人工智能在眼病篩查和診斷中的研究進(jìn)展

陳健祺 綜述 李睿揚(yáng)，林鐸儒，項(xiàng)毅帆，賴偉翊，林浩添 審校

(1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院，廣州 510080；2.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

進(jìn)入2 1 世紀(jì)后，人口迅速增長(zhǎng)、老齡化逐漸加劇，現(xiàn)有的醫(yī)療資源正越來(lái)越難以滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)療需求，亟需新型診療模式予以補(bǔ)足。鑒于眼睛是易于獲取影像數(shù)據(jù)的體表器官，且眼科診療主要依據(jù)眼部圖像數(shù)據(jù)[1]，眼科人工智能(artificial intelligence，AI)的研究和應(yīng)用具有明顯的學(xué)科優(yōu)勢(shì)[2]。在白內(nèi)障、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)等領(lǐng)域的篩查診斷中，眼科AI的研究日趨成熟，主要表現(xiàn)為一種“眼部圖像數(shù)據(jù)+AI”的模式。眼科AI應(yīng)用于眼病的篩查診斷，將減少醫(yī)療系統(tǒng)對(duì)人工的依賴程度，使眼病相關(guān)篩查診斷更快速、更便捷、一致性更高，從而顯著提高醫(yī)療服務(wù)的效率和成本效益[3]。本文將對(duì)眼科AI在眼病篩查診斷中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 眼科AI 在白內(nèi)障中的應(yīng)用

白內(nèi)障是常見(jiàn)的晶狀體疾病，目前在發(fā)展中國(guó)家，白內(nèi)障占到了傷殘調(diào)整壽命年的90%以上[4]，在世界范圍內(nèi)，白內(nèi)障是首位致盲眼病。眼科AI在白內(nèi)障的研究較為成熟深入，主要應(yīng)用的是“裂隙燈+AI”的模式。Lin等[5]基于裂隙燈照相資料，使用深度學(xué)習(xí)算法創(chuàng)建了一個(gè)AI診療平臺(tái)CC-Cruiser，主要用于先天性白內(nèi)障的分診。該算法包含了用于篩查先天性白內(nèi)障的識(shí)別網(wǎng)絡(luò)、對(duì)先天性白內(nèi)障嚴(yán)重程度評(píng)估的分級(jí)網(wǎng)絡(luò)，以及協(xié)助眼科醫(yī)生進(jìn)行治療的輔助決策網(wǎng)絡(luò)，對(duì)先天性白內(nèi)障的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到了98.25%，治療建議準(zhǔn)確率達(dá)到了92.86%，目前已在多家協(xié)作醫(yī)院完成臨床試點(diǎn)應(yīng)用。在進(jìn)一步的多中心臨床驗(yàn)證中，雖然發(fā)現(xiàn)CC-Cruiser的診斷和治療判斷準(zhǔn)確率(分別為87.4%和70.8%)顯著低于專家教授(分別是99.1%和96.7%)，但CC-Cruiser診斷平均用時(shí)(2.79 min)顯著短于專家教授(8.53 min)，同時(shí)患者也對(duì)CC-Cruiser提供的整體醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量表示滿意。對(duì)于診斷準(zhǔn)確率較低，目前主要認(rèn)為歸因于兒童患者配合度低、眼瞼睫毛遮擋鏡頭、裂隙燈強(qiáng)光使晶狀體顯像渾濁等，亟需進(jìn)一步的改良優(yōu)化。鑒于聚焦特定亞型白內(nèi)障的人工智能系統(tǒng)可能在真實(shí)臨床應(yīng)用中存在局限性，Wu等[6]在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究中建立并驗(yàn)證了一個(gè)通用的AI平臺(tái)以分診不同類型的白內(nèi)障。該平臺(tái)在初步試驗(yàn)中表現(xiàn)出了較好的性能，接收者操作特征曲線下面積(area under cur ve，AUC)均達(dá)到了99%以上。與傳統(tǒng)模式相比，眼科醫(yī)生在AI的輔助下服務(wù)的患者人數(shù)提高了10.2倍?！傲严稛?AI”的模式，在白內(nèi)障相關(guān)的AI研究中表現(xiàn)出了一定的應(yīng)用潛力。

