人工智能在眼底影像分析中的研究進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀

郭東琳 綜述 許發(fā)寶，鞏亞軍，項(xiàng)毅帆，李強(qiáng)，林浩添 審校

(1.中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518107；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院眼科，濟(jì)南 250012；3.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省眼科視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2019年10月發(fā)布的世界視覺報告[1]，全球至少有22 億人存在視力障礙或失明。其中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(agerelated macular degeneration，AMD)和青光眼是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)不可逆性視力損傷的三大原因。由于這些眼部病變在早期往往沒有明顯癥狀而容易被患者忽略，導(dǎo)致患者因眼部癥狀來就診時一般已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的不可逆視力損傷。因此，眼底疾病的常規(guī)篩查和早期診斷至關(guān)重要。此外，隨著人口老齡化加速和人們生活方式的改變，DR、AMD和青光眼等眼病患者大幅增加，而現(xiàn)有的醫(yī)療資源分布不均，專業(yè)的眼科醫(yī)生數(shù)量有限，無法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的人工篩查。同時，眼底影像生物信息豐富，可反映其他組織器官或系統(tǒng)的情況，有望應(yīng)用于各種非眼科疾病的輔助診斷。因此，人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)在眼底影像分類、識別和語義分割等方面的應(yīng)用，有望實(shí)現(xiàn)眼底疾病的大范圍篩查和早期診斷，一定程度上改善醫(yī)療資源缺乏的困境。

1 AI 概述

AI是研究和開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人類智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)，其概念于1956年由Mccarthy等在美國達(dá)特茅斯會議上首次提出[2]。AI是一種多維技術(shù)，具有多種組件，包括高級算法、機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)，其中ML和DL在醫(yī)學(xué)AI領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。ML是AI技術(shù)的一個子領(lǐng)域，它致力于研究如何通過計算的手段，利用經(jīng)驗(yàn)來改善系統(tǒng)自身的性能。在計算機(jī)系統(tǒng)中，“經(jīng)驗(yàn)”以“數(shù)據(jù)”形式存在，因此，ML的主要研究內(nèi)容是關(guān)于在計算機(jī)上從數(shù)據(jù)中產(chǎn)生“模型”的算法，即“學(xué)習(xí)算法”。它的程序由機(jī)器編寫，允許計算機(jī)在沒有人工干預(yù)或幫助的情況下自動學(xué)習(xí)并分析數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)和信息之間潛在的相互關(guān)系，隨后對驗(yàn)證數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類和輸出。隨著云計算、大數(shù)據(jù)時代的到來，計算能力的大幅提高可緩解訓(xùn)練低效性，訓(xùn)練數(shù)據(jù)的大幅增加則可降低過擬合風(fēng)險，因此，以DL為代表的復(fù)雜模型開始受到人們的關(guān)注。DL是ML的子域，它不僅可以作為分類器，還可以利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)中的潛在特征[3]。典型的DL模型就是很深層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將刺激輸入到多層神經(jīng)元中，對于不同的刺激，每一層神經(jīng)元以不同的權(quán)重學(xué)習(xí)不同的特征，并逐漸形成一個個復(fù)雜的特征檢測器，能直接從原始數(shù)據(jù)中提取相關(guān)的高階特征，避免人工對數(shù)據(jù)的預(yù)處理[4]。換言之，通過多層處理，逐漸將初始的“低層”特征表示轉(zhuǎn)換為“高層”特征表示后，用“簡單模型”即可完成復(fù)雜的分類等學(xué)習(xí)任務(wù)，由此DL也可被理解為“特征學(xué)習(xí)”或“表示學(xué)習(xí)”。以往在ML用于現(xiàn)實(shí)任務(wù)時，描述樣本的特征通常由人類專家來設(shè)計，這稱為“特征工程”。特征的好壞對泛化性能有至關(guān)重要的影響，人類專家設(shè)計出好特征也并非易事，DL通過ML技術(shù)自身來產(chǎn)生好特征，使ML向“全自動數(shù)據(jù)分析”又前進(jìn)了一步。

