預(yù)測妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險的列線圖的建立和評估

陳秋景，冉愛冬，黃春燕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指孕前糖耐量正常，但在妊娠期發(fā)生或首次出現(xiàn)不同程度的糖耐量異常的疾病[1]。我國GDM的發(fā)病率約為19%，已成為我國婦女妊娠期常見并發(fā)癥[2]。GDM容易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，例如感染、早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎兒窘迫、新生兒呼吸窘迫、巨大兒、胎兒生長受限、死胎等，還增加產(chǎn)后2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)重影響母嬰健康[3-5]。研究表明若在孕期早發(fā)現(xiàn)、早治療，將血糖控制在良好的水平，母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險會明顯下降[6]。因此，探究GDM發(fā)生的危險因素，對預(yù)防GDM具有重要意義。相關(guān)研究表明，孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、體力活動模式、妊娠期膳食結(jié)構(gòu)等因素與GDM的發(fā)生相關(guān)[7-9]。但目前關(guān)于整合GDM危險因素并依此構(gòu)建風(fēng)險篩查工具的相關(guān)報(bào)道較少。列線圖模型能將Logistic 回歸結(jié)果實(shí)現(xiàn)圖形化、可視化，直觀用于個體危險因素的預(yù)測當(dāng)中[10]。相比于傳統(tǒng)評分系統(tǒng)，列線圖模型可根據(jù)個體不同的情況作出預(yù)測，得到不同的預(yù)測概率；還可整合更多預(yù)測因素，應(yīng)用更為靈活[11]。因此本研究建立可視化的GDM發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型，以期為GDM預(yù)警及預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年1月至12月在廣西河池市人民醫(yī)院建卡并定期產(chǎn)檢的孕婦(≤12周)作為調(diào)查對象，共618例。通過調(diào)查問卷收集孕婦的信息，隨訪7～10個月,排除數(shù)據(jù)可疑及信息缺失的問卷，得到有效問卷562份，有效率為90.94%。

1.2 調(diào)查問卷及內(nèi)容

根據(jù)本文研究目的以及通過分析多篇文獻(xiàn)，自行設(shè)計(jì)了本次研究的調(diào)查問卷，經(jīng)過產(chǎn)科及護(hù)理專家評議后，調(diào)查問卷的內(nèi)容主要包括孕婦基本信息、孕前情況、孕早期情況等內(nèi)容?；拘畔ⅲ盒彰?、年齡、預(yù)產(chǎn)期、職業(yè)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入、婚姻狀態(tài)、身高。孕前情況：孕前體重、糖尿病家族史、高血壓家族史、 孕產(chǎn)史(胎次、產(chǎn)次，巨大兒史、死胎史、剖宮產(chǎn)史、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史、GDM史)、 月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期、孕前是否經(jīng)常運(yùn)動、孕前有無口服避孕藥。孕早期情況：血壓(收縮壓、舒張壓)、是否患高血壓、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、乙肝、丈夫吸煙情況、本人吸煙情況、對妊娠是否恐懼或擔(dān)心、平均每天睡眠時間、孕期膳食模式、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)結(jié)果。

調(diào)查問卷由統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員進(jìn)行發(fā)放，與此同時向被調(diào)查者解釋本次調(diào)查的目的以及問卷的相關(guān)內(nèi)容，問卷當(dāng)場發(fā)放當(dāng)場收回。被調(diào)查者必須根據(jù)實(shí)際情況填寫問卷。

1.3 研究分組

收集妊娠早期孕婦的基本資料，追蹤調(diào)查7～10個月，根據(jù)孕婦是否發(fā)生GDM，將其分為GDM組和非GDM組，并采用單因素和多因素分析GDM發(fā)生的危險因素，根據(jù)得到的危險因素構(gòu)建列線圖模型。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)前3日內(nèi)每日攝入碳水化合物的總量不少于150 g，試驗(yàn)前1周停用可能影響OGTT結(jié)果的相關(guān)藥物(如避孕藥、利尿劑、苯妥英鈉等)，清晨空腹(8～10 h內(nèi)無任何能量攝入)，檢查期間禁煙、靜坐。將 75 g無水葡萄糖粉溶于250～300 mL溫開水中，在5 min內(nèi)將其飲完，分別抽取孕婦服糖前及服糖后1、2 h的靜脈血(從開始服用時計(jì)時)，放入含有氟化鈉的試管中，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖水平。服糖前及服糖后1、2 h的任何一項(xiàng)血糖值達(dá)到或超過5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L即診斷為GDM[12]。

1.4 妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險列線圖模型建立與驗(yàn)證

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型進(jìn)行獨(dú)立危險因素的篩選。將危險因素導(dǎo)入R語言(R 4.0.3)軟件，使用rms程序包建立GDM發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次，對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，分別采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和ROC曲線評估原列線圖模型和內(nèi)部驗(yàn)證后的列線圖模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 妊娠期糖尿病發(fā)生情況

