米非司酮聯(lián)合肌瘤切除術(shù)對子宮肌瘤患者的療效及細胞因子和性激素水平的影響

吳艷，趙倩

(1.駐馬店市中醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 駐馬店 463000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450052)

子宮肌瘤是常見的婦科良性腫瘤，好發(fā)于育齡期女性，主要由子宮平滑肌異常增生所致，典型癥狀為腹部包塊、子宮出血、下腹部疼痛、子宮壓迫等，嚴重者可引起流產(chǎn)、貧血、不孕等，影響患者的生殖健康。目前針對該病的治療，臨床多以手術(shù)、藥物為主，子宮肌瘤切除術(shù)適用于需保留生育功能的患者中，腹腔鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、疼痛輕、出血少等特點，其療效及安全性得到臨床的廣泛肯定。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)在術(shù)后給予合理的藥物治療，可在一定程度上提升臨床療效。米非司酮是臨床常用的強抗孕激素藥物，具有抗著床、終止早孕、誘導(dǎo)月經(jīng)、促宮頸成熟等諸多功效。而有研究指出，子宮肌瘤的發(fā)病及發(fā)展與孕酮、性激素、遺傳等因素有關(guān)。由此可見，米非司酮可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)性激素的水平，可能對子宮肌瘤的生長產(chǎn)生影響，故可用于該病的治療。鑒于此，本文將醫(yī)院在2019年1月至2021年6月期間收治的102例子宮肌瘤患者納入研究，將單純肌瘤切除術(shù)與術(shù)后聯(lián)合米非司酮進行對比，旨在探索一種更為積極有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院收治的102例子宮肌瘤患者納入研究，均就診于2019年1月至2021年6月期間，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：(1)均符合子宮肌瘤診斷標準，參考《子宮肌瘤的診治中國專家共識》；(2)有手術(shù)治療指征；(3)無藥物過敏史；(4)無手術(shù)相關(guān)禁忌證；(5)對本研究知情同意。排除標準：(1)近3個月內(nèi)有激素相關(guān)藥物治療史；(2)近3個月內(nèi)有重大手術(shù)或創(chuàng)傷史；(3)合并輸卵管炎、宮頸癌、宮腔粘連等其他生殖系統(tǒng)疾??；(4)合并嚴重的心、肺、肝、腎等疾病，無法耐受手術(shù)；(5)存在麻醉禁忌證；(6)精神障礙者；(7)溝通障礙者；(8)哺乳期、妊娠期女性。將納入的患者根據(jù)隨機數(shù)字表法進行分組，包括對照組、治療組各51例。對照組：年齡23～37歲，平均(32.51±3.56)歲；肌瘤直徑1.5～5.2 cm，平均(3.28±0.83) cm；單發(fā)33例，多發(fā)18例；發(fā)病部位：肌壁間31例，漿膜下20例；病程1～5年，平均(2.06±0.43)年。治療組：年齡22～37歲，平均(32.28±3.44)歲；肌瘤直徑1.5～5.2 cm，平均(3.19±0.76) cm；單發(fā)30例，多發(fā)21例；發(fā)病部位：肌壁間29例，漿膜下22例；病程1～5年，平均(2.02±0.47)年。兩組年齡、肌瘤直徑、單發(fā)/多發(fā)、發(fā)病部位、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 對照組

行肌瘤切除術(shù)治療。術(shù)前準備：完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便隱血試驗、凝血功能、心電圖、腹部B超等常規(guī)檢查，排除麻醉及手術(shù)禁忌證。

手術(shù)體位：膀胱結(jié)石位。麻醉方式：氣管插管全麻。于臍部上緣做一切口作為主操作孔，長約10 mm，逐層切開腹壁進入腹腔，置入套管針。建立CO氣腹，壓力維持在12～13 mmHg范圍內(nèi)，注意監(jiān)測。后分別于左下腹、右下腹做一切口，作為輔助操作孔，長度均為5 mm，置入腹腔鏡。確認手術(shù)條件，打開兩側(cè)腹膜，探查腹腔、盆腔情況，解除粘連以暴露子宮，觀察子宮肌瘤數(shù)目及分布。取垂體后葉素(廠家：南京新百藥業(yè)；批準文號：國藥準字H32026638；規(guī)格：1 mL∶6 U)6 U，溶劑選擇0.9%氯化鈉注射液10 mL，充分稀釋后子宮體注射。使用單極電鉤，邊電凝邊固定瘤體，切開假包膜，完成切除瘤體，必要時可使用雙極電凝肌瘤基底部出血，切除的瘤體送病理檢查?？p合，確認無明顯活動性出血后，放氣，撤出腹腔鏡，皮膚貼貼合切口。