DL在眼底圖像中的大多數(shù)應(yīng)用可以粗略地分為分類、分割和合成任務(wù)。分類任務(wù)主要是診斷和分級，VGG-Net(visual geometr y groupnet work)、InceptionNet[經(jīng)典的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)]、ResNet(殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))和DenseNet(密集卷積網(wǎng)絡(luò))是使用最廣泛的分類骨干網(wǎng)絡(luò)。分割任務(wù)中識別病變和生物標(biāo)志物在疾病診斷中具有重要意義。除了上述用于分類的網(wǎng)絡(luò)外，其他廣泛用于眼底圖像分割的網(wǎng)絡(luò)還包括全卷積網(wǎng)絡(luò)(fully convolution network，F(xiàn)CN)、SegNet(圖像語義分割網(wǎng)絡(luò))、U-Net(使用FCN進(jìn)行語義分割的算法)、MaskRCNN(實(shí)例分割模型)和DeeplabV3+(語義分割模型)。在眼底圖像合成領(lǐng)域，生成對抗性網(wǎng)絡(luò)(generative adversarial nets，GANs)占主導(dǎo)地位[5]。

目前，基于AI技術(shù)的廣泛運(yùn)用，可以快速識別眼底圖像中的疾病特征、定位病變位置和量化病變程度，對眼科疾病和非眼科疾病診療具有重要意義。

2 眼底影像AI 分析在眼科疾病診療的應(yīng)用

2.1 糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是目前全球范圍內(nèi)威脅人類健康最為嚴(yán)重的非傳染性疾病之一，據(jù)國際DM聯(lián)盟統(tǒng)計，2030年全球DM患者人數(shù)將達(dá)到5.5億[6]。2017年中國大陸成人(20～79歲)DM患病人數(shù)約有1.144億，位于全球第一，預(yù)計到2045年，這個數(shù)據(jù)將達(dá)到1.198億[7]。DR是DM性微血管病變中最重要的表現(xiàn)，是一種具有特異性改變的眼底病變，也是DM的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為微動脈瘤、出血點(diǎn)、靜脈串珠樣改變、棉絨斑、硬性滲出異常和黃斑水腫等。廣泛缺血還會引起視網(wǎng)膜或視盤新生血管、視網(wǎng)膜前出血及牽拉性視網(wǎng)膜脫離，造成患者嚴(yán)重的視力障礙甚至失明。

2016年，Gulshan等[8]提出利用DL的AI系統(tǒng)識別眼底圖像以診斷DR。研究證明DL算法對于檢測可參考的DR具有很高的靈敏度和特異性，但該算法應(yīng)用于真實(shí)臨床環(huán)境的可行性和準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。2017年，Gargeya等[9]也利用DL技術(shù)對75 137例DM患者的眼底彩照進(jìn)行識別來診斷DR，并可以自主識別判斷哪些病例應(yīng)該轉(zhuǎn)診給眼科醫(yī)生進(jìn)行評估和治療。同年ElTanboly等[10]提出利用多級深度融合分類網(wǎng)絡(luò)的AI算法分割光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)圖像來提取像素方向的曲率、反射率和厚度3個量化特征，并分析這些特征的累積分布函數(shù)，以確定受試者是否患有DR。2018年，美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)了世界上第1款用于DR篩查的AI設(shè)備——IDx-DR的使用[11]，該設(shè)備可在沒有醫(yī)生幫助的情況下自動診斷DR分期，實(shí)現(xiàn)DR智能化診斷，從而擴(kuò)大DR篩查的覆蓋范圍，用于DR患者的初級保健。2019年，Ratanapakorn等[12]利用MATLAB編程開發(fā)了一款DR自動篩查軟件，與眼科醫(yī)生的診斷結(jié)果比較，該軟件對DR的診斷準(zhǔn)確率為96.25%。2020年，Wang等[13]對基于CNN的AI DR篩查模型進(jìn)行診斷試驗(yàn)準(zhǔn)確性的系統(tǒng)評價和薈萃分析，結(jié)果表明該模型可以正確檢測出91.9%的DR患者，排除91.3%的非DR患者。同年8月，上海鷹瞳醫(yī)療科技有限公司(Airdoc)的創(chuàng)新產(chǎn)品“糖尿病視網(wǎng)膜病變分析軟件”經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查成功獲批注冊。這是在我國首次獲批的基于DL技術(shù)的眼底病變輔助診斷軟件。該產(chǎn)品通過獲取眼底相機(jī)拍攝的患者眼底彩照，利用CNN技術(shù)對圖像進(jìn)行計算、分析，得出對于DR的輔助診斷建議，作為眼科醫(yī)生的診斷參考[14]。此外，在新冠肺炎流行期間，跨國光學(xué)零售商Grupo Devlyn將AI DR篩查和遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)融合以實(shí)現(xiàn)DR的線上診斷和預(yù)防，從而有效避免了人群聚集[15]。

