子癇前期與子代先天性心臟病相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳超，陳丹，劉金鈺，楊星宇，程蔚蔚

子癇前期(preeclampsia,PE)是妊娠期特有的疾病，發(fā)生在妊娠20周后，主要臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿及全身器官功能損害，是孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一[1]，與PE相關(guān)的胎兒發(fā)育異常一直是醫(yī)學(xué)研究的重要方向，例如心血管發(fā)育異常[2]。先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)的發(fā)生率處于新生兒出生缺陷第一位[3]，其在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為6‰～12‰，其病因非常復(fù)雜。近年來，隨著PE孕婦子代CHD發(fā)病率的升高，研究者發(fā)現(xiàn)親代PE與子代CHD之間似乎存在某些關(guān)聯(lián)，探究PE與子代CHD的共同發(fā)病機(jī)制也逐漸成為研究的熱門。因此，本文對PE和子代CHD的相關(guān)性加以綜述。

1 概述

PE是一種妊娠并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前主要集中于以下幾種學(xué)說：遺傳機(jī)制、免疫耐受失衡、妊娠條件異常等[4-5]。在病理學(xué)上，PE表現(xiàn)為胎盤形成異常所引發(fā)的廣泛內(nèi)皮功能障礙，最終往往導(dǎo)致不良的圍產(chǎn)期結(jié)局和不同程度的胎兒損傷。CHD是目前最常見的先天畸形，也是出生缺陷中導(dǎo)致嬰幼兒死亡的首要原因[3]。對CHD發(fā)病原因的研究進(jìn)展緩慢。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，CHD的發(fā)生是因?yàn)檫z傳及環(huán)境因素共同作用，最終導(dǎo)致心臟血管異常發(fā)育[6]。

PE與子代CHD之間的關(guān)聯(lián)性最早從流行病學(xué)調(diào)查中體現(xiàn)出來，臨床研究發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病互相影響，隨后世界多地的類似研究也驗(yàn)證了這種關(guān)聯(lián)[7-11]。因此，我們主要從流行病學(xué)相關(guān)性、病理學(xué)相關(guān)性、發(fā)育學(xué)相關(guān)性、危險因素相關(guān)性以及早期診斷標(biāo)志物相關(guān)性等幾個方面闡述這兩種疾病在親代與子代間的關(guān)聯(lián)。

2 子癇前期與先天性心臟病的相關(guān)性

2.1 流行病學(xué)相關(guān)性

Boyd HA等[7]的隊(duì)列研究顯示，與正常孕婦相比，早發(fā)型PE患者子代CHD風(fēng)險提高7倍(OR=7.00,95%CI=6.11-8.03)，晚發(fā)型PE患者后代CHD風(fēng)險提高3倍(OR=2.82,95%CI=2.38-3.34)，而足月PE患者風(fēng)險增加16%(OR=1.16,95%CI=1.06-1.27)。這項(xiàng)研究還追蹤多次妊娠的孕婦顯示，前次妊娠有CHD患兒的孕婦，后一次妊娠患PE概率增大，其中患早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE風(fēng)險提高2倍(早發(fā)型PEOR=2.37,95%CI=1.68-3.34；晚發(fā)型PEOR=2.04,95%CI=1.52-2.75)，患足月PE風(fēng)險提高25%(OR=1.25,95%CI=1.10-1.43)；前次妊娠患PE者，后一次妊娠孕有CHD患兒概率也增加，以前次妊娠患早發(fā)型PE的孕婦為例，下次妊娠孕有房間隔缺損胎兒風(fēng)險提高4倍(OR=4.38,95%CI=2.71-7.08)，孕有左室流出道阻塞胎兒風(fēng)險提高2倍(OR=2.35,95%CI=1.17-4.71)，孕有右室流出道阻塞胎兒風(fēng)險提高3倍(OR=3.20,95%CI=1.43-7.16)。Liu J等[11]的回顧性研究顯示，PE患者子代患CHD的風(fēng)險較正常妊娠的孕婦明顯提高，早發(fā)型PE和重度PE患者子代CHD發(fā)病風(fēng)險相對更高(早發(fā)型PEOR=3.29,95%CI=2.15-5.03；重度PEOR=2.75,95%CI=2.13-3.56)。Xie L等[10]研究揭示，PE患者子代CHD風(fēng)險提高了8倍(OR=7.9,95%CI=2.5-24.9)。Auger N等[8]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，孕有CHD胎兒的孕婦發(fā)生相關(guān)妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險更高，其中PE占主要地位(PR=2.78,95%CI=1.71-4.50)。Ruiz A等[9]在孕有先天性心臟缺陷胎兒的孕婦的研究過程中也得出相同結(jié)論，與正常妊娠的孕婦相比，這類孕婦患PE的風(fēng)險提高6倍(OR=5.96,95%CI=3.19-10.54)。不同研究之間反映出的兩種疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的不同可歸因于研究設(shè)計(jì)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)等的選擇差異，但綜合現(xiàn)有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，可以確定親代患PE與子代患CHD之間有明確關(guān)聯(lián)。

