腎癌基因檢測中國專家共識（2021 版）

（中國醫(yī)療保健國際交流促進會泌尿健康促進分會）

腎癌占全球新發(fā)腫瘤病例的2.2%，占死亡病例的1.8%[1]。近年來，我國腎癌的發(fā)病率呈持續(xù)增長的趨勢，早期腎癌可以手術(shù)切除，預(yù)后較好。約20%～30%的腎癌術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性腎癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）對常規(guī)放化療不敏感，預(yù)后較差，死亡率高，對患者的生命構(gòu)成了極大的威脅和影響。目前，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）、mTOR 抑制劑和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibiter,ICI）為mRCC 的主要治療方法。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，個體化治療逐漸成為腫瘤治療的趨勢。目前針對mRCC 的系統(tǒng)性治療，歐洲EAU 指南、美國NCCN 指南以及中國CSCO 指南主要依據(jù)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Mernorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKC）或國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫評分(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium,IMDC）風(fēng)險分層決定治療方案。但由于個體差異性和腫瘤異質(zhì)性，相同危險度分級的患者對系統(tǒng)性治療的應(yīng)答并不相同。同時，個體對藥物的耐受性、合并癥與腫瘤轉(zhuǎn)移部位亦會影響治療 決 策[2]。 以 二 代 測 序 技 術(shù)（next-generation sequencing，NGS）為代表的基因檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了技術(shù)支持。在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等諸多癌癥中，基因檢測提供的分子病理已成為后續(xù)治療決策的必要環(huán)節(jié)，可依照不同的分子病理分型來提供更為適合的治療方案。

雖然國內(nèi)外指南和共識中尚未將基因檢測為基礎(chǔ)的分子分型作為mRCC 治療參考依據(jù)，但是近年來國內(nèi)外的研究中，基因突變在腎癌的臨床診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測中均有一定臨床價值。本專家共識在綜合目前國內(nèi)外最新指南共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合近期相關(guān)研究文獻和數(shù)據(jù)，進一步規(guī)范和指導(dǎo)腎癌基因檢測的對象、流程和數(shù)據(jù)解讀，將成為泌尿外科以及腫瘤內(nèi)科?？漆t(yī)師進行臨床決策的重要依據(jù)。

1 適宜基因檢測的患者選擇

1.1 轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（metastatic clear cell renalcell carcinoma,mccRCC）二線或后線治療約70%的腎細(xì)胞癌為腎透明細(xì)胞癌，系統(tǒng)性藥物治療為mccRCC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的治療藥物主要包括TKI 類和mTOR 抑制劑類，ICI 類藥物近年來也被納入指南。對于IMDC 評分中高危的mccRCC 患者，首選ICI 聯(lián)合TKI 治療，對于IMDC 低危的患者，則采用TKI 為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合ICI 類藥物治療。目前的臨床研究結(jié)果提示，單靶向藥物的一線無進展生存期（progress free survival,PFS）大約在10 個月，而免疫聯(lián)合靶向治療的PFS 在12～24 個月。一旦治療耐藥，后續(xù)的二線甚至后線治療方案在指南中并未明確說明。對于一線治療進展后的mccRCC 患者，可考慮采用基因檢測的方法來預(yù)測藥物敏感性，并優(yōu)化治療藥物選擇。

1.2 轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌（metastatic non clear cell renal cell carcinoma,mnccRCC）非透明細(xì)胞腎癌（non clear cell renal cell carcinoma,nccRCC）包括乳頭狀腎細(xì)胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）、腎嫌色細(xì)胞癌、Mit 家族轉(zhuǎn)位相關(guān)性腎細(xì)胞癌、集合管癌、腎髓質(zhì)癌、未分類腎癌等。nccRCC 的發(fā)病率較低，相對于ccRCC 臨床試驗較少，指南推薦的系統(tǒng)性治療方案亦相對單一[3]。nccRCC 對TKI 類藥物與mTOR 類藥物的應(yīng)答率低于ccRCC，舒尼替尼與依維莫司在治療效果上沒有顯著差別[4]。在一些臨床研究中，特定基因突變對用藥選擇有參考價值，如卡博替尼在MET 突變的nccRCC 中有更好效果[5]，以PTEN 缺失為特征的嫌色細(xì)胞癌對依維莫司有更好應(yīng)答[6,7]。因此，對mnccRCC 進行基因檢測有助于用藥選擇，提供更有效的治療方案。