Wu等[16]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)ML算法在基于彩色眼底照片檢測DR方面的性能可能與人類臨床醫(yī)生持平，ML技術(shù)在DR檢測中更敏感，而不是更具特異性。因?yàn)樵诩膊『Y查中，假陰性比假陽性更有問題，故而較低的特異性不應(yīng)構(gòu)成大問題，這可能反映了ML技術(shù)在臨床上的局限性，也可能是出于設(shè)計目的選擇了最優(yōu)的統(tǒng)計閾值，這種閾值更傾向于敏感性而不是特異性。此外，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法是研究中診斷所有類別DR最常用的技術(shù)。

AI已廣泛應(yīng)用于DR的診斷、分級，同時進(jìn)行影像分割和DR診斷、分級是一個很有前途的發(fā)展方向，但是分類任務(wù)所需的高層語義特征往往缺乏分割所需的空間信息，合理平衡DR診斷、分級和病變分割的比重是很重要的。

2.2 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)

AMD是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的黃斑病變，可引起老年人不可逆的視力損害，是發(fā)達(dá)國家老年人致盲最主要的原因[17]。AMD分為干性和濕性，干性AMD中色素上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中消化不全的降解產(chǎn)物逐年增多并堆積于視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，形成玻璃膜疣；濕性AMD中脈絡(luò)膜血管長入視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，二者均會導(dǎo)致患者視力減退、視物變形。隨著人口老齡化日益加重，AMD發(fā)病率明顯增加，因此，利用AI技術(shù)實(shí)現(xiàn)對AMD的智能診斷，對老年人防盲工作的開展具有重要意義。

2015年，F(xiàn)raccaro等[18]提出利用AI技術(shù)識別黃斑區(qū)OCT圖像以診斷AMD。2017年，Kunumpol等[19]開發(fā)了一種針對AMD的自動篩查系統(tǒng)，通過識別眼底圖像來診斷并區(qū)分干性或濕性AMD。該算法在圖像增強(qiáng)中采用了對比度受限的自適應(yīng)直方圖均衡化，隨后使用離散小波變換和局部靈敏度判別分析提取神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的特征以對結(jié)果進(jìn)行分類。該技術(shù)有望作為一種醫(yī)療支持系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)在更低的費(fèi)用下更快地篩查眼部疾病。同年，Burlina等[20]提出由CNN形成的AI算法識別眼底彩照來對AMD自動分級，其診斷結(jié)果與專家組幾乎一致。2019年，Yoo等[21]研究發(fā)現(xiàn)基于OCT和眼底彩照相結(jié)合的多模態(tài)DL算法與單獨(dú)使用該數(shù)據(jù)的DL算法相比提高了診斷準(zhǔn)確性。2020年，Bhuiyan等[22]建立基于眼底彩照的用于AMD篩查和晚期AMD風(fēng)險預(yù)測的模型，結(jié)果表明該模型有較大的臨床應(yīng)用潛力。此外，我國北京協(xié)和醫(yī)院眼科團(tuán)隊(duì)與中國人民大學(xué)及北京致遠(yuǎn)慧圖科技有限公司AI團(tuán)隊(duì)[23]合作，通過生成式對抗網(wǎng)絡(luò)利用治療前的眼底OCT圖像生成抗血管內(nèi)皮因子治療后4～6周的OCT預(yù)測圖像，預(yù)測黃斑為濕性或干性狀態(tài)的準(zhǔn)確率達(dá)0.85。該研究首次從“圖像合成”入手，為眼底病預(yù)后預(yù)測提供了“可視化結(jié)果”，具有臨床實(shí)用價值，有望為醫(yī)師的決策提供實(shí)際的幫助。