術(shù)后處理：常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持、收縮子宮等對癥支持治療。

1.2.2 治療組

在肌瘤切除術(shù)后(術(shù)前準別、手術(shù)操作、術(shù)后處理均與對照組一致)，予米非司酮(廠家：浙江仙琚制藥；批準文號：國藥準字H20000649；規(guī)格：25 mg)空腹或進食2 h后口服，25 mg/次，2次/d。連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標

以臨床有效率、治療前后細胞因子、性激素水平變化完成對治療效果的評價。(1)療效評定標準：①治愈：無肌瘤，癥狀消失，相關(guān)實驗室指標恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：癥狀較前明顯改善，輔助檢查顯示子宮肌瘤較前縮小，且縮小程度＞50%；無效：未達到上述標準。有效為治愈、好轉(zhuǎn)之和。(2)細胞因子水平：于治療前(術(shù)前1 d)、治療后(術(shù)后第8 d)在患者空腹狀態(tài)下采集肘靜脈血5 mL，放置于離心機上以3 000 r/min進行離心處理，時間為10 min，取血清待測；使用AU5800全自動生化分析儀及上海科華生物工程配套的酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒測定胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)數(shù)值。(3)性激素水平：于治療前、后采集靜脈血標本，取上述血清以放射免疫法測定促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組有效率為96.08%，對照組為78.43%，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組細胞因子水平比較

治療前，兩組血清IGF-1、MCP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；治療后，治療組血清IGF-1、MCP-1水平均較治療前降低，且降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組細胞因子水平比較(±s )

2.3 兩組性激素水平比較

治療前，兩組血清FSH、LH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；治療后，治療組血清FSH、LH水平均較治療前降低，且降低幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組性激素水平比較(±s )

3 討 論

3.1 腹腔鏡肌瘤切除術(shù)的應(yīng)用優(yōu)勢

目前子宮肌瘤的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，有學(xué)者認為與性激素水平存在密切聯(lián)系，屬于激素依賴性疾病的一種。手術(shù)是治療該病的重要手段，傳統(tǒng)的開腹手術(shù)創(chuàng)傷較大，圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險高，患者術(shù)后恢復(fù)慢。陰式手術(shù)主要是經(jīng)陰道進行肌瘤切除，相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)可顯著降低手術(shù)創(chuàng)傷，但無法直視盆腔，術(shù)中操作的準確性較低，易對肌瘤周圍的神經(jīng)、血管等組織造成創(chuàng)傷。近些年，隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡在臨床得到廣泛應(yīng)用。腹腔鏡子宮肌瘤切除術(shù)主要是通過建立氣腹，并在腹腔鏡直視下進行肌瘤切除的操作，相較于傳統(tǒng)手術(shù)可降低手術(shù)創(chuàng)傷，而相較于陰式手術(shù)可提升操作的準確性，取得較高的療效及安全性。既往有大量的研究證實，腹腔鏡手術(shù)視野廣闊、清晰，可直接觀察到病灶，提升操作的準確性，并降低對周圍組織的損傷，還具有創(chuàng)口小、疼痛輕的優(yōu)勢，有利于患者的術(shù)后恢復(fù)，并降低機體的創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)，降低圍術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險。

3.2 米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)的療效

但實踐表明，單純手術(shù)治療后的高復(fù)發(fā)率不容忽視，臨床上還需加強對藥物治療的重視。米非司酮是合成類固醇，自身并無孕激素、抗雌激素的活性，口服后可與孕酮競爭受體而產(chǎn)生拮抗孕酮的作用，還能非競爭性結(jié)合雌激素受體，影響下丘腦—垂體—性腺軸平衡，有效降低雌激素的分泌，顯著縮小瘤體的體積。既往還有研究表明，米非司酮通過拮抗孕酮，可解除孕酮對子宮的抑制，促進前列腺激素的釋放，從而促進子宮的收縮，促使絨毛變性壞死、退化蛻膜，通過阻滯孕激素的活性，可抑制肌瘤生長，從而達到顯著的治療效果。

本研究在肌瘤切除術(shù)后聯(lián)合米非司酮口服治療，結(jié)果顯示該組有效率為96.08%，高于單純手術(shù)組的78.43%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，說明聯(lián)合治療可強化治療效果，進一步提升整體的臨床療效。究其原因，可能為通過手術(shù)切除肌瘤不能保證完全清除，而術(shù)后結(jié)合米非司酮可進一步拮抗孕激素，抑制瘤體的生長，進一步確保手術(shù)的療效，從而強化治療效果。在任萍的研究中，將肌瘤切除術(shù)與米非司酮聯(lián)合應(yīng)用于子宮肌瘤的治療，結(jié)果顯示可將臨床有效率由單純手術(shù)組的77.00%提升至96.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，與本研究結(jié)果較為相似，進一步證實米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療可提升臨床療效，對疾病的控制產(chǎn)生積極影響。