1.3 遺傳性腎癌（hereditary renal cell carcinomas）

遺傳性腎癌約占腎癌的5%～8%?！禖SCO 腎癌診療指南2020》中提出：對于發(fā)病年齡≤45 歲且腎臟病變?yōu)殡p側(cè)、多灶性以及腎癌家族史的患者，推薦進行遺傳學(xué)方面的基因檢測。特定胚系基因突變可以顯著提高腎癌的患病風(fēng)險，且累及多系統(tǒng)[8]。目前已探明一系列遺傳性腎癌綜合征的致病基因，如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1 等。對基因檢測結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的變異進行致病性等級評估時，主要遵循美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（The American College of Medical Geneticists，ACMG）制定的序列變異解讀指南?；驒z測可以明確該類患者的病理類型，指導(dǎo)相應(yīng)治療，并結(jié)合遺傳咨詢以評估直系親屬的患病風(fēng)險[3,8]。

1.4 特殊臨床特征或組織學(xué)病理不明的腎癌雙側(cè)或多灶性腎癌占所有腎癌發(fā)病率的5%[9]，約90%的多灶性腎癌會同時在雙側(cè)發(fā)生[10]，通常伴隨更高的復(fù)發(fā)概率與更差的預(yù)后[9]。一般而言，該類腎癌與遺傳易感性相關(guān)，但仍有部分患者發(fā)病年齡較晚或是缺乏顯著的家族遺傳史[11]。因此，推薦進行基因檢測以明確該類腎癌的基因突變類型。

在臨床治療中，尚有一部分腎癌無法通過常用的HE 染色與免疫組化確定病理類型，此類腎癌的診斷有賴于基因?qū)用娴臋z測，如Xp11.2 易位/TFE3 基因融合腎細(xì)胞癌的組織學(xué)表型缺乏典型特征，需要進行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization FISH）或TFE 融合基因檢測以明確診斷[12]。推薦對組織學(xué)難以確認(rèn)的腎癌病理類型進行基因檢測以明確診斷。

2 樣本選取與流程規(guī)范

NGS 檢測需要區(qū)別體系突變與胚系突變，遺傳相關(guān)性腎癌均為胚系突變。胚系突變樣本可選用血液（優(yōu)先考慮）、口腔拭子、唾液等；而腫瘤組織（新鮮組織、蠟塊組織）可以檢測胚系和體系突變。一般可在腫瘤組織檢測的基礎(chǔ)上，采用血液樣本進行胚系對照。近年來循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）液體活檢因其無創(chuàng)、動態(tài)的特點在腫瘤基因檢測中較為廣泛使用，然而在腎癌中檢測結(jié)果和組織的一致性卻不高。在一項包含839 例（920 個ctDNA樣本）晚期腎癌患者的試驗中，檢出突變與組織樣本的一致率僅為28.2%[13]。目前組織檢測仍然為基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，不推薦ctDNA 液體活檢作為單一檢測方式。

NGS 的標(biāo)準(zhǔn)流程包括樣本獲取及處理、核酸抽提、文庫構(gòu)建、上機測序、數(shù)據(jù)分析、變異解讀及臨床檢測報告出具6 個環(huán)節(jié)。詳情可參照《二代測序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專家共識》、《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》等共識要求。

3 檢測內(nèi)容

根據(jù)上述不同的檢測對象和臨床需求，可以選擇不同的NGS 測序技術(shù)，而針對以下已知的靶向治療或免疫治療相關(guān)基因檢測（表1、2）因為基因有限，建議以panel 的形式進行檢測，以保證性價比。