2 眼科AI 在青光眼中的應(yīng)用

青光眼是世界范圍內(nèi)造成不可逆失明的第二大原因[7]。鑒于其眼底改變的不可逆性，及時(shí)、可靠的早期診斷將有助于改善青光眼的預(yù)后。然而，青光眼的診斷復(fù)雜，需要綜合多模態(tài)的影像學(xué)資料，包括視野、眼底相和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等，且嚴(yán)重依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)。AI與影像學(xué)資料的配合可助力青光眼的篩查診斷，《中國(guó)基于眼底照相的人工智能青光眼輔助篩查系統(tǒng)規(guī)范化設(shè)計(jì)及應(yīng)用指南(2020年)》[8]指出，AI篩查青光眼更符合成本效益比，可極大節(jié)省成本，提高眼科醫(yī)師的效率，從而使篩查覆蓋更廣泛的人群，避免因早期漏診而致盲的情況發(fā)生。

2.1 青光眼的“視野檢查+AI”模式

自動(dòng)化視野檢查是檢測(cè)青光眼病人視功能的重要手段，特征性的視野改變是診斷青光眼的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，患者的主觀因素以及長(zhǎng)時(shí)間的檢查引起的視疲勞，可能導(dǎo)致不可靠的檢查結(jié)果。早在20世紀(jì)70年代，研究人員就開(kāi)始評(píng)估如何優(yōu)化閾值評(píng)估策略從而縮短檢查時(shí)間[9]，一系列算法策略如瑞典的交互式閾值分割算法(Swedish Interactive Thresholding Algorithm，SITA)[10]以及變體模型SITA Fast(SFA)[11]應(yīng)運(yùn)而生。

然而，視野檢查的判讀仍然存在主觀性強(qiáng)、學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)等問(wèn)題，“視野檢查+AI”的模式有助于補(bǔ)足其缺陷。Li 等[12]基于國(guó)際金標(biāo)準(zhǔn)Humphrey視野數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)了青光眼自動(dòng)判讀系統(tǒng)iGlaucoma。該系統(tǒng)在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中診斷性能(AUC 0.834～0.877，靈敏度0.831～0.922，特異度0.676～0.709)優(yōu)于所有6名參與檢驗(yàn)的眼科醫(yī)生，在實(shí)際診所患者樣本的檢驗(yàn)中準(zhǔn)確率達(dá)0.99，實(shí)際性能令人滿意[AUC 0.966(0.953～0.979)，靈敏度0.954(0.930～0.977)，特異度0.873(0.838～0.908)]，是一種視野檢查的高效工具。目前，該系統(tǒng)已落地應(yīng)用于真實(shí)世界，初步走向了臨床應(yīng)用，可幫助醫(yī)生更好的判讀視野，提高青光眼的診斷率。

2.2 青光眼的“眼底彩照+AI”模式

特征性的眼底改變是青光眼的標(biāo)志之一，“眼底彩照+AI”的模式亦是研究的熱點(diǎn)。Li等[13]和Liu等[14]報(bào)道了利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的基于眼底彩照的深度學(xué)習(xí)模型，目前該模型尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。在實(shí)驗(yàn)室眼底照片驗(yàn)證中，診斷靈敏度均在95%以上，特異性均在90%以上，具有一定的臨床應(yīng)用潛力。同處實(shí)驗(yàn)室研究的還有Cheung等[15]報(bào)道的利用眼底彩照預(yù)測(cè)OCT參數(shù)的模型，該研究方向不僅希望能通過(guò)“眼底彩照+AI”的模式篩查診斷青光眼，還希望能通過(guò)眼底彩照獲得更客觀定量的病情評(píng)估。研究人員利用眼底彩照及其對(duì)應(yīng)的OCT測(cè)量參數(shù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)來(lái)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，驗(yàn)證時(shí)，要求模型自主提取眼底圖像特征，如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibre layer，RNFL)厚度，Bruch's膜開(kāi)口距離與最小盤沿寬度(Bruch's membrane openingminimum rim width，BMO-MRW)等，依據(jù)眼底彩照直接預(yù)測(cè)OCT參數(shù)。Medeiros等[16]研究顯示：該預(yù)測(cè)模型得出的RNFL厚度和真實(shí)測(cè)量值之間呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性，預(yù)測(cè)的平均絕對(duì)誤差約為7 μm，使用這些預(yù)測(cè)值區(qū)分青光眼和正常眼的AUC(0.944)與使用實(shí)際RNFL厚度值的AUC(0.940)幾乎相同。Thompson等[17]研究表明預(yù)測(cè)模型得出的BMOMRW值和觀測(cè)值之間亦呈強(qiáng)相關(guān)性，平均絕對(duì)誤差為27.8 μm，使用預(yù)測(cè)值和真實(shí)值區(qū)分青光眼和正常眼的AUC相近，分別為0.945和0.933?？梢栽O(shè)想，對(duì)于缺乏OCT等醫(yī)療設(shè)備的偏遠(yuǎn)地區(qū)以及基層醫(yī)院，該預(yù)測(cè)模型可為臨床醫(yī)生提供可參考的OCT預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，以幫助臨床醫(yī)生獲得更客觀定量的病情評(píng)估，從而進(jìn)一步提高眼底圖像檢測(cè)青光眼的應(yīng)用價(jià)值。