2.2 病理學(xué)相關(guān)性

Miremberg H等[12]研究當(dāng)?shù)蒯t(yī)院2009～2017年間所有因胎兒先天畸形而終止妊娠的病理報告顯示，合并CHD而終止妊娠的胎盤組織表現(xiàn)為：胎盤母體血管灌注不良，合胞體結(jié)節(jié)增加；胎盤胎兒血管灌注不良，胎兒血管在干部發(fā)生閉塞，無血管絨毛出現(xiàn)。比較發(fā)現(xiàn)，PE患者的胎盤組織也有類似的胎盤組織血管灌注不良的病理學(xué)特征[13]。

2.3 發(fā)育學(xué)相關(guān)性

心臟組織從妊娠第3周開始分化，到第8周，包括心室、流出道、心內(nèi)膜墊等一些主要結(jié)構(gòu)已經(jīng)基本形成。第8周以后，心臟發(fā)育逐漸完善，包括房室間隔最終形成、主動脈和肺動脈以及瓣膜發(fā)育完成[14]。胎盤組織分化甚至稍早于心臟分化，在受精卵著床后胎盤即開始發(fā)育，其基本組織結(jié)構(gòu)在妊娠第3周結(jié)束時形成，到妊娠第11周，母體和胎盤間的血供聯(lián)系已經(jīng)完全建立起來[15]。所以，在發(fā)育時間上，胎盤發(fā)育和胎兒心臟發(fā)育是平行的[16]。PE血管生成異常發(fā)生于孕早期，這時PE患者還未表現(xiàn)出臨床癥狀，而此期恰是胎兒心臟形成、心血管生成的時間。所以，兩種疾病在發(fā)病的起源時間上可能具有重疊性。

鑒于這種重疊的發(fā)育關(guān)系，許多共同的分子可能協(xié)同參與了心臟和胎盤的發(fā)育生長[17]，因此，有學(xué)者提出了“心-胎盤軸”的概念[18]。例如，心肌細(xì)胞的分化和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲均受Notch和Wnt信號通路的調(diào)控[19-20]；神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育形成心內(nèi)膜墊，進(jìn)而分化為心臟瓣膜和隔膜，該過程需要調(diào)控胎盤發(fā)育的基因進(jìn)行適當(dāng)?shù)膮⑴c，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和連接蛋白43相關(guān)基因[21]；靶向破壞小鼠血管細(xì)胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)會導(dǎo)致胎盤受損，胎鼠嚴(yán)重心臟損傷甚至胎鼠死亡[22]。小鼠妊娠相關(guān)血漿蛋白γ(pregnancy associated plasma protein γ,PPARγ)缺失會導(dǎo)致胎盤和心臟發(fā)育異常，妊娠中期還會導(dǎo)致小鼠死亡；PPARγ恢復(fù)正常水平后，心臟發(fā)育隨之恢復(fù)正常，妊娠小鼠得以繼續(xù)存活[23]。所以，若這些信號通路和分子表達(dá)異常，心血管和胎盤血管相關(guān)疾病就會在這一時期同時表現(xiàn)出來。

2.4 危險因素的相關(guān)性

流行病學(xué)調(diào)查顯示，重度PE是子代長期心血管疾病的獨(dú)立危險因素[24]，而心血管異常如慢性高血壓也是孕婦患PE的重要危險因素[25]。同時，PE與CHD間有較多其他共同危險因素，如肥胖、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高齡生產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)、孕期壓力及心血管疾病家族史等[26-27]。較為特殊的是，吸煙作為PE的危險因素反而降低了PE的發(fā)病率[28]，且孕期吸煙與CHD沒有直接關(guān)聯(lián)?？傊?，兩種疾病除互為危險因素外，還有其他較多共同危險因素，這為兩種疾病發(fā)病的相關(guān)性提供證據(jù)。

2.5 早期診斷標(biāo)志物的相關(guān)性

血管生成機(jī)制異常是解釋PE發(fā)病的重要假說。VEGF和胎盤生長因子(placenta growth factor,PlGF)是兩種重要的促血管生成因子，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)和可溶性內(nèi)皮因子(soluble endoglin,sEng)是與之對應(yīng)的有代表性的抗血管生成因子。與正常孕婦相比，PE患者胎盤sFlt-1和sEng水平升高，而VEGF和水平PlGF下降[29]。此外，胎兒心臟缺陷的妊娠過程中，母體血液中PlGF水平也有相同的降低趨勢[30]，sFlt-1和sEng同樣有一定程度升高。最近，Sugimoto M等[31]提出sFlt-1/PlGF值也可用于評估CHD兒童異常血流動力學(xué)負(fù)荷。以上結(jié)果表明兩種疾病的發(fā)生均存在血管生成方面的診斷標(biāo)志物的異常表達(dá)。