表1 針對常見突變基因可能獲益的靶向藥物

表2 針對免疫治療可能獲益的相關(guān)基因或通路

3.1 靶向治療相關(guān)基因

3.1.1VHL VHL 基因?qū)儆谝职┗?，其編碼產(chǎn)物為E3 連接酶，構(gòu)成VHL 復(fù)合體靶向HIF 蛋白將其泛素化降解[14]。VHL 在ccRCC 中為高頻突變基因，TCGA 數(shù) 據(jù) 庫 中52% 的ccRCC 攜 帶VHL 突 變[15]。VHL 下游HIFɑ-VEGF 可作為靶點治療VHL 相關(guān)性ccRCC，例 如HIF-2α 抑 制 劑Belzutifan（MK-6482、PT2977）已獲FDA 批準(zhǔn)用于治療VHL 綜合征相關(guān)ccRCC[16]。一項包含58 例mccRCC 患者的回顧性研究中，患者一線使用VEGFR-TKI 后的總生存期（overall survival,OS）與VHL，PBRM1 突變呈正相關(guān)，與MLL2 突變呈負(fù)相關(guān)[17]。然而，一項包括了6項VEGF 靶向治療臨床研究的meta分析指出，VHL突變與治療后的ccRCC 患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、PFS 和OS 缺乏顯著關(guān)聯(lián)[18]。

3.1.2PBRM1 PBRM1 基因編碼BAF180 蛋白，構(gòu)成PBAF 復(fù)合物，在染色質(zhì)重塑機制中發(fā)揮重要抑癌 作 用[19]。 約30%～40% 的ccRCC 患 者 攜 帶PBRM1 突 變[15]。2016 年 一 項 包 含31 例mccRCC 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用VEGF 靶向治療獲得大于21個月應(yīng)答時間的患者中PBRM1 突變比例更高，但在使用mTOR 抑制劑的患者中未發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系[20]。在RECORD-3 研究中，研究者對比了依維莫司和舒尼替尼治療晚期ccRCC，PBRM1 突變的患者使用依維莫司后有更長的一線中位PFS[21]。IMotion151 試驗患者腫瘤樣本測序結(jié)果提示舒尼替尼對PBRM1 突變的晚期ccRCC 療效較好[22]。因此，這些臨床試驗結(jié)果說明PBRM1 突變預(yù)測VEGF-TKI 和mTOR 抑制劑治療的有效性。

3.1.3SETD2 SETD2 編碼的甲基轉(zhuǎn)移酶在H3K36me3 中發(fā)揮主要作用，SETD2 失活引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。在TCGA 隊列中，SETD2 突變在ccRCC 病 例 中 占13%[15]。BAP1和SETD2 突 變 在ccRCC 伴癌栓的患者中高發(fā)[23]。個案研究提示SETD2 突變與腎癌對舒尼替尼的獲得性耐藥有關(guān)，卡博替尼或低劑量的倫伐替尼聯(lián)合依維莫司可克服該突變導(dǎo)致的耐藥性[24]。

3.1.4BAP1 BAP1 編碼組蛋白去泛素化酶，是一種必需的染色質(zhì)調(diào)控因子，起抑制細(xì)胞增殖的作用。BAP1 突變在ccRCC 中占5%～16%[25]。BAP1 突變在肉瘤樣腎癌中顯著多于非肉瘤樣腎癌[26]。在UTSW 和TCGA 隊列中，BAP1 突變的患者均展現(xiàn)了更低的OS[27]。BAP1 突變的mccRCC 患者，依維莫司或舒尼替尼的療效均較差，與更短的中位PFS 相關(guān)[21]。在COMPARZ 隊列 中，VEGF-TKI 一線治療后的mccRCC 患者中，含BAP1 突變患者的PFS 和OS 均 低于BAP1 未 突 變的 患 者[25]。BAP1 突 變 可同時作為不良預(yù)后與預(yù)測VEGF-TKI療效較差的標(biāo)志物。3.1.5KDM5C KDM5C 編碼一個ARID 蛋白家族成員，起表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)，KDM5C突變的晚期腎癌具有更高的血管生成特征[28]。在一線應(yīng)用舒尼替尼治療的晚期腎癌患者中，KDM5C 突變的患者有更長的中位PFS[21]。

