小劑量阿司匹林在子癇前期高?；颊咧械膽?yīng)用效果及可能機制探討

張琚芳,吳菲菲,朱啟英*

子癇前期作為一種多機制、多通路致病性疾病，發(fā)病率高達9.4%～10.4%，是導(dǎo)致我國孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病率、死亡率增高的主要原因，子癇發(fā)病后極難處理，主要治療方案為終止妊娠[1-3]。因此早期監(jiān)測、干預(yù)以預(yù)防子癇已成為臨床研究重點。既往研究表明，子癇與凝血功能改變、血管內(nèi)皮細胞受損等有關(guān)，胎盤及母體血液循環(huán)中抗血管生成因子、促血管生成因子存在平衡移動，子癇前期患者可見抗血管生成因子可溶性血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1,sFlt-1)升高，促血管生成因子胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)下降[4-5]。阿司匹林為現(xiàn)階段臨床應(yīng)用較廣的解熱鎮(zhèn)痛藥物，可通過影響孕婦體內(nèi)環(huán)氧合酶形成進而控制血栓素形成，以改善血管痙攣狀態(tài)，對預(yù)防高危人群子癇前期的發(fā)生有一定作用[6]。本研究擬對其作用機制中對凝血四項和sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值的影響進行研究，為臨床推廣應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防子癇前期進一步提供依據(jù)。具體分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年6月至2020年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孕12～16周有子癇前期高危因素的孕婦和正常孕婦分別作為觀察組和對照組，各30例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 觀察組符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中子癇前期高危因素標(biāo)準(zhǔn)[7]，至少符合以下一項高危因素：年齡≥40歲、子癇前期病史、子癇前期家族史、初次產(chǎn)檢時體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥35 kg/m2、多胎妊娠、抗磷脂抗體陽性以及合并高血壓、糖尿病等；對照組為同時期產(chǎn)檢的同孕周時間段的無子癇前期高危因素孕婦。所有孕婦均知情本研究并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有嚴重精神疾?。话橛刑ケP前置、先兆流產(chǎn)、胎盤早剝等妊娠并發(fā)癥；合并慢性腎炎等內(nèi)科并發(fā)癥；過敏體質(zhì)者；伴有重癥肌無力者；意識障礙無法配合調(diào)研者；合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法

兩組均建立健康檔案，對孕12～16周發(fā)現(xiàn)的子癇前期高危因素患者予以小劑量阿司匹林(石家莊市協(xié)和藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H13024129)治療，口服，75 mg/d，連續(xù)服用至終止妊娠前；正常孕婦不進行特殊干預(yù)。

1.4 觀察指標(biāo)

① 比較兩組凝血四項指標(biāo)和血栓彈力圖參數(shù)。選用四川瑞琦科技有限責(zé)任公司CDRICH 2 mL真空采血管，對照組于入院后，研究組于小劑量阿司匹林治療前采集空腹靜脈血2 mL，采用STAGOE公司全自動血凝儀檢測，記錄凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)等凝血指標(biāo)。選用型號CFMS LEPU-8800血栓彈力圖儀(購自北京樂普醫(yī)療科技有限責(zé)任公司)獲取血栓彈力圖參數(shù)，包括反應(yīng)時間(reaction time,R)、凝血酶形成時間(thrombin formation time,K)、最大振幅(maximum amplitude,MA)、纖維蛋白凝塊形成及加固速率(fibrin clot formation and reinforcement rate,α角)、凝血綜合指數(shù)(coagulation index,CI)。

② 比較觀察組干預(yù)前后凝血四項和血栓彈力圖參數(shù)。

③ 比較觀察組干預(yù)前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值。分別于干預(yù)前后取肘靜脈血3 mL，靜置1 h，以2 000 r/min轉(zhuǎn)速(半徑8 cm)離心10 min取血清，保存于-80℃冰箱待測；應(yīng)用ELISA法測定血清中sFlt-1、PLGF的濃度，計算sFlt-1/PLGF比值。

④ 分析sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF與凝血功能的相關(guān)性。

⑤ 分析子癇前期發(fā)病的影響因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、孕次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組在收縮壓、舒張壓、初次產(chǎn)檢時BMI、血小板計數(shù)方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.2 兩組凝血四項和血栓彈力圖比較

觀察組PT、APTT、TT、R、K低于對照組，F(xiàn)IB、MA、α角、CI高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 觀察組干預(yù)前后凝血四項和血栓彈力圖參數(shù)比較

觀察組干預(yù)后PT、APTT、TT、R、K高于干預(yù)前，F(xiàn)IB、MA、α角、CI低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

2.4 觀察組干預(yù)前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值比較

觀察組干預(yù)后sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值較干預(yù)前低，PLGF較干預(yù)前高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

2.5 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF與凝血功能相關(guān)性

干預(yù)后子癇前期高危患者PLGF與PT、APTT、TT、R、K呈正相關(guān)關(guān)系，與FIB、MA、α角、CI呈負相關(guān)關(guān)系(P<0.05)；sFlt-1、sFlt-1/PLGF與PT、APTT、TT、R、K呈負相關(guān)關(guān)系，與FIB、MA、α角、CI呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，詳見表5。

2.6 子癇前期相關(guān)影響因素分析

60例孕婦經(jīng)隨訪有12例發(fā)生子癇前期。經(jīng)Logistic回歸分析可知，收縮壓、舒張壓、初次產(chǎn)檢時BMI、PT、APTT、R、K、FIB、TT、MA、α角均為子癇前期發(fā)生影響因素(P<0.05)，詳見下頁表6。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組凝血四項和血栓彈力圖比較