2.3 青光眼的“視網(wǎng)膜掃描+AI”模式

王亞星等[18]認(rèn)為，目前診斷青光眼時(shí)主要依據(jù)視野、眼底照片、O CT等，這種診斷模式于病變本身而言具有相對(duì)滯后性，當(dāng)結(jié)構(gòu)及相應(yīng)功能學(xué)改變或進(jìn)展出現(xiàn)時(shí)，病變實(shí)已進(jìn)展到嚴(yán)重階段，鑒于篩查診斷的重要價(jià)值是爭(zhēng)取在臨床前期或疾病早期發(fā)現(xiàn)患者，這種滯后性可能會(huì)削減眼科AI在青光眼的臨床應(yīng)用價(jià)值?；谠摤F(xiàn)狀，Cordeiro等[19]設(shè)計(jì)出一種利用AI的快速且高敏的測(cè)試方法——凋亡視網(wǎng)膜細(xì)胞檢測(cè)(detection of apoptosing retinal cells，DARC)，可識(shí)別快速進(jìn)展甚至存在失明風(fēng)險(xiǎn)的青光眼患者，該方法通過(guò)靜脈注射熒光染色劑使其附著在視網(wǎng)膜細(xì)胞上，使凋亡視網(wǎng)膜細(xì)胞顯影，再通過(guò)“視網(wǎng)膜掃描+AI”的模式得到客觀的DARC計(jì)數(shù)，受損細(xì)胞越多則DARC計(jì)數(shù)越高。在二期臨床試驗(yàn)中研究者使用AI對(duì)參與者進(jìn)行了隨訪分析，發(fā)現(xiàn)所有DARC計(jì)數(shù)較高者均為進(jìn)展性青光眼，相較金標(biāo)準(zhǔn)OCT檢測(cè)，該技術(shù)能提前18個(gè)月預(yù)測(cè)青光眼的進(jìn)行性損害，可大大提前干預(yù)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。目前，DARC已被英國(guó)藥品和保健品管理局、美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)，納入抗青光眼藥物臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)。在合理的范圍內(nèi)將篩查發(fā)現(xiàn)、做出預(yù)警的時(shí)間提前，將有利于增加眼病的干預(yù)時(shí)間窗，增強(qiáng)眼科AI實(shí)用性。

3 眼科AI 在DR 中的應(yīng)用

視網(wǎng)膜病變是糖尿病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥[20]，鑒于世界范圍內(nèi)糖尿病患病率逐年上升，DR的疾病負(fù)擔(dān)也正逐年加重[21]。研究[22]表明：糖尿病患者定期眼底篩查，早期發(fā)現(xiàn)眼底病變并給予及時(shí)治療，可有效降低DR患者的視覺(jué)損害及致盲率，而“眼底彩照+AI”的模式正有助于DR篩查診斷的普及。目前，AI在DR的應(yīng)用主要聚焦在分割和分類[23]，分割是為滿足定向的需求在指定的眼底圖像上發(fā)現(xiàn)并標(biāo)記病變形態(tài)，主要包括特征性生物學(xué)結(jié)構(gòu)如中央凹、視杯比、滲出和血管瘤等，分類則是進(jìn)一步進(jìn)行眼底影像的診斷、分級(jí)。通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)集的不斷訓(xùn)練，可以有效提高AI 篩查DR的準(zhǔn)確性。在實(shí)驗(yàn)室的研究中，學(xué)者們先后建立并驗(yàn)證了相關(guān)的AI診斷系統(tǒng)(表1)，“眼底彩照+AI”的模式在實(shí)驗(yàn)室研究中表現(xiàn)出了優(yōu)良的工作性能。

