1，5-脫水葡萄糖醇在糖尿病中的臨床研究進展

魏淑珍，吳婷，張雨梅

1.南京市建鄴區(qū)沙洲社區(qū)衛(wèi)生服務中心，江蘇南京 210000；2.東南大學附屬中大醫(yī)院，江蘇南京 210000

作為能夠反映既往1～2 周內(nèi)血糖情況的一項非經(jīng)典血糖監(jiān)測指標，1，5-脫水葡糖糖醇（1,5-anhydroglucitol, 1，5-AG）在短期血糖波動和餐后血糖波動方面具有獨特的表征優(yōu)勢。2003 年，1，5-AG 作為短期血糖監(jiān)測的指標得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration, FDA）批準?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，1,5-AG 可作為輔助的血糖監(jiān)測指標用于糖尿病篩查及指導治療方案的調(diào)整[1]。近年來，1，5-AG 在糖尿病并發(fā)癥和糖尿病管理方面的研究逐漸增多。此外，唾液1，5-AG 作為一種無創(chuàng)血糖監(jiān)測指標，已經(jīng)開始探索并應用于糖尿病篩查和并發(fā)癥方面。本文就1，5-AG 在糖尿病臨床應用的研究進展進行綜述。

1 1，5-AG 的結(jié)構(gòu)、代謝、檢測方法、正常參考值及影響因素

1.1 1，5-AG 的結(jié)構(gòu)

1，5-AG 是一種六碳單糖，分子式為C6H12O5（分子量為164.2），也被稱為1-脫氧葡萄糖。1888年，研究人員首次從苦遠志植物中的美遠志中分離1，5-AG，并于1943 年確定了其結(jié)構(gòu)，與葡萄糖相同，但不含C-1 羥基。人體無法自身合成或者代謝降解1，5-AG[2]，人體內(nèi)的1，5-AG 主要來自食物攝入，以大豆為主，少量存在于大米、面、魚、水果、蔬菜、茶、牛奶和奶酪等食物，能以大約4.4 mg/d 的速率被腸道吸收。它存在于所有器官和組織中，以游離形式在體內(nèi)循環(huán)。

1.2 1，5-AG 的代謝途徑

血液中1，5-AG 的濃度通過尿液排泄來調(diào)節(jié)平衡。特異性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體（sodiumdependent glucose transporters 4, SGLT4）在腎臟的腎小管中重吸收了99.9%的1，5-AG，但葡萄糖會競爭性地抑制1，5-AG 重吸收。1，5-AG 在血糖水平超過腎糖閾值（約10 mmol/L）時，隨尿液排出，血清水平由此迅速降低[2]。因此，人體內(nèi)高血糖水平和葡萄糖的波動將造成血清1，5-AG 水平的下降，即所謂的高血糖偏移。這個機理，有助于區(qū)分糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）控制良好但血糖波動較大的糖尿病患者[3]。血糖恢復正常后，1，5-AG 的血濃度將以0.3 μg/（mL·d）的速度恢復，恢復到正常水平需要5 周左右時間[2]。1，5-AG的半衰期約為1～2 周，因此可以作為短期血糖監(jiān)測指標。此外，1，5-AG 還反映了糖尿病中度控制患者前2 周的餐后2 h 血糖值（postprandial blood glucose, PBG）[4]。PBG 對于調(diào)整飲食或改變糖尿病的藥理學治療和總體血糖控制的臨床決策尤其重要。因此，在需要頻繁調(diào)整治療方案且維持良好血糖控制時，可以將1，5-AG 作為一個良好的指導糖尿病管理的指標。

