胃癌患者采用貝伐珠單抗結(jié)合奧沙利鉑治療對機(jī)體免疫功能的改善效果

鄭澤茂

（淮安市淮安醫(yī)院放療科，江蘇淮安 223200）

胃癌在臨床上屬于比較常見的一種惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率與死亡率，已經(jīng)成為危害人類生命安全的主要因素之一。胃癌在發(fā)病初期具有隱匿性，臨床癥狀無特異性，不容易被察覺，患者在確診時已經(jīng)處于疾病中晚期階段，因此增加了臨床治療難度[1-2]。因此臨床需要做好胃癌的早期篩查工作，盡早發(fā)現(xiàn)、確診并治療疾病，采取有效的治療方案來改善患者的預(yù)后。目前臨床對于胃癌多采用藥物治療，其中貝伐珠單抗與奧沙利鉑是治療胃癌的常用藥物，能夠在一定程度上改善患者的癥狀，穩(wěn)定患者的病情，但是單一用藥的效果不佳，需要聯(lián)合應(yīng)用[3]。鑒于此，本文將82例胃癌患者作為試驗對象，探析貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療后對患者免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月至2021年4月淮安市淮安醫(yī)院收治的82例胃癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組41例。對照組中男性患者占比為58.54%（24例），女性患者占比為41.46%（17例）；年齡42~76歲，平均年齡（59.63±5.14）歲；病程1~10年，平均病程（5.43±1.28）年；疾病類型：黏液細(xì)胞癌患者7例，中分化腺癌8例，低分化腺癌12例，印戒細(xì)胞癌14例。研究組中男性患者占比為56.10%（23例），女性患者占比為43.90%（18例）；年齡41~77歲，平均年齡（60.34±5.28）歲；病程1~11年，平均病程（5.63±1.32）年；疾病類型：黏液細(xì)胞癌患者6例，中分化腺癌9例，低分化腺癌11例，印戒細(xì)胞癌15例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)淮安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所納入患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見(2014年,長沙)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)電子胃鏡、穿刺活檢等檢查確診為胃癌；②存活時間超過6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能及造血系統(tǒng)存在嚴(yán)重?fù)p傷者；②并發(fā)上腔靜脈壓迫綜合征者；③凝血系統(tǒng)異常者；④不具備化療指征者；⑤并發(fā)心絞痛、急性心肌梗死者。

1.2 治療方法 在治療前，需要給予兩組患者西咪替丁（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020484，規(guī)格：0.2 g），使用方法：0.2 g/次，2次/d，治療7 d。地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H44024469,規(guī)格：0.75 mg）。使用方法：0.75 mg/次，2次/d，連用7 d，防止水鈉潴留和過敏等情況的出現(xiàn)；給予患者服用昂丹司瓊（北大醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10970155,規(guī)格：8 mg）使用方法：化療前15 min、化療后4 h、化療后8 h靜脈注射8 mg昂丹司瓊注射液，停止化療后每隔8~12 h口服8 mg昂丹司瓊片，連用5 d，減輕患者嘔吐癥狀；給予患者復(fù)方甘草酸苷片（日本米諾發(fā)源制藥株式會社,國藥準(zhǔn)字H20080182，規(guī)格：25 mg）使用方法：50 mg/次，3次/d，飯后服用，保護(hù)患者的肝功能；同時，還需要定期檢查患者的血常規(guī)與肝腎功能。對照組患者接受貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，國藥準(zhǔn)字S20120069，規(guī)格：（400 mg∶16 mL）/瓶]進(jìn)行治療；使用方法：按照體重給予患者靜脈注射7.5 mg/kg的貝伐珠單抗注射液，2次/d，28 d為1個療程，總共治療3個療程。研究組患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行治療，貝伐珠單抗的使用方法與對照組相同，同時加用注射用奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093168；規(guī)格：0.1 g/片]；使用方法：化療第1天，給予患者靜脈滴注120 mg/m2的注射用奧沙利鉑，14 d為1個療程，一共需要治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①免疫功能。分別于治療前、治療6個療程后，取患者空腹靜脈血3 mL，做好離心處理（離心速度控制在3 000 r/min，離心時間為10 min），獲取上清液后，采用免疫比濁法檢測患者的血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）以及免疫球蛋白M（IgM）。②血管內(nèi)皮功能。分別于治療前、治療6個療程后，取患者空腹靜脈血4 mL，按照3 000 r/min的速度離心10 min，獲取上清液后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的血管內(nèi)皮生長因子-D（VEGF-D）、血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）及血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）。③治療效果。于患者接受治療6個月后評價患者的治療效果，采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)作為判斷依據(jù)：治療后患者的病灶完全消失，并且維持一個月以上，評定為完全緩解；治療后患者的相關(guān)癥狀與體征好轉(zhuǎn)，腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%，評定為部分緩解；治療后患者的腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮?。?0%至增大≤25%，評定為疾病穩(wěn)定；治療后患者出現(xiàn)一個或者多個腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大＞25%，評定為疾病進(jìn)展。治療總有效率=[（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能受損及腎衰竭。不良反應(yīng)總發(fā)生率=不良反應(yīng)總發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（）表示，組內(nèi)采用配對t檢驗，組間采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的IgA、IgG及IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者的IgA、IgG及IgM水平均升高，且研究組的增加幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（g/L， ）