在562例被調(diào)查者中，發(fā)生GDM 131例，發(fā)生率為23.31%。將131例GDM歸為GDM組，其余431例歸為非GDM組。

2.2 妊娠期糖尿病發(fā)生的單因素分析

通過單因素分析孕婦的基本信息、孕前情況及孕早期相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)，結(jié)果顯示：GDM組與非GDM組的年齡、孕前體重、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、是否有巨大兒史、孕前運(yùn)動量、是否患高血壓、每天平均睡眠時間、孕期是否經(jīng)常吃高熱量食物、孕期飲食是否偏咸、血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 GDM發(fā)生的單因素分析[例

續(xù)表1

2.3 妊娠期糖尿病發(fā)生的多因素分析

以是否發(fā)生GDM(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的14個變量(年齡、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、是否有巨大兒史、孕前運(yùn)動量、是否患高血壓、每天平均睡眠時間、孕期是否經(jīng)常吃高熱量食物、孕期飲食是否偏咸、血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖)為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析；賦值表見下頁表2。經(jīng)過多重共線性診斷，排除了1個變量(孕前體重)。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡越大、孕前BMI越高、有糖尿病家族史、有GDM史、有巨大兒史、缺乏運(yùn)動、有高血壓、平均睡眠時間<7 h/d、孕期經(jīng)常吃高熱量食物、血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖升高為GDM發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，詳見下頁表3。

2.4 構(gòu)建妊娠期糖尿病發(fā)生風(fēng)險列線圖模型

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，通過R軟件繪制預(yù)測GDM發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型。繪制出的列線圖模型如下頁圖1所示，年齡為16分，孕前BMI為43分，糖尿病家族史為23分、有GDM史為26分、有巨大兒史為17分、缺乏運(yùn)動為30分、患高血壓為11分、平均睡眠時間<7 h/d為10分、孕期經(jīng)常吃高熱量食物為21分，血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖升高，列線圖模型相應(yīng)評分增加，相對應(yīng)的GDM發(fā)生風(fēng)險上升。

表2 賦值表

表3 二元Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測GDM的風(fēng)險列線圖模型

2.5 列線圖模型驗(yàn)證

采用ROC曲線下面積評估列線圖模型區(qū)分度，ROC曲線下面積:AUC=0.988(95%CI：0.979-0.995)，敏感度和特異度分別為96.5%、93.1%，提示列線圖模型具有較好的區(qū)分能力(見圖2)。采用計(jì)算機(jī)模擬重復(fù)采樣法(Bootstrap 法)對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后，繪制校準(zhǔn)曲線(見圖3)，其平均絕對誤差為0.011，提示列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度及預(yù)測一致性。同時Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=3.669(P>0.05)，風(fēng)險預(yù)測值與實(shí)際觀測值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示該模型預(yù)測GDM與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險具有良好的一致性，說明模型具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度。

圖2 列線圖模型預(yù)測GDM發(fā)生風(fēng)險的ROC曲線

圖3 預(yù)測GDM發(fā)生風(fēng)險列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

3 討論

GDM的病因和發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，相關(guān)研究表明，不良的遺傳背景、飲食習(xí)慣和環(huán)境因素的表觀遺傳修飾會影響孕婦妊娠期高血糖[13]。妊娠合并糖尿病診治指南[14]建議，糖耐量受損或空腹血糖受損的婦女在妊娠前應(yīng)進(jìn)行妊娠前咨詢，最好在計(jì)劃妊娠前行OGTT，或至少在妊娠早期行OGTT。在首次產(chǎn)檢時應(yīng)對所有孕婦進(jìn)行GDM發(fā)生風(fēng)險的評估及血糖篩查，首次篩查正常的孕婦在妊娠24～28周進(jìn)行再次測試。目前，臨床醫(yī)護(hù)人員對GDM孕婦的管理多始于孕24～28周作出GDM診斷后。從以往研究發(fā)現(xiàn)，孕早期對GDM的篩查指標(biāo)較單一[15-16]，由于GDM的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的篩查指標(biāo)并不能很好地評估GDM發(fā)生。因此，整合GDM發(fā)生的風(fēng)險因素，預(yù)測不同臨床特征孕婦GDM的發(fā)生風(fēng)險，在協(xié)助臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行針對性的臨床決策以降低GDM發(fā)生率方面具有重要的指導(dǎo)意義。

本次研究采用前瞻性隊(duì)列研究，將在我院建卡并定期產(chǎn)檢的562例孕婦(≤12周)作為調(diào)查對象，調(diào)查其基本資料、孕前情況、孕早期情況，并觀察7～10個月；結(jié)果發(fā)現(xiàn)在562例孕婦中有131例發(fā)生GDM，發(fā)生率為23.31%。Sacks等[17]報(bào)道GDM的總發(fā)生率為17.8%(范圍9.3%～25.5%)，與本文發(fā)生率一致。經(jīng)過對比分析GDM與非GDM孕婦之間的基本資料、孕前及孕早期情況，并通過Logistic回歸篩選出影響GDM發(fā)生風(fēng)險的13個因素，分別為年齡、孕前BMI、糖尿病家族史、GDM史、巨大兒史、孕前運(yùn)動量、高血壓、平均睡眠時間、孕期經(jīng)常吃高熱量食物、血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白及孕早期空腹血糖水平。李金金等[18]研究表明，GDM的發(fā)生與孕婦年齡、孕前BMI、糖尿病家族史密切相關(guān)；成德翠等[19]研究也表明，高齡、肥胖、孕早期體重增長、一級親屬糖尿病家族史是GDM發(fā)生的危險因素。