1.3 1，5-AG 的檢測方法

1，5-AG 可以在血清、血漿、尿液、唾液、玻璃體液和腦脊液等樣本中測定。1，5-AG 檢測方法包括質(zhì)譜法和酶法。美國的Glyco-MarkTM（GlycoMark, Inc）試劑盒和日本的Definer-L（Kyowa Medex, Tokyo）試劑盒，是兩種常見的用于1，5-AG 血液檢測的市售酶試劑盒，且都可以應用于自動化化學分析儀中。研究結(jié)果表明，盡管兩種試劑盒在相同樣本中獲得的結(jié)果略有不同，但仍具有良好的可比性[5]。另一種測定1，5-AG 的方法是色譜法，常用的有氣相色譜-質(zhì)譜法和高效液相色譜法。色譜法具有靈敏準確的優(yōu)點，但樣品制備過程繁瑣，目前常用于唾液、腦脊液等1，5-AG 含量較低的樣本檢測。近年來，研究人員研發(fā)了一些新的更加靈敏的檢測方法，比如硅基光尋址電位傳感器[6]、紙質(zhì)傳感器[7]、超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法等[8]，為各種復雜生物樣本中1，5-AG 的定量檢測提供了可能。

1.4 1，5-AG 的正常參考值范圍

血清1，5-AG 正常參考值范圍在不同人群存在差異，如兒童、青少年、成人、孕婦，或者因種族、性別、檢測方法的不同而略有差異。亞洲和非洲人的1，5-AG 水平比白種人略高。這種差異可能來自當?shù)仫嬍车挠绊?，也可能來自遺傳差異、腸道攝取、腎代謝清除的差異[9]。美國一項近1 800 人的健康參考人群的研究顯示，1，5-AG 的參考范圍為8.4～28.7 μg/mL[10]。Chen C 等[11]對646 名江蘇省糖耐量正常人群的研究顯示，1，5-AG 男性的參考區(qū)間為15.8～52.6 μg/mL，女性為14.3～48.0 μg/mL。

相比血液，唾液具有幾乎不能凝結(jié)以及易于收集、運輸和儲存的優(yōu)勢，更有利于檢測分析。Dhanya M 等[12]將100 例糖尿病患者和100 名的非糖尿病患者作為研究對象，測量兩組的空腹血糖和唾液葡萄糖水平，發(fā)現(xiàn)唾液葡萄糖與血糖有很好的相關(guān)性。Ying L 等[13]對284 例2 型糖尿病患者的研究顯示，唾液1，5-AG 的濃度為0.133（0.089～0.204）μg/mL。

1.5 1，5-AG 的影響因素

有研究報道，一些因素可能影響血清1，5-AG水平，如腎功能、妊娠飲食[14]、血液透析[15]、糖皮質(zhì)激素、藥物等。因此，在臨床應用中應給予密切關(guān)注和相應分析，避免上述因素干擾。

有大量研究基于1，5-AG 在腎臟中代謝并通過腎小管重吸收的機理，分析腎功能不全對1，5-AG水平的影響。Kim WJ 等[16]在一項納入269 例2 型糖尿病的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）1～3 期受試者中1，5-AG 與HbA1c或空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）之間的相關(guān)性非常明顯，但CKD4～5 期受試者中則不明顯，并得出結(jié)論：對于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）輕度至中度腎功能不全患者，血清1，5-AG水平不受腎功能影響。Bai Y 等[17]的研究也顯示了同樣的結(jié)論。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）是一類新型的口服降糖藥物。這類藥物主要通過抑制SGLT2 的轉(zhuǎn)運作用，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾值，從而促進尿糖的排泄。根據(jù)腎小管對1，5-AG 的重吸收主要是因為尿糖競爭性抑制轉(zhuǎn)運蛋白SGLT4 的代謝特點，血糖控制得到改善的糖尿病患者的血清1，5-AG 水平應在一定程度上出現(xiàn)上升現(xiàn)象。而Balis DA 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清1，5-AG 水平在使用卡格列凈治療26 周后下降。Kappel BA 等[19]也發(fā)現(xiàn)高選擇性SGLT2i 依帕列凈也能顯著降低人和小鼠的血清1，5-AG 水平。Fortuna D 等[20]的研究中提出了可能的機理，即使用SGLT2i 后，腎濾過液中的葡萄糖濃度增加，SGLT4對1，5-AG 的重吸收受到抑制，引起體內(nèi)1，5-AG 濃度降低。