發(fā)生類似變化的還有其他診斷學(xué)標(biāo)記物，在PE患者中，子宮動脈搏動指數(shù)(uterine artery pulsatility index,UtA-PI)升高，表明胎盤灌注受損；有研究顯示，胎兒患有CHD，其親代妊娠過程中UtA-PI也有明顯升高[32]。妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)在PE患者中增加相對不明顯，此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，CHD患兒妊娠的孕婦，PAPP-A水平也偏低，兩種疾病類似的有相同變化趨勢且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的診斷學(xué)標(biāo)記物還有胎兒頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency,NT)厚度等[33]。這說明，兩種疾病在早期診斷學(xué)標(biāo)記物上也存在一定相關(guān)性。

3 子癇前期與子代先天性心臟病發(fā)病機(jī)制相關(guān)性的討論

基于這兩種疾病表現(xiàn)出的種種相關(guān)性，對這兩種疾病的共同發(fā)病機(jī)制的猜想和假說也豐富起來。主流觀點(diǎn)仍然用子癇前期的“兩階段學(xué)說”來解釋這種共同的機(jī)制[34]，各種原因影響下產(chǎn)生的異常功能的胎盤是這種假說的關(guān)鍵，胎盤缺血缺氧伴隨氧化應(yīng)激，導(dǎo)致包括血管生成因子和抗血管生成因子等異常表達(dá)，這種共同的血管生成機(jī)制失衡又導(dǎo)致母體胎盤和胎兒心臟的異常發(fā)育。所以大多數(shù)猜測認(rèn)為，抗血管生成因子過表達(dá)抑制了胎盤界面螺旋動脈重構(gòu)的同時，也影響胎兒心臟形成和發(fā)育，從而導(dǎo)致PE和子代CHD的發(fā)生。

另一種假說認(rèn)為，母體心血管系統(tǒng)不能充分適應(yīng)妊娠期血管負(fù)荷是這兩種疾病共同發(fā)病機(jī)制的核心。有學(xué)者認(rèn)為PE所表現(xiàn)出的胎盤異常不是該病的特征性表現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)生長受限、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和自發(fā)性早產(chǎn)等疾病的發(fā)病過程中同樣有與PE相類似的絨毛和血管性胎盤病變[35]，胎盤的病理改變在這兩種疾病的發(fā)展過程中既未發(fā)揮病因作用，也不是疾病的最終結(jié)果。Melchiorre K等[36]的研究也支持這種觀點(diǎn)，原發(fā)性心血管疾病具有與PE高度一致的心血管特征，CHD妊娠的孕婦與PE患者所表現(xiàn)出的心臟舒張功能障礙和心肌損害等病理特征具有驚人的相似性，這種相似性最終應(yīng)歸因于妊娠期過重的血管負(fù)荷。Boyd HA等[7]研究追蹤多次妊娠的孕婦結(jié)果顯示，前次妊娠有CHD患兒的孕婦，后一次妊娠患PE概率增大；同樣的，前次妊娠患PE者，后一次妊娠孕有CHD患兒概率也增加，兩種疾病在多次獨(dú)立妊娠間互相影響，也證明這兩種疾病間的共同發(fā)病機(jī)制更可能來源于母體全身血管負(fù)荷因素，而非胎盤原因。

除了上述兩種假說，在解釋胎兒先天性心血管疾病的發(fā)生時，Barker DJ[37]提出了一種“胎兒起源假說”，他認(rèn)為妊娠中晚期胎兒營養(yǎng)不良是出現(xiàn)先天性心血管疾病的原因，營養(yǎng)供應(yīng)的變化永久改變了胎兒的基因表達(dá)。將這種理論應(yīng)用于PE和子代CHD的聯(lián)系的解釋時，有學(xué)者認(rèn)為PE是導(dǎo)致胎兒營養(yǎng)供應(yīng)不足的原因，隨后胎兒發(fā)育過程中，逐漸出現(xiàn)了先天性心血管異常。

學(xué)術(shù)界就PE和子代CHD間是否具有關(guān)聯(lián)性已有共識，但在解釋這種關(guān)聯(lián)性上產(chǎn)生的一系列不同的理論仍需要更多研究證實(shí)。

4 展望

明確PE與子代CHD發(fā)病間的關(guān)聯(lián)具有一定的臨床意義，它有利于早期對兩種疾病實(shí)施干預(yù)。對PE患者妊娠過程重點(diǎn)篩查以提高胎兒CHD的檢出率，這對CHD的預(yù)防及出生后早期干預(yù)有重要意義；同理，孕期若發(fā)現(xiàn)胎兒有心血管異常，也應(yīng)加強(qiáng)對PE的篩查與預(yù)防。此外，基于這兩種疾病的發(fā)病原因都未完全明確，從子代CHD和PE的關(guān)聯(lián)性綜合來研究這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制可能為以后臨床預(yù)防和診治提供新的方法。