本研究顯示高齡產(chǎn)婦(年齡≥35)GDM的發(fā)生率為36.64%。但本研究提示 GDM的患病年齡逐漸年輕化，GDM中≤24歲患者占13.74%，25～29歲患者占21.37%，30～35歲患者占28.25%；這可能和現(xiàn)代年輕人久坐、熬夜、缺乏鍛煉等不良生活習(xí)慣及高脂、高糖、高熱量、營養(yǎng)過剩等不合理的飲食結(jié)構(gòu)有關(guān)；本研究結(jié)果證實(shí)，GDM孕婦孕前缺乏運(yùn)動、平均睡眠時間<7 h/d、孕期經(jīng)常吃高熱量食物的占比明顯高于非GDM孕婦(P<0.05)。而這些不良生活習(xí)慣和不合理的飲食結(jié)構(gòu)直接或間接導(dǎo)致肥胖。肥胖者脂肪細(xì)胞肥大，單位面積脂肪細(xì)胞上的胰島素受體相對減少，細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，因而加重胰島素抵抗，使孕婦空腹及餐后血糖均升高。有糖尿病家族史的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險高于無糖尿病家族史的孕婦。而且有GDM史的孕婦在之后的妊娠中更易發(fā)生GDM，國內(nèi)外研究證實(shí)GDM史是預(yù)測GDM發(fā)生的重要因素[20-21]。高血壓對GDM的發(fā)生存在重要的作用，有研究證實(shí)GDM和妊娠期高血壓之間存在共同的病因基礎(chǔ)[22]。婦產(chǎn)科學(xué)教科書將巨大兒史、PCOS史、流產(chǎn)史、死胎史等列為GDM的誘發(fā)因素，但本文PCOS、流產(chǎn)史、死胎史在GDM組與非GDM組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因是PCOS、流產(chǎn)史、死胎史的例數(shù)較少，因此在本文中PCOS、流產(chǎn)史、死胎史并沒有影響GDM的發(fā)生。而有巨大兒史的孕婦在GDM組的比率明顯高于非GDM組，可能原因是分娩出巨大兒的產(chǎn)婦本身存在肥胖、營養(yǎng)過剩，而這些原因使體內(nèi)胰島素抵抗、胰島素敏感性降低，進(jìn)而容易發(fā)生GDM。GDM孕婦的甘油三酯水平明顯高于非GDM孕婦，相關(guān)研究表明胰島素抵抗和2型糖尿病患者往往有脂質(zhì)和脂蛋白異常，包括甘油三酯升高[23]；因此監(jiān)測孕婦妊娠期的血脂水平對預(yù)測GDM的發(fā)生具有重要的臨床意義。血清鐵蛋白是反映機(jī)體內(nèi)儲存鐵的指標(biāo)，近年來相關(guān)研究表明孕早期高鐵蛋白、糖化血紅蛋白與GDM的風(fēng)險顯著相關(guān)[24-25]；因此監(jiān)測孕婦妊娠期的血清鐵蛋白、血紅蛋白水平對預(yù)測GDM的發(fā)生具有重要的臨床意義。

本研究根據(jù)得到的13個危險因素建立預(yù)測GDM發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型，經(jīng)ROC 曲線和H-L 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果表明，該預(yù)測模型具有較優(yōu)的區(qū)分度和校準(zhǔn)度；AUC=0.988(95%CI：0.979-0.995)，敏感度和特異度分別為96.5%、93.1%，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=3.669(P=0.886>0.05)。在臨床應(yīng)用中，可將風(fēng)險因素對應(yīng)的分?jǐn)?shù)相加得出總分，通過總分判斷GDM發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，年齡越大、孕前BMI越高、有糖尿病家族史、有GDM史、有巨大兒史、孕前缺乏運(yùn)動、患高血壓、平均睡眠時間<7 h/d、孕期經(jīng)常吃高熱量食物、血紅蛋白、甘油三酯、血清鐵蛋白、孕早期空腹血糖升高為GDM發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。依據(jù)GDM發(fā)生的重要風(fēng)險因素構(gòu)建了直觀、個性化的GDM發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型，經(jīng)驗(yàn)證該預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，有助于臨床醫(yī)護(hù)人員或孕婦判斷GDM發(fā)生風(fēng)險，并制定針對性的預(yù)防措施，降低孕婦GDM的發(fā)生率。