此外，Usui M[21]在一項對169 例日本T2DM 患者使用SGLT2i 治療的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 可作為一種SGLT2i 療效的預測指標，因為基線1，5-AG 水平低的患者在SGLT2i 治療后的HbA1c 下降幅度更大，與患者的降糖治療情況無關(guān)。

2 1，5-AG 的臨床應用進展

目前，已有研究報道了1，5-AG 在糖尿病中的臨床應用。除作為短期血糖監(jiān)測指標用于糖尿病篩查外，因具有反映餐后血糖變化的特點，1，5-AG還用于糖尿病管理。此外，有研究報道，血清1，5-AG 水平的降低與糖尿病慢性并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、腎病、急性缺血性腦卒中、亞臨床動脈粥樣硬化及冠心病等的高風險相關(guān)，血清1，5-AG 已應用于反映早期相胰島素分泌功能和糖尿病管理，唾液1，5-AG 已被臨床研究用于探索應用糖尿病篩查和并發(fā)癥的關(guān)系。

2.1 1，5-AG 在糖尿病篩查中的作用

1，5-AG 可反映既往1～2 周的平均血糖水平，可作為糖尿病篩查的輔助血糖監(jiān)測指標，但在單獨作為篩查T2DM 和妊娠期糖尿病的診斷標志物時，其敏感性和特異性相比其他血糖監(jiān)測指標并無明顯優(yōu)勢。Wang Y 等[22]對1 170 名南京地區(qū)社區(qū)高糖尿病風險人群進行糖尿病篩查，結(jié)果顯示：將1，5-AG濃度＜11.8 μg/mL 作為糖尿病篩查切點的敏感性可達92%，高于FBG 及HbA1c，但特異性為82.3%，低于FBG 和HbA1c。Pramodkumar TA 等[23]在一項對印度220 名孕婦的研究結(jié)果顯示：血清1，5-AG 篩查妊娠期糖尿病的切點為13.21 μg/mL，敏感性（67.6%）和特異性（65.3%）均較低。

將1，5-AG 和HbA1c、FPG、糖化白蛋白（glycated albumin, GA）等監(jiān)測指標聯(lián)合用于糖尿病篩查，可提高臨床應用價值[24-25]。Ying L 等[26]對3 098名中國糖尿病高風險人群的研究顯示，聯(lián)合FPG 和1，5-AG 的診斷敏感性和特異性分別為82.5%和83.5%，明顯高于單獨1，5-AG 的診斷敏感性和特異性，同時減少了75.8%的口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）需求，降低成本。Yuan Y 等[27]對359 例社區(qū)高血壓人群的研究顯示，相對于單獨使用FPG，F(xiàn)PG 聯(lián)合1，5-AG 能顯著提高糖尿病檢測的敏感度。Qian J 等[28]對江蘇省2 184 名居民的研究顯示，1，5-AG 篩查糖尿病的最佳閾值為≤23.0 μg/mL。HbA1c 與GA 和1，5-AG 聯(lián)合的敏感性均為85%，高于HbA1c（70%，P＜0.001）。Ying L等[29]對47 例T1DM、42 例T2DM 和81 名非糖尿病受試者的研究顯示，1，5-AG/GA 指數(shù)（1，5-anhydroglucitol/glycated albumin index, AGI）有助于暴發(fā)型1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）和T1DM 的早期鑒別診斷，最佳分界點為0.3。相比于單獨使用AGI，聯(lián)合使用AGI 和HbA1c 的診斷效率提高了61.11%。Jian C 等[30]對中國641 名非糖尿病受試者的研究顯示，唾液1，5-AG 聯(lián)合FPG 或HbA1c 可提高糖尿病篩查的效率，比單獨FPG 降低了47.22%的OGTT 試驗人群比例。