表3 觀察組干預(yù)前后凝血四項和血栓彈力圖參數(shù)比較

表4 觀察組干預(yù)前后血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值比較

表5 sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF與凝血功能相關(guān)性(r/P值)

表6 子癇前期相關(guān)影響因素分析

3 討論

子癇前期發(fā)生于孕期，伴隨新發(fā)高血壓、蛋白尿等多系統(tǒng)紊亂，可能產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局，導(dǎo)致母體和胎兒發(fā)病率、死亡率增加[8-9]。子癇前期發(fā)病機制較為復(fù)雜，雖已有大量研究涉及子宮血流超聲[10]、凝血功能[11]等預(yù)測指標(biāo)，但仍缺乏完善的預(yù)警機制為臨床預(yù)測提供客觀依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)，同健康非孕婦女性相比，正常晚期妊娠女性血液多處于高凝狀態(tài)，以利于產(chǎn)后止血，但也可導(dǎo)致晚期妊娠女性處于易栓狀態(tài)[12]。血栓彈力圖可模擬人體內(nèi)環(huán)境中凝血-纖溶動態(tài)過程，通過檢測R、K、MA、CI、α角可動態(tài)評估凝血級聯(lián)反應(yīng)、血小板等對血漿因子活動的影響，真實全面地反映人體內(nèi)凝血狀態(tài)[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組PT、APTT、TT、R、K低于對照組，F(xiàn)IB、MA、α角、CI高于對照組(P<0.05)。分析其原因，子癇前期孕婦病理基礎(chǔ)為全身小動脈收縮痙攣，機體處于高凝狀態(tài)，大量凝血因子釋放導(dǎo)致血液粘稠度提高、血管內(nèi)皮細胞損傷，可造成胎盤缺血、缺氧現(xiàn)象，凝血四項及血栓彈力圖發(fā)生顯著異常[14]。上述研究提示，凝血功能可能在子癇前期發(fā)病中發(fā)揮重要作用，通過干預(yù)凝血功能或可控制其發(fā)病風(fēng)險。

WTO推薦高危孕婦于妊娠12周后采用阿司匹林75 mg/d進行藥物干預(yù)[15]。但對于子癇前期孕婦在妊娠期間應(yīng)用阿司匹林是否可降低疾病風(fēng)險，以及具體作用機制仍需大量研究論證。本研究采用75 mg/d的小劑量阿司匹林應(yīng)用于孕12～16周發(fā)現(xiàn)的子癇前期高危因素患者，觀察其對子癇前期預(yù)防效果及可能機制，結(jié)果顯示，觀察組干預(yù)后PT、APTT、TT、R、K高于干預(yù)前，F(xiàn)IB、MA、α角、CI低于干預(yù)前，說明阿司匹林可改善子癇前期高?；颊吣獱顟B(tài)。分析其機制：① 小劑量阿司匹林可通過抑制環(huán)氧酶活性，誘導(dǎo)血漿血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環(huán)素之間平衡轉(zhuǎn)換，抑制TXA2形成、減少血小板激活，進而在平衡血管舒縮、抑制血小板聚集方面發(fā)揮積極作用[16]。② 通過抑制環(huán)氧酶活性，減少諸多炎癥因子及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，預(yù)防子癇前期發(fā)生[17]。③ 小劑量阿司匹林還可通過抑制纖維結(jié)合蛋白和減少血漿抗凝血酶Ⅲ生成，發(fā)揮降低血液高凝狀態(tài)作用，以達到促使胎盤功能恢復(fù)正常、預(yù)防子癇前期發(fā)生的作用[18]。研究發(fā)現(xiàn)，同正常孕婦相比，子癇前期孕婦補體系統(tǒng)激活因子呈高表達[19]，補體系統(tǒng)激活可介導(dǎo)血管生成因子異常表達，在子癇前期發(fā)病機制中具有重要作用。近年來，sFlt-1、PLGF濃度變化對子癇前期產(chǎn)生影響的相關(guān)研究較多，PLGF屬于血管內(nèi)皮生長因子，sFlt-1是具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，有研究表明，子癇前期孕婦體內(nèi)sFlt-1分泌過多導(dǎo)致PLGF濃度降低，引起內(nèi)皮功能障礙，子癇前期患者血清中sFlt-1呈高表達，PLGF呈低表達[20-21]。本研究結(jié)果顯示，觀察組sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值較干預(yù)前降低，PLGF較干預(yù)前升高，可見75 mg/d阿司匹林可顯著下調(diào)sFlt-1及上調(diào)PLGF分泌水平，且干預(yù)后子癇前期高?；颊遱Flt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF與凝血功能指標(biāo)密切相關(guān)，逆轉(zhuǎn)子癇前期病理血清對sFlt-1、PLGF表達調(diào)控，改善子癇前期孕期血清誘導(dǎo)的病理損傷可能為阿司匹林的作用機制之一。此外，本研究經(jīng)Logistic回歸分析，收縮壓、舒張壓、初次產(chǎn)檢時BMI、PT、APTT、R、K、FIB、TT、MA、α角均為子癇前期發(fā)生影響因素，臨床可針對上述影響因素開展妊娠期常規(guī)檢查，對于檢查結(jié)果異常者需預(yù)防子癇前期發(fā)生，但上述凝血功能相關(guān)指標(biāo)對子癇前期的具體預(yù)測價值仍需進一步探究。

綜上所述，子癇前期高?；颊吣δ艽嬖诋惓＃鋝Flt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值與凝血功能相關(guān)指標(biāo)顯著相關(guān)，阿司匹林可能通過調(diào)控sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF表達改善孕婦凝血功能，為臨床子癇前期的防治提供參考依據(jù)。