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（g/L， ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。IgA：血清免疫球蛋白A；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M。

組別 例數(shù) IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 0.98±0.24 1.85±0.54* 4.26±1.03 7.63±1.85* 0.41±0.11 0.96±0.35*對照組 41 0.99±0.26 1.48±0.39* 4.38±1.05 5.79±1.34* 0.42±0.13 0.62±0.24*t值 0.256 5.030 0.739 7.294 0.532 7.255 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)比較 治療前，兩組患者VEGF-D、VEGF-A、VEGF-C表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者VEGF-D水平均升高，VEGF-A、VEGF-C水平均降低，且研究組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)比較（ ）

表2 兩組患者血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)比較（ ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。VEGF-D：血管內(nèi)皮生長因子-D；VEGF-A：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-A；VEGF-C：血管內(nèi)皮生長因子-C。

組別 例數(shù) VEGF-D（ng/mL） VEGF-A（ng/mL） VEGF-C（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 41 325.63±46.58 438.75±76.52* 1564.58±102.47 1 011.24±72.59* 234.56±29.74 142.36±15.28*對照組 41 326.39±46.14 401.59±54.28* 1563.59±101.52 1 345.62±94.56* 235.64±29.38 182.49±19.65*t值 0.105 3.569 0.062 25.400 0.234 14.599 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者治療效果比較 在治療總有效率上，與對照組患者的70.73%相比，研究組的85.37%明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在不良反應(yīng)總發(fā)生率上，相較于對照組患者的17.07%，研究組的12.20%略低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近年來，隨著社會的快速發(fā)展及人們生活水平的提升，各種消化道惡性腫瘤的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢，且該疾病患者趨于年輕化[5]。胃癌作為臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第五，給患者的生活質(zhì)量與生命安全帶來極大的不良影響。因此，臨床加強(qiáng)對患者的治療是非常有必要的?，F(xiàn)階段，臨床對胃癌多采用藥物治療，順鉑、多西他賽及氟尿嘧啶是治療胃癌的常用藥物，均具有一定的治療效果，但是產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，限制了其臨床應(yīng)用范圍[6]。有研究提出，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑用于治療胃癌后，能夠改善患者的癥狀，提高臨床治療效果[7]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療后，其治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異不大（P＞0.05），這充分說明了貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑治療胃癌的有效性與安全性。分析原因如下：貝伐珠單抗對腫瘤血管具有抑制作用，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移，以此達(dá)到抑制腫瘤的治療目的，且貝伐珠單抗對抗腫瘤藥物的敏感度較高，對于抗腫瘤藥效的發(fā)揮起著重要的協(xié)同作用[8]。奧沙利鉑屬于一種新型的鉑類衍生物，能夠迅速與DNA相結(jié)合，抑制DNA修復(fù)，促使腫瘤細(xì)胞迅速凋亡[9]。貝伐珠單抗與奧沙利鉑具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用能夠最大程度發(fā)揮各自的作用，抑制腫瘤細(xì)胞的活性，提高疾病治療效果，同時不會增加不良反應(yīng)，能夠減輕患者的不適感[10]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫功能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸息息相關(guān)，而免疫球蛋白是臨床衡量機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)[11]。IgA、IgG及IgM是臨床常見的免疫球蛋白指標(biāo)，當(dāng)患者發(fā)生胃癌后，機(jī)體的IgA、IgG及IgM會異常降低。本文結(jié)果顯示，治療后研究組的IgA、IgG及IgM明顯高于對照組（P＜0.05），表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑用于治療胃癌能夠顯著改善患者的免疫功能損傷，利于患者免疫功能的恢復(fù)。分析其原因如下：貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑可以增加腫瘤細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合物的表達(dá)，上調(diào)免疫刺激性細(xì)胞因子與趨化因子，改善微循環(huán)，增加免疫球蛋白含量，提升患者的免疫功能，提高對化療藥物的耐受力。此外，臨床研究表明，血管是腫瘤細(xì)胞存活與生長的重要場所，機(jī)體能夠通過血管為腫瘤細(xì)胞的生長提供營養(yǎng)供給，故臨床將抑制血管新生作為治療腫瘤疾病的理論之一[12]。VEGF-D、VEGF-A及VEGF-C是臨床常見的血管內(nèi)皮因子，其中VEGF-C在內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖和腫瘤血管的形成中起重要作用，且腫瘤細(xì)胞的生長、發(fā)展與VEGF-C的血管壁通透性息息相關(guān)；VEGF-A能夠促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移與炎癥反應(yīng)的發(fā)生；而VEGF-D與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。本文結(jié)果顯示，治療后，兩組患者VEGF-D水平均升高，VEGF-A、VEGF-C水平均降低，且研究組均優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。究其原因是：貝伐珠單抗是重要的重組人克隆抗體，對血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性具有抑制作用，能夠促進(jìn)腫瘤血管退化，切斷腫瘤細(xì)胞生長所需要的氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用能夠改善患者的血管內(nèi)皮功能，殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑用于胃癌的效果顯著，在改善患者免疫功能方面發(fā)揮著重要的作用，有利于降低患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，改善患者的血管內(nèi)皮功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣與應(yīng)用。