在T1DM 的分型診斷中，1，5-AG 顯示出一定的優(yōu)勢。與T2DM 相比，T1DM 在人群中的發(fā)病率較低，但血糖脆性較大，因此定期血糖監(jiān)測尤為重要。Martins BR[24]對121 例成人T1DM 患者、19 例兒童T1DM 患者和242 名健康受試者的病例對照研究顯示，1，5-AG 在成年男性和女性的臨界值分別為≤113 μmol/L 和≤79 μmol/L，在兒童中為≤57 μmol/L，各組的診斷敏感性和特異性均＞95%，研究結(jié)論為：血清1，5-AG 可作為診斷T1DM 的輔助指標，并有可能在高危受試者中篩查T1DM。Koga M 等[25]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)型T1DM 患者1，5-AG 水平低于T2DM 患者，因此1，5-AG 有助于區(qū)分暴發(fā)型T1DM 和T2DM。

2.2 1，5-AG 與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系

Lawler PR 等[31]研究提供的證據(jù)表明，糖尿病患者血清1，5-AG 水平與常見的視網(wǎng)膜病變和慢性腎臟病事件相關(guān)，非糖尿病受試者相關(guān)性較低。對血糖控制良好的糖尿病患者，低血清1，5-AG 水平可能是急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的標志[32]。血清1，5-AG 可識別糖尿病合并急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者發(fā)生冠狀動脈斑塊破裂的高風險[33]，提示短期餐后血糖偏移與糖尿病患者冠狀動脈斑塊破裂的發(fā)病機制有關(guān)。

有研究對血清1，5-AG 在妊娠期糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的作用中也發(fā)表了一些研究。Yefet E 等[34]在一項關(guān)于1，5-AG 是否可以預測妊娠期糖尿病女性的新生兒并發(fā)癥的前瞻性觀察研究中，招募了105例女性，包括70 例糖尿病患者（妊娠期和孕前期）和35 例非糖尿病患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)血清1，5-AG 與妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus, GDM）的新生兒糖尿病并發(fā)癥風險呈負相關(guān)。Wright LA 等[35]在一項回顧性隊列研究中，將17 例GDM、48 例T1DM 和37 例T2DM 的女性患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)妊娠期間低1，5-AG 水平與糖尿病相關(guān)妊娠并發(fā)癥（特別是大于胎齡嬰兒和新生兒低血糖癥）風險增加之間存在顯著的統(tǒng)計學相關(guān)性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，兒童唾液1，5-AG 含量與齲齒相關(guān)。Syed S[36]對100 名6～13 歲的健康兒童評估唾液1，5-AG、維生素A、維生素C 和維生素E 與兒童齲齒風險之間的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，齲齒活動組唾液1，5-AG 含量與齲齒活動之間存在很強的負相關(guān)。

2.3 1，5-AG 與胰島素分泌

β 細胞功能障礙和胰島素抵抗是T2DM 的主要發(fā)病機制。Li L 等[37]在應用代謝組學對兩種瘦β-Phb2-/-（β-細胞特異性抑制素2 敲除）小鼠和肥胖db/db（瘦素受體突變體）小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 與功能性β 細胞量的減少密切相關(guān)。Ma X等[38]在對302 例新診斷的中國T2DM 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 不僅與胰島素敏感性和分泌相關(guān)，而且與早期胰島素分泌密切相關(guān)。Su H 等[39]在對包括T2DM 患者、糖調(diào)節(jié)受損者和糖耐量正常者在內(nèi)的共3 562 例受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-脫水葡萄糖醇×糖化血紅蛋白/100 越低，血糖障礙越嚴重，胰島β 細 胞 功 能 也 越 差。Shen Y 等[40]在 對623 例T2DM 患者的研究中，進一步探究了精氨酸的急性C 肽反應（acute C peptide response, ACPR）與血清1，5-AG 水平的關(guān)系。ACPR 作為一項β 細胞功能參數(shù)，可以反映精氨酸刺激后的急性相胰島素分泌功能。結(jié)果顯示，1，5-AG 和ACPR 之間的劑量反應呈線性關(guān)聯(lián)。結(jié)論顯示，即使是短期血糖控制不佳，也會影響急性相胰島素分泌功能。Ying L 等[13]對284 例T2DM 患者唾液1，5-AG 與胰島素分泌功能和胰島素敏感性之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，唾液1，5-AG 與T2DM 的餐后胰島素分泌功能有關(guān)，提示唾液1，5-AG 可作為反映早期胰島素分泌功能的新型無創(chuàng)指標。

