達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)超重2型糖尿病患者血壓及血管內(nèi)皮功能的影響

王放，張鵬燕，于江紅

(鄭州人民醫(yī)院南部院區(qū) 內(nèi)分泌代謝科，河南 鄭州 450000)

2型糖尿病(T2DM)是常見慢性疾病，發(fā)病年齡較廣，且臨床癥狀較為隱匿。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)T2DM患者逐年上升,超重肥胖是T2DM流行的主要原因，現(xiàn)階段，飲食運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)及降糖藥物是臨床治療T2DM的主要方案。二甲雙胍為降糖常用藥物，具有胰島素敏感強(qiáng)化作用，可提高葡萄糖利用率，但單獨(dú)使用無(wú)法達(dá)到預(yù)期降糖效果。達(dá)格列凈屬SGLT-2i(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑)，作為新型降糖藥物可通過(guò)改善腎臟重吸收葡萄糖，增強(qiáng)葡萄糖代謝，發(fā)揮體重控制的作用。本研究選取本院收治的120例超重T2DM患者，以探究達(dá)格列凈+二甲雙胍的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年5月鄭州人民醫(yī)院收治的120例超重T2DM患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法1∶1配對(duì)原則分為觀察組(n=60)、對(duì)照組(n=60)，其中對(duì)照組男34例，女26例，年齡52～70歲，平均年齡(61.22±4.19)歲，病程2～8年，平均病程(5.47±1.24)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22～34 kg/m，平均BMI(27.61±2.33) kg/m。觀察組男37例，女23例，年齡53～72歲，平均年齡(61.47±4.22)歲，病程2～9年，平均病程(5.52±1.27)年；BMI 21～33 kg/m，平均BMI（27.55±2.36) kg/m。兩組基線資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合超重T2DM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2 h-PG(餐后2 h血糖)≥11.1 mmol/L；HbAlc(糖化血紅蛋白)＞9%；FBG(空腹血糖)≥7 mmol/L；患者及家屬均知情本研究并自愿參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在血液系統(tǒng)功能障礙、感染性疾?。?型糖尿??；伴有肝、心、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變；分娩不足1年、妊娠期或備孕期女性；對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證；存在認(rèn)知功能障礙或精神疾病。

1.3 方法

兩組均進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)、飲食管理等常規(guī)措施。

對(duì)照組給予二甲雙胍(吉林市鹿王制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H22021752)餐前口服，0.5 g/次，2次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。

觀察組給予達(dá)格列凈(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170119)+二甲雙胍，其中達(dá)格列凈晨服5 mg/次，1次/d。若患者耐受5 mg/次，需加強(qiáng)血糖控制，可增加劑量至10 mg/次，1次/d。二甲雙胍劑量用法同對(duì)照組，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)分別于治療前、治療3個(gè)月后采用全自動(dòng)HbAlc分析儀(德國(guó)BIOSEN公司，型號(hào)：HA-8180)測(cè)定HbAlc水平，采用血糖分析儀(青島雅斯生物科技有限公司，型號(hào)：GLM-77L)測(cè)定FBG、2 h-PG水平。(2)分別于治療前、治療3個(gè)月后對(duì)比兩組SBP(收縮壓)、DBP(舒張壓)變化。(3)分別于治療前、治療3個(gè)月后采集兩組4 mL空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定兩組血管內(nèi)皮功能：VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)、CTRP9(人C1q/TNF相關(guān)蛋白9)、OX-LDL(氧化型低密度脂蛋白)水平。(4)分別于治療前、治療3個(gè)月后采用全自動(dòng)生化儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司，型號(hào)：BS-280)測(cè)定兩組FINS(空腹胰島素)水平，計(jì)算對(duì)比兩組HOMAIR(穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù))、HOMA-β(胰島β細(xì)胞功 能 指 數(shù))，HOMA-β=FINS/(FBG-3.5)×20；HOMAIR=FINS×FBG/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組血糖水平比較

治療3個(gè)月后兩組HbAlc、FBG、2 h-PG水平較治療前下降，且觀察組血糖水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血糖水平比較(±s )

2.2 兩組血壓水平比較

治療3個(gè)月后兩組DBP、SBP均較治療前下降，且觀察組血壓水平明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血壓水平比較(±s )

