功效分類

25 味高頻中藥中，以補(bǔ)虛藥最多（10 味），占比40.00%，其次為解表藥（4 味，16.00%）、清熱藥（3 味，12.00%）、利水滲濕藥（3 味，12.00%）和安神藥（2 味，8.00%）（表2）。

表2 治療干眼的高頻中藥分類情況

2.4 高頻中藥聚類分析

可得到4 類組方。其中Ⅰ類的功效為養(yǎng)肝平肝；Ⅱ類的功效為健脾利濕；Ⅲ類的功效為滋補(bǔ)肝腎；Ⅳ類的功效為養(yǎng)陰潤肺（表3）。

表3 治療干眼的高頻中藥聚類分析結(jié)果

2.5 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析

對高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%，置信度≥90%，提升≥1，并將所得藥對以提升降序排列 （表4）。按功效可將所得藥對分為5 類：（1）滋陰潤目類。包括南沙參-麥冬、南沙參-白芍等；（2）清熱生津類。包括薄荷-麥冬、薄荷-茯苓等；（3）疏肝平肝類。包括柴胡-白芍、薄荷-白芍等；（4）退翳明目類。包括蟬蛻-密蒙花、蟬蛻-白芍等；（5）健脾利濕類。包括炒白術(shù)-茯苓、地膚子-茯苓等。取270～500 鏈接次數(shù)為間距得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。

表4 治療干眼的高頻中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

3 討論

干眼的主要癥狀有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、刺痛感、視力波動等，在中醫(yī)學(xué)上屬于“白澀癥”范疇，早在《審視瑤函》[9]一書中就有相關(guān)描述，謂：“不腫不赤，爽快不得，沙澀昏朦，名曰白澀”。

淚液屬于津液，其生成輸布與各臟腑相關(guān)，從總體藥物屬性分布來看，王教授用藥以寒、溫、平、甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝、肺為主。甘寒滋陰潤燥，甘平補(bǔ)氣生津，苦寒清熱降火，辛開苦降通暢氣機(jī)，溫藥制寒以護(hù)脾胃，反映出干眼的治療應(yīng)以滋陰降熱、通暢氣機(jī)為主。結(jié)合藥物歸經(jīng)，可以反推認(rèn)為，干眼的治療與肝、肺、腎、脾、心均有關(guān)系。高頻中藥的功效分類也符合上述特點，在某種程度上可以認(rèn)為是總體藥物的濃縮。總的來說王教授用藥以養(yǎng)陰潤肺、滋養(yǎng)肝腎藥物為主，根據(jù)具體情況也常用清熱生津、健脾利濕、疏肝解郁、養(yǎng)心安神、退翳明目等藥。