3.3 米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對細胞因子水平的影響

IGF-1是機體重要的生長因子，可促進多種細胞的分化、成熟，并在腫瘤組織的生長分化中發(fā)揮著重要作用。近些年，大量的研究表示IGF-1與腫瘤、糖尿病、心血管疾病等諸多疾病的發(fā)生及發(fā)展存在密切聯(lián)系，成為臨床關(guān)注的熱點。大部分IGF-1在組織及血清中過度表達時，可能會造成機體正常細胞的增殖加速及凋亡減少等。由此可見，子宮肌瘤患者相較于正常者血清中IGF-1水平顯著升高。MCP-1是單核細胞趨化及激活因子，可在子宮內(nèi)膜腺上皮細胞及基質(zhì)細胞中分泌多種細胞因子，參與血管的形成及異位黏膜的黏附及侵襲，對子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要的促進作用。既往有研究通過分析發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者血清IGF-1、MCP-1水平明顯高于健康體檢者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，該結(jié)果提示上述兩種指標在子宮肌瘤的判斷中具有一定的價值。

本研究結(jié)果顯示治療7 d后，聯(lián)合治療組血清IGF-1、MCP-1水平均較治療前明顯降低，且低于同時期的單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，該結(jié)果提示米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療可有效降低患者血清中IGF-1、MCP-1水平，減少多種細胞因子的分泌，避免新生血管的形成及異位黏膜的黏附及侵襲，有效控制子宮肌瘤的病情進展。在既往的試驗中，單雪發(fā)現(xiàn)經(jīng)米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療后，患者血清IGF-1、MCP-1水平較治療前明顯降低，且降低程度大于同時期的單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，與本研究結(jié)果一致，進一步強調(diào)聯(lián)合治療可有效控制血清相關(guān)指標的水平，控制病情進展。

3.4 米非司酮聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對性激素水平的影響

FSH是由下丘腦作用于腦垂體分泌的一種性腺激素，成分為糖蛋白，主要作用是促進卵泡顆粒層細胞增生分化，促進卵巢體積的增大。LH是腦垂體分泌的一種促性腺激素，可促進膽固醇在性腺軸細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為性激素，并可與FSH共同發(fā)揮促卵泡成熟的作用。相關(guān)研究表明，雌激素、孕激素均會刺激子宮肌瘤的生長，其中孕激素水平上升時，可對子宮肌瘤細胞產(chǎn)生刺激，促進生長因子及其受體的合成及分泌，而子宮肌瘤患者FSH、LH受體數(shù)量較正常女性明顯增多，可促使子宮肌瘤快速生長。因此，在子宮肌瘤的治療過程中，控制患者體內(nèi)性激素的水平顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示治療7 d后，聯(lián)合治療組血清FSH、LH水平較治療前明顯降低，且低于同時期的單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，說明米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)的性激素水平，控制子宮肌瘤的發(fā)展。手術(shù)可切除肌瘤，但創(chuàng)傷較大，引起并發(fā)癥的風(fēng)險較高，而在手術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合米非司酮治療可避免部分并發(fā)癥或相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，因米非司酮對孕酮受體的親和力高，存在一定的抗糖皮質(zhì)激素活性，可有效降低體內(nèi)激素水平。王麗霞等發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合治療組血清FSH、LH水平均較治療前降低，且低于同時期的單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，進一步證實米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素的水平而對肌瘤的發(fā)展產(chǎn)生影響，加強對患者病情的控制，由此可見，這可能為聯(lián)合治療的作用機制。本研究中在肌瘤切除術(shù)后采取米非司酮治療，可利用藥物進一步鞏固手術(shù)的療效，加強對殘留病灶的控制，達到更為顯著的治療效果。

但本研究仍存在一定的缺陷：(1)選取的樣本量較少；(2)為單中心研究；(3)缺乏對術(shù)后復(fù)發(fā)情況的觀察；(4)術(shù)后隨訪的時間較短；(5)未對遠期療效指標，如再入院率、遠期并發(fā)癥等指標進行觀察；(6)缺乏對安全性的評價，如未對藥物不良反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥進行觀察。因此，在今后的研究中，還需做較多的改善，包括增加樣本量、延長隨訪時間、增加觀察指標、與其他中心聯(lián)合等，進行多層次、多角度、大規(guī)模、多中心的聯(lián)合試驗，進一步證實米非司酮聯(lián)合手術(shù)治療的療效及安全性。

綜上所述，腹腔鏡肌瘤切除術(shù)具有微創(chuàng)、疼痛輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，可有效切除病灶。術(shù)后結(jié)合米非司酮可進一步強化手術(shù)療效，有效調(diào)節(jié)血清細胞因子水平及性激素水平，提升臨床有效率。