2.3 兩組血管內(nèi)皮功能比較

治療3個(gè)月后兩組OX-LDL、VEGF均較治療前下降，CTRP9較治療前上升，觀察組OX-LDL、VEGF低于對(duì)照組，CTRP9高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組血管內(nèi)皮功能比較(±s )

2.4 兩組胰島素功能比較

治療3個(gè)月后兩組HOMA-IR水平較治療前下降，HOMA-β、FINS水平較治療前上升，且觀察組HOMAIR水平低于對(duì)照組，HOMA-β、FINS水平高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組胰島素功能比較(±s )

3 討 論

T2DM為代謝性疾病，主要因人體所產(chǎn)生的胰島素不足，造成機(jī)體葡萄糖吸收率降低所致，在全部糖尿病中占比超90%。T2DM患者多存在脂肪、血糖等代謝紊亂等問題，病情特點(diǎn)為胰島功能分泌損傷、胰島素抵抗、血糖持續(xù)性上升，若未及時(shí)控制血糖水平則可能造成腎臟器官受損，加大并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段臨床治療T2DM主要采用運(yùn)動(dòng)、飲食、降糖藥物等綜合治療。但胰島素、磺脲類促泌劑等降糖藥物可能引發(fā)體重上升、低血糖等不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受限。因此研究安全有效的治療方式對(duì)T2DM患者具有重要意義。

二甲雙胍作為一線降糖藥，可提高骨骼肌、肝臟等組織對(duì)胰島素的敏感性，提高葡萄糖利用率，減少肝糖輸出，促進(jìn)T2DM患者體重、血糖降低；但二甲雙胍單獨(dú)使用降糖的效果不理想，臨床多用于聯(lián)合用藥方案。SGLT-2位于腎小管S1段，腎臟濾過(guò)的90%葡萄糖均需經(jīng)SGLT-2重吸收再次進(jìn)入血液循環(huán)。達(dá)格列凈作為SGLT-2i，選擇性、活性較高，服用后2 h達(dá)最高血藥濃度，半衰期11.2～16.6 h，藥代學(xué)穩(wěn)定。達(dá)格列凈可特異性選擇SGLT-2，抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，提高尿糖排泄量，提高肝臟組織胰島素敏感性，進(jìn)而發(fā)揮降糖、降脂、降壓等作用。

本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后觀察組HbAlc、FBG、2 h-PG、DBP、SBP及HOMA-IR水平明顯低于對(duì)照組，HOMA-β、FINS水平高于對(duì)照組(＜0.05)；可見達(dá)格列凈+二甲雙胍應(yīng)用于超重T2DM患者療效顯著，有利于降低患者血糖、血壓水平，提高胰島素功能，對(duì)病情恢復(fù)具有積極意義。分析其原因可能在于，達(dá)格列凈降糖機(jī)制不依賴于胰島素，可降低胰島β細(xì)胞負(fù)荷，同時(shí)血糖水平下降有利于緩解胰島β細(xì)胞糖毒性，一定程度上保護(hù)β細(xì)胞功能，緩解代謝壓力，調(diào)節(jié)血糖、血壓水平，改善微循環(huán)。

相關(guān)報(bào)道指出，血管病變是T2DM的慢性并發(fā)癥，細(xì)胞黏附分子、炎癥因子因血管內(nèi)膜受損而被激活，VEGF可促使血管的分裂增殖和遷移，同時(shí)可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞，趨化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生、發(fā)展。CTRP9屬脂肪細(xì)胞因子，在糖代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善炎癥反應(yīng)等效果；OX-LDL直接參與動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、血管平滑肌遷移、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血管壁脂質(zhì)聚集等過(guò)程，與斑塊穩(wěn)定性聯(lián)系密切。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后觀察組OX-LDL、VEGF低于對(duì)照組，CTRP9高于對(duì)照組(＜0.05)；提示達(dá)格列凈+二甲雙胍有利于改善超重T2DM患者血管內(nèi)皮功能，對(duì)病情控制具有積極意義。

綜上所述，達(dá)格列凈+二甲雙胍應(yīng)用于超重T2DM患者可有效改善血糖、血壓水平，提高血管內(nèi)皮功能、胰島素功能，利于病情恢復(fù)。