目前，AMD受到的關(guān)注與其流行程度和嚴(yán)重程度不匹配，與DR和青光眼相比，有關(guān)AMD診斷的研究要少得多[5]。

2.3 青光眼

青光眼是僅次于白內(nèi)障的全球第二大致盲性眼病[24]，主要病理改變?yōu)樘卣餍砸暽窠?jīng)損害和視野缺損。全球7 000萬青光眼患者中約500～700萬患者失明[25]。在其出現(xiàn)明顯的視野缺損之前，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)會出現(xiàn)不同程度的損害[26]。因此，青光眼的早期診斷和及時治療在保護(hù)視神經(jīng)功能方面顯得極為重要。在早期診斷方面，借助OCT技術(shù)定量檢測RNFL厚度是目前常用的檢查方法[25]。此外，AI技術(shù)還可以通過檢測視野及杯盤比(cup-disc ratio，CDR)等來實(shí)現(xiàn)青光眼的診斷。

2017年，Kim等[27]利用OCT圖像中RNFL厚度和視野等數(shù)據(jù)，對應(yīng)用于青光眼領(lǐng)域的多種 AI算法分類器進(jìn)行詳細(xì)的對比，得出支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)和隨機(jī)森林(random forest，RF)算法模型在診斷青光眼疾病領(lǐng)域具有更好的性能。2019年，Asaoka等[28]構(gòu)建了一個DL模型，通過頻域OCT圖像來診斷早期青光眼，其結(jié)果表明基于頻域OCT的青光眼DL模型的診斷性能得到顯著提高。同年，An等[29]建立一個ML分類模型，通過結(jié)合黃斑和視盤區(qū)域的眼底彩照和OCT數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對青光眼和健康眼的客觀分類。該模型從OCT數(shù)據(jù)中單獨(dú)或聯(lián)合提取量化圖像，在青光眼診斷的早期階段具有高敏感性。同年，Diaz-Pinto等[30]使用CNN從原始像素強(qiáng)度中學(xué)習(xí)高度區(qū)分性的特征，擺脫了以往大多數(shù)算法都依賴于手工分割的缺點(diǎn)。此外，Mvoulana等[31]開發(fā)出一種高效率算法，準(zhǔn)確率達(dá)98%，能夠在移動設(shè)備上實(shí)現(xiàn)青光眼診斷，有望應(yīng)用于醫(yī)療資源有限的地區(qū)。

目前，青光眼的診斷、分級任務(wù)主要涉及視盤/視杯(optic disc/optic cup，OD/OC)分割任務(wù)和CDR估計，然而很少有研究關(guān)注其他影響因素如年齡、種族和家族史等。

2.4 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是指在孕36周以下、低出生體重、高濃度吸氧史的早產(chǎn)兒，其未血管化的視網(wǎng)膜發(fā)生纖維血管瘤增生、收縮，并進(jìn)一步引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離和失明。ROP是全世界兒童失明的主要原因[32]。專業(yè)醫(yī)生的缺乏及檢查設(shè)備的落后是ROP診療的短板。因此，AI在ROP的應(yīng)用有望解決該醫(yī)療痛點(diǎn)。

2018年，Brown等[32]使用5 511張RetCam照相機(jī)拍攝的新生兒眼底圖像來訓(xùn)練基于CNN的AI系統(tǒng)。結(jié)果顯示，該系統(tǒng)在診斷ROP中附加病變的準(zhǔn)確性與人類專家相當(dāng)或更高。因此，該系統(tǒng)對有ROP風(fēng)險嬰兒的疾病檢測、監(jiān)測和預(yù)后方面具有潛在的應(yīng)用價值。2021年，Huang等[33]利用CNN對ROP早期進(jìn)行自動檢測和分類，通過5倍交叉驗(yàn)證對模型進(jìn)行訓(xùn)練，結(jié)果表明該系統(tǒng)能夠準(zhǔn)確區(qū)分ROP的早期階段，有望為眼科醫(yī)生對ROP的診斷和早期分類提供參考。