表1 基于眼底彩照篩查DR的AI系統(tǒng)主要研究結(jié)果匯總Table 1 Summary of main findings in AI system for screening DR based on fundus photographs

深度學(xué)習(xí)的進(jìn)步使得多種檢測(cè)DR的AI算法快速走向臨床，IDx-DR已成為第一個(gè)被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于檢測(cè)DR的AI設(shè)備[31]。然而，鑒于基于云的設(shè)備都需要高計(jì)算力，需要連接網(wǎng)絡(luò)才能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)報(bào)告。研究人員進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了Medios——一種基于智能手機(jī)的離線AI診斷軟件。該軟件采用智能手機(jī)的非散瞳眼底照相機(jī)捕捉雙眼視網(wǎng)膜圖像，并利用現(xiàn)代智能手機(jī)的高性能，直接在圖形處理器上完成圖像的離線處理，有望成為資源受限地區(qū)進(jìn)行DR大規(guī)模篩查的一種理想選擇[32]。在DR的識(shí)別診斷中其敏感性和特異性分別達(dá)到了98.84%和86.73%[33]，在印度的前期試驗(yàn)顯示靈敏度達(dá)100%，并具有較好的穩(wěn)定性[32]。

由于AI算法高度依賴大量精確數(shù)據(jù)，何明光等[3]指出，在眼科AI領(lǐng)域，理想的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集應(yīng)包含疾病表型的所有可能變化，包括嚴(yán)重性、種族、偽影、眼底相機(jī)類型及臨床表現(xiàn)的混雜變化等。目前，DR領(lǐng)域的大多數(shù)AI系統(tǒng)基于的是公共數(shù)據(jù)集，這些數(shù)據(jù)集訓(xùn)練得到的算法，可能會(huì)不適用于疾病背景和嚴(yán)重程度明顯不同的臨床環(huán)境，這可能為眼科AI在DR的真實(shí)應(yīng)用中帶來(lái)局限性。

4 結(jié)語(yǔ)

眼科學(xué)作為臨床醫(yī)學(xué)的一部分，自誕生起亦經(jīng)歷了從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的演變，這種演變過(guò)程，其本質(zhì)是將生命不斷數(shù)字化表述和智能化分析的過(guò)程。由眼科AI的飛速發(fā)展可知，近年來(lái)，眼科的診療逐漸走向智慧醫(yī)學(xué)模式——即將互聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)、人工智能等信息技術(shù)用于醫(yī)療，逐步形成部分人力工作的替代方案。在眼科AI中，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在圖像識(shí)別領(lǐng)域的表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)算法和人類在圖像識(shí)別領(lǐng)域的辨識(shí)能力，這使得“眼部圖像數(shù)據(jù)+AI”的模式體現(xiàn)出了較大的臨床應(yīng)用潛能，尤其是在白內(nèi)障、青光眼、DR等常見(jiàn)病、多發(fā)病中。短期內(nèi)，眼科AI可能充當(dāng)?shù)氖恰爸腔壑帧钡慕巧?，通過(guò)分析大量的臨床數(shù)據(jù)幫助人類醫(yī)生加快判斷與分類、發(fā)現(xiàn)異常并提供轉(zhuǎn)診服務(wù)，從而減少臨床醫(yī)生的工作量，并降低誤診率，進(jìn)而成為眼科疾病一線篩查的長(zhǎng)期方案。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，眼科AI有望成為“智慧大腦”的角色，隨著AI算法的不斷改進(jìn)，數(shù)據(jù)庫(kù)的擴(kuò)充，眼科AI或可進(jìn)化為具備獨(dú)立思考和指揮能力的醫(yī)療元素，從而更好地為醫(yī)療健康服務(wù)，其前景可期。

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