從聚類分析結(jié)果看，Ⅰ類方藥物中生地黃、山茱萸、當(dāng)歸、女貞子補(bǔ)養(yǎng)肝腎之陰，石斛、白蒺藜清肝平肝，密蒙花、蟬蛻祛風(fēng)退翳，茯神、首烏藤養(yǎng)心安神，此類方以養(yǎng)肝平肝、滋陰明目為主，兼顧退翳、安神，反映了治療總體思路。Ⅱ類方的四味藥均入脾經(jīng)，體現(xiàn)了王教授辨治干眼顧護(hù)脾胃的思想。治療干眼常需要大量清熱滋陰藥，恐有寒涼太過傷脾胃之嫌，炒白術(shù)性溫用以制約寒性太過，薏苡仁、茯苓均健脾利濕，地膚子祛風(fēng)止癢，此類方也對應(yīng)了脾胃濕熱證的辨治思路。Ⅲ類方為潤目靈類方，主藥鬼針草主要功效為清熱解毒，活血化瘀消腫。陸綿綿教授從《中藥大辭典》[10]中記載鬼針草引發(fā)多淚的副作用得到啟發(fā)，最早提出了用鬼針草治療干眼的設(shè)想，此后經(jīng)藥物篩選由鬼針草、枸杞子、菊花組成的潤目靈在“十一五”國家科技支撐計劃中通過驗證，在臨床應(yīng)用和雙盲試驗[11-12]中證實，潤目靈有促進(jìn)淚液分泌、延長淚膜破裂時間和緩解眼干的作用。在現(xiàn)代藥理研究[13]證實，鬼針草的化學(xué)成分中含有大量膽堿，可引起唾液分泌、流淚等擬膽堿作用；在動物實驗研究[14]中發(fā)現(xiàn)，鬼針草能夠改善阿托品滴眼劑干眼兔（淚液分泌不足型干眼）和去勢干眼兔（雄激素缺乏干眼）的淚膜穩(wěn)定性，并能夠抑制阿托品滴眼劑干眼兔淚腺組織的凋亡和炎性反應(yīng)，對淚腺組織具有保護(hù)作用。以上研究證明了鬼針草是治療干眼的良藥。王教授認(rèn)為，在臨床治療中應(yīng)作首選考慮。Ⅳ類方為逍遙散合養(yǎng)陰清肺湯類方。其中柴胡、郁金疏肝行氣解郁，菊花、薄荷清熱疏肝。王教授認(rèn)為，環(huán)境惡化、工作壓力及情志影響，易導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，膽堿功能低下使外分泌腺分泌功能下降，瞬目運(yùn)動減少，淚膜破裂時間縮短，使角膜神經(jīng)長期暴露，神經(jīng)閾值升高、靈敏度降低，導(dǎo)致角膜知覺減退；五輪學(xué)說上黑睛屬風(fēng)輪，為肝所主，外邪風(fēng)燥易致肝熱，或肝郁氣滯火熱上蒸使黑睛生翳。因此，在臨床診治中除養(yǎng)陰大法，尤需注重肝的疏泄功能，通過疏肝、平肝、清肝、養(yǎng)肝等治法調(diào)節(jié)角膜神經(jīng)功能。此外肺為水之上源，燥邪常經(jīng)口鼻首犯于肺虧耗津液，使津液不能上承于目，南沙參、麥冬、菊花、薄荷等藥清補(bǔ)結(jié)合，治上焦如羽，用藥輕便靈活，補(bǔ)肺陰以退燥邪。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到的藥對中，薄荷-麥冬為提升度最高的藥對，均為養(yǎng)陰清肺湯中組成藥物，薄荷入肺、肝經(jīng)，麥冬入心、肺、胃經(jīng)。王教授常在方藥里加入其中，以養(yǎng)陰生津、清利頭目、疏肝解郁。對于有較多角膜染色的干眼患者，王教授常用蟬蛻-密蒙花來促進(jìn)角膜修復(fù)?，F(xiàn)代研究[15]表明，密蒙花可上調(diào)雄激素受體表達(dá)量、抑制角膜和淚腺組織局部炎癥反應(yīng)、抑制淚腺細(xì)胞凋亡等作用。蟬蛻通過藥理實驗[16]證實，與抗感染、抗氧化作用有關(guān)，可治療角膜混濁。聚類分析中距離最近視為兩者關(guān)系緊密，在兼癥的治療上，王教授喜用茯神-首烏藤養(yǎng)心安神，有證據(jù)[17]表明，睡眠時間越短，患者的淚液分泌量越少，其淚膜穩(wěn)定性受到更嚴(yán)重的干擾。因此，王教授在問診時尤注重患者睡眠情況。從藥對使用來看，王教授仍以養(yǎng)陰藥物為主，常將各類藥物交叉混合使用以應(yīng)對臨床上干眼患者復(fù)雜多變的證型，又以同類藥物聯(lián)合使用加強(qiáng)療效。

名老中醫(yī)經(jīng)驗是中醫(yī)藥學(xué)的寶庫，通過數(shù)據(jù)挖掘可以分析其辨證經(jīng)驗及用藥規(guī)律，這是一種有效的傳承名老中醫(yī)經(jīng)驗的方式，許多臨床數(shù)據(jù)值得利用以期獲得更多有利結(jié)果。在此次整理挖掘過程中發(fā)現(xiàn)有更多復(fù)雜模型算法，王教授的辨證用藥經(jīng)驗仍值得更深層次挖掘。王教授認(rèn)為，通過數(shù)據(jù)挖掘出來的方藥規(guī)律可以為年輕的中醫(yī)藥人提供臨床經(jīng)驗及開拓思路，但仍需要進(jìn)一步臨床驗證，不能盲目套用，臨床用藥仍需堅持整體觀和辨證論治的原則。