2.5 視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusions，RVO)是較為常見的眼底血管病，病因復(fù)雜，與全身疾病關(guān)系密切，可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)、半視網(wǎng)膜靜脈阻塞(hemiretinal vein occlusion，HRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)[34]。RVO 病理表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血液瘀滯、靜脈迂曲擴(kuò)張、視網(wǎng)膜出血和水腫，可導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降，甚至失明，多見于老年人，發(fā)病率隨年齡增大而升高。

2019年，Nagasato等[35]使用基于超廣角眼底鏡的DL分類器檢測BRVO，結(jié)果顯示相比于SVM模型，DL模型和超廣角眼底鏡相結(jié)合可以很好地區(qū)分健康眼和BRVO眼，該組合可用于自動診斷居住在沒有優(yōu)質(zhì)眼科醫(yī)療資源地區(qū)的BRVO患者。同年，他們再次提出使用基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的超寬視野眼底鏡檢測CRVO的方法[36]，同樣評估了DL和SVM算法在超廣角眼底圖像中檢測CRVO的性能，在所有評價指標(biāo)中，DL模型均優(yōu)于SVM，該DL模型也有利于改善偏遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療服務(wù)。2019年，他們又提出了基于DL的光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)圖像中RVO引起的無灌注區(qū)(nonperfusion area,NPA)的自動檢測方法，評估了DL和SVM在OCTA中檢測RVO引起的NPA的能力，其結(jié)果表明DL和OCTA圖像相結(jié)合對NPA的檢測具有較高的準(zhǔn)確性，在臨床實(shí)踐中有一定的應(yīng)用價值[37]。

2.6 多種眼底疾病

上述AI算法均針對單一疾病的分析診斷，而現(xiàn)實(shí)中患者可能同時患有多種眼科疾病。對患有多種眼底疾病患者的智能性、全面性診斷，是AI應(yīng)用于眼底圖像分析的重要挑戰(zhàn)。2017年，Ting等[38]使用CNN同時進(jìn)行DR、青光眼和AMD診斷，結(jié)果顯示AI同時診斷DR、青光眼和AMD具有較高的敏感性和特異性。2019年，Wang等[39]提出了一種創(chuàng)新性的基于DL的方法，通過多任務(wù)識別模型識別36種不同的視網(wǎng)膜疾病。2020年，Li等[40]利用密集相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(dense correlation network，DCNet)對眼底彩照進(jìn)行自動多標(biāo)簽眼病檢測，實(shí)驗(yàn)表明該DCNet具有較好的性能，且不受CNN主干架構(gòu)的影響。2021年，Li等[41]建立了基于眼底彩照的多發(fā)性眼底病變DL模型，該模型可以診斷12種主要眼底疾病，包括DR、病理性近視性視網(wǎng)膜變性、RVO、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜脫離、濕性或干性老年性黃斑變性、視網(wǎng)膜前膜、黃斑裂孔、可能的青光眼視神經(jīng)病變、視乳頭水腫和視神經(jīng)萎縮。同年，Lin等[42]研發(fā)了眼底疾病綜合智能診斷專家(Comprehensive AI Retinal Expert，CARE)，可識別正常眼底圖像和14種常見眼底病變，包括2種系統(tǒng)性疾病的眼部表現(xiàn)(DM和高血壓)以及12種眼底異常(青光眼視神經(jīng)病變、病理性近視眼底改變、RVO、視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔、黃斑水腫、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜前膜、視網(wǎng)膜色素變性、大玻璃膜疣、黃斑新生血管和地圖狀萎縮)。CARE適用于不同醫(yī)療場景、不同種族、不同眼底照相儀器的臨床真實(shí)世界環(huán)境，且準(zhǔn)確率媲美眼底專科醫(yī)生。研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)獲得系列技術(shù)專利且獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的第一個眼科AI軟件III類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證，是醫(yī)學(xué)AI研究邁向臨床實(shí)際應(yīng)用的一大步。