2.4 1，5-AG 在糖尿病管理中的作用

血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分。研究表明，將1，5-AG 應用于血糖監(jiān)測管理，可指導糖尿病治療方案的調(diào)整，可節(jié)省相關(guān)費用。Peabody J 等[41]進行了一項隨機對照試驗，模擬臨床上常見的6 種不同類型短期血糖波動的糖尿病患者，評估1，5-AG 在臨床診療過程的應用能否提高基層醫(yī)護的護理質(zhì)量。相比標準護理組，研究結(jié)果顯示標準護理+1，5-AG 組的醫(yī)生能更及時地識別血糖控制不佳的患者，6 種模擬情景下患者的護理質(zhì)量都得到不同程度的提升，尤其是對潑尼松誘發(fā)高血糖的患者，護理質(zhì)量顯著改善。Peabody J 等[41]提出，若將1，5-AG 應用于潑尼松誘發(fā)高血糖患者的診療，醫(yī)療保健系統(tǒng)將節(jié)省約2 800 萬美元。Heller S 等[42]對一項為期18 周的3 期臨床試驗的事后分析顯示，在基礎(chǔ)聯(lián)合餐后胰島素治療中獲得額外效益的是基線1，5-AG 水平較低的T2DM 患者，表明從強化胰島素治療中獲益最多的T2DM 患者可以利用檢測1，5-AG 水平的方式確定。

3 1，5-AG 未來可能的研究方向

雖然1，5-AG 已經(jīng)有了一定的臨床應用，但還有很多問題有待進一步研究。①檢測方法：唾液1，5-AG 檢測可行性已經(jīng)質(zhì)譜分析法證實，具有良好的應用潛力，但質(zhì)譜法操作繁瑣、檢測成本高，而相應的生物酶法尚未成熟。隨著更方便、更快速、更準確的生物酶試劑盒的出現(xiàn)，唾液1，5-AG 臨床應用將進一步擴大。②參考范圍：建立參考范圍是一項指標在臨床應用的重要前提。目前，1，5-AG 還缺乏標準化的臨床臨界值，雖然已有不同研究建立了其所在地區(qū)的血清1，5-AG 參考值，但研究樣本量較小，且1，5-AG 水平在不同人種之間存在差異，還受到性別、年齡等因素影響，仍需要大樣本、多區(qū)域研究來建立標準參考范圍。③糖尿病并發(fā)癥：目前，血清1，5-AG 與并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)研究多為橫斷面研究，缺乏大樣本前瞻性隊列研究的長期數(shù)據(jù)；唾液1，5-AG 與并發(fā)癥的相關(guān)研究報道較少，應進一步研究驗證其臨床價值。④糖尿病管理：未來，需依托更多不同類型的糖尿病患者開展驗證性研究，以確定1，5-AG 在改善健康和提升衛(wèi)生經(jīng)濟效益方面的作用。⑤胰島分泌功能：1，5-AG 和β 細胞功能的潛在機制尚不完全清楚，有待進一步研究。

綜上所述，作為一種非經(jīng)典的血糖監(jiān)測標志物，1，5-AG 在糖尿病的各個方面都顯示出了巨大的潛力，可有效補充HbA1c 和GA，從而構(gòu)建更加完善的血糖監(jiān)測體系，有效提高糖尿病患者的管理質(zhì)量。1，5-AG 在唾液和其他體液中的價值仍有待進一步研究，未來需進行大樣本前瞻性臨床研究以明確1，5-AG 在糖尿病患者中的檢測及預后價值，從而更好地應用于糖尿病患者的個體化診療。