3 眼底影像AI 分析在其他非眼科疾病的應(yīng)用

3.1 心血管疾病風(fēng)險因素

心血管疾病是全球主要的死亡原因，而心血管疾病的標(biāo)志，如高血壓視網(wǎng)膜病變和膽固醇栓塞，通?？梢栽谘鄣妆憩F(xiàn)出來。此外，由于視網(wǎng)膜眼底圖像可以非侵入性地顯示眼底血管等各種特征，因此利用眼底影像AI分析可反映心血管系統(tǒng)的健康狀況以及未來的發(fā)病風(fēng)險。2018年，谷歌研究人員Poplin等[43]利用DL從視網(wǎng)膜圖像中提取和量化多種心血管危險因素，包括年齡、性別和收縮壓等，這些危險因素是許多心血管風(fēng)險計算器中使用的核心組件，這表明他們的模型有可能直接預(yù)測心血管風(fēng)險，而且還可以將這些危險因素量化到以前沒有報道過的精確度。此外，研究結(jié)果顯示眼底照片顯示出強(qiáng)烈的性別差異，這可能有助于指導(dǎo)研究男性和女性眼睛的解剖學(xué)或生理學(xué)差異，還可能有助于科學(xué)界加深對心血管疾病過程中危險因素如何影響患者視網(wǎng)膜血管或視盤的理解。

3.2 阿爾茨海默病(AD)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。發(fā)病機(jī)制尚未明確。目前全球至少有5 000萬癡呆患者，到2050年，這個數(shù)字預(yù)計將達(dá)到1.52億，其中有約60%～70%為AD患者。AD與腦毛細(xì)血管內(nèi)淀粉樣蛋白和膠原沉積有關(guān)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和血管脫落。由于視網(wǎng)膜和腦血管在解剖學(xué)和生理學(xué)上是同源的，視網(wǎng)膜血管在AD進(jìn)展中也可能受到類似的影響[44]。2017年，Golzan等[45]發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈搏動幅度與新皮質(zhì)Aβ評分呈負(fù)相關(guān)，視網(wǎng)膜動脈搏動幅度與新皮質(zhì)Aβ評分呈正相關(guān)，AD患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層厚度明顯減小。2018年，O’Bryhim等[44]研究表明，生物標(biāo)志物陽性的臨床前AD患者的視網(wǎng)膜血管和結(jié)構(gòu)改變可能在臨床可檢測到的認(rèn)知癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)明顯。研究者觀察到，在生物標(biāo)志物陽性組中，黃斑中心凹內(nèi)的血管系統(tǒng)丟失，導(dǎo)致中心凹無血管區(qū)增大。2021年，Tian等[46]利用ML技術(shù)識別視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)和AD之間潛在聯(lián)系，通過采用多階段架構(gòu)，包括3個級聯(lián)步驟：圖像質(zhì)量選擇、血管地圖生成和基于SVM的分類器，結(jié)果顯示該技術(shù)的平均分類準(zhǔn)確率達(dá)到82.44%。同時，該研究通過顯著性分析證實(shí)了小血管比大血管對AD分類的貢獻(xiàn)更大。這表明AI技術(shù)有望通過眼底照片進(jìn)行視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)分析來對AD進(jìn)行早期篩查和診斷。

3.3 腎功能障礙

研究[47]表明視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的改變與腎功能障礙和腎小球?yàn)V過率降低有關(guān)。2020年，Kang等[48]建立了一個DL模型來檢測視網(wǎng)膜眼底圖像中的早期腎功能損害，其結(jié)果表明該模型具有可行性，也為后續(xù)的使用眼底影像分析檢測早期腎功能的AI模型研發(fā)提供經(jīng)驗(yàn)。同年，Sabanayagam等[49]開發(fā)了一種AI DL算法來從視網(wǎng)膜圖像中檢測慢性腎臟疾病，結(jié)果表明該算法在臨床應(yīng)用中具有一定的可能性。

3.4 貧血

貧血最可靠的指標(biāo)是血紅蛋白濃度，傳統(tǒng)上用靜脈或毛細(xì)血管血樣來測量。有報道[50]稱28.3%的貧血和/或血小板減少的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，低血紅蛋白與視網(wǎng)膜病變的存在有關(guān)。2020年，谷歌研究人員Mitani等[51]提出基于DL的視網(wǎng)膜眼底圖像貧血檢測，其結(jié)果顯示貧血和血紅蛋白可以從眼底圖像中預(yù)測出來，但其應(yīng)用于診斷貧血有待進(jìn)一步的研究。

3.5 肝膽疾病

傳統(tǒng)上，眼部改變只與少數(shù)幾種肝膽疾病有關(guān)。由于這些改變?yōu)榉翘禺愋郧覚z出率低，它們難以作為臨床獨(dú)立的診斷特征。2021年，Xiao等[52]設(shè)計了一種DL模型以建立眼睛特征和主要肝膽疾病之間的聯(lián)系，并從眼睛圖像中自動篩選和識別肝膽疾病。研究者訓(xùn)練了7個裂隙燈模型和7個眼底模型，其中眼底模型篩查肝膽疾病的接收器工作特性曲線下面積為0.68，這為眼部特征與主要肝膽疾病之間建立了定性聯(lián)系，為肝膽疾病的篩查和鑒定提供了一種無創(chuàng)、方便、互補(bǔ)的方法，可作為一種機(jī)會性篩查工具。

3.6 系統(tǒng)性生物標(biāo)志物

2020年，Rim等[53]開發(fā)了DL算法來預(yù)測視網(wǎng)膜照片中的系統(tǒng)性生物標(biāo)志物。除了先前報道的年齡、性別、血壓和血液學(xué)參數(shù)外，研究者還確定了新的可預(yù)測的生物標(biāo)志物，包括身體成分測量(身高、體重和身體肌肉質(zhì)量)和腎功能(肌酐)。然而，該方法有著一定的局限性，在外部測試集中的最佳預(yù)測只適用于一些生物標(biāo)志物，需要進(jìn)一步研究并評估臨床實(shí)用性。

4 結(jié)語

近年來，AI在基于眼底影像分析的眼科疾病診斷中得到了廣泛的應(yīng)用，在DR、AMD、青光眼等常見眼科疾病的研究發(fā)展迅速并逐漸應(yīng)用于臨床。除眼科疾病以外，AI通過分析眼底影像也可以預(yù)測診斷相關(guān)非眼科疾病。因此，探究眼底特征與全身疾病之間的關(guān)系并據(jù)此研發(fā)AI診斷系統(tǒng)已經(jīng)成為當(dāng)下的又一熱門研究領(lǐng)域。目前，AI在眼底影像學(xué)中的應(yīng)用尚處于起步階段，多局限于對常見單一眼科疾病的診斷篩查和對眼底特征與全身病的關(guān)聯(lián)性研究中。其應(yīng)用范圍也有待擴(kuò)展，除應(yīng)用于診斷和篩查外，還可以擴(kuò)展到健康管理、疾病分期、監(jiān)測、預(yù)后追蹤等等。此外，AI技術(shù)發(fā)展迅猛，相關(guān)算法模型發(fā)展成熟，AI要在眼底影像分析中落地于臨床應(yīng)用，關(guān)鍵在于貼合的臨床研究方案設(shè)計和大量高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集，前者涉及選取合適的算法模型、設(shè)計分析策略、設(shè)定截斷值等等，后者由于各地、各醫(yī)院、各年間缺乏統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)而使AI系統(tǒng)泛用性不強(qiáng)。

眼底影像易獲取且生物信息量大，在全球老齡化日趨嚴(yán)重、醫(yī)療資源日益緊缺、面臨突發(fā)公共衛(wèi)生事件的情況下，建立遠(yuǎn)程AI診斷平臺獲取并分析眼底影像進(jìn)行疾病診斷有助于落實(shí)3級診療制度，緩解基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)壓力，提高偏遠(yuǎn)、落后地區(qū)的醫(yī)療水平，做到疾病的早篩查、早防治。對于大型醫(yī)院和?？漆t(yī)院，AI的輔助診斷可極大提升臨床醫(yī)生的工作效率，降低誤診率。在臨床醫(yī)生、科研工作者、軟件開發(fā)者等多方共同努力下，AI技術(shù)不斷優(yōu)化，在眼底影像分析領(lǐng)域?qū)⒋笥凶鳛椤?/p>

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