3.1.6PTEN/PI3K/AKT/mTOR 通路基因 PI3K/AKT/mTOR 通路發(fā)生改變可激活細(xì)胞增殖和血管增生。該通路相關(guān)基因主要包括PI3KCA、AKT、TSC1/2、mTOR 等。在ccRCC 中PI3KCA 突變的發(fā)生率在3%～5%[15]。在一項納入58 例mRCC 患者的試驗中，PI3KCA·rs6443624 突變型的患者對依維莫司有更好的應(yīng)答[29]。在74 例使用舒尼替尼和索拉非尼的mRCC 病例中，PTEN 免疫組化染色呈陰性與較差的PFS 顯著相關(guān)[30]。此外，RECORD-3 研究顯示PTEN 蛋白缺失而非mTOR 或TSC1/2 基因突變患者從依維莫司治療中獲益更明顯[31]。在79 例使用mTOR 抑制劑治療的mRCC 病例中，獲得較好治療獲益的病例中mTOR 或TSC1/2 突變比例較進展病例更高[32]。

3.1.7TP53 TP53 在肉瘤樣腎癌中突變率較高（42.3%），與ccRCC 的肉瘤樣分化呈相關(guān)性[33]。在肉瘤樣腎癌中，TP53 突變預(yù)示了較差的TKI、mTOR抑制劑應(yīng)答[34]。在晚期一線使用舒尼替尼腎癌患者中，TP53 突變患者的PFS 較野生型更短[28]。

3.1.8MET MET 突變主要見于pRCC。在晚期pRCC 中，33%的I 型pRCC 有MET 突變，II 型pRCC亦有7%[35]。MET 突變一般引起MET 激活，因此MET 抑制劑可作為治療藥物選擇。MET 抑制劑，如foretinib,savolitinib,和crizotinib 在一系列針對pRCC的II 期臨床試驗中達到了18%～50%的ORR[36]。在轉(zhuǎn)移性pRCC 中，卡博替尼相較于舒尼替尼有更好的治療效果（mPFS 9vs.5.6 月; ORR 23%vs.4%）[37]。

3.2 免疫治療相關(guān)指標(biāo)

3.2.1腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden,TMB）TMB 指在每百萬堿基中體細(xì)胞基因突變總數(shù)，TMB越高，新抗原產(chǎn)生越多，激活免疫反應(yīng)的概率越高[38]。KEYNOTE-158 研究發(fā)現(xiàn)，實體腫瘤的免疫治療應(yīng)答與TMB 成正相關(guān)[39]。然而，在腎癌中TMB 與免疫治療應(yīng)答的關(guān)系仍有爭議。腎癌中TMB 與CD8+T細(xì)胞浸潤水平缺少相關(guān)性，高TMB 無法預(yù)測免疫治療的應(yīng)答[40]。在JAVELIN-101 研究中，TMB 的高低與avelumab+axitinib 治療組的PFS 無明顯相關(guān)性[41]?；贑heckMate-009/010/025 的數(shù)據(jù)，非同義突變、新抗原、移碼或插入缺失、拷貝數(shù)變異的總數(shù)與納武單抗治療應(yīng)答和生存獲益均無相關(guān)性[42]。

3.2.2DNA 損傷修復(fù)相關(guān)基因 DNA 損傷修復(fù)通路（DNA damage repair pathway,DDR）包括以下6 類基因，堿基切除修復(fù)（base excision repair,BER）:MUTYH、PARP1、POLE; 檢查點（checkpoint,CP）:ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、MDC1; 范可尼貧血（Fanconi anemia, FA）: BLM、BRIP1、FANCA、FANCC、PALB2、RAD51C; 同源重組修復(fù)（homologous recombination repair,HRR）:BRCA1、BRCA2、MRE11、NBN、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51D、RAD52、RAD54L、RECQL4; 核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair,NER）：ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5；錯配修復(fù)（mismatch repair,MMR）: MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2[43]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)DDR 通路的功能缺失突變在19%的mRCC 患者中發(fā)生，攜帶該類突變的患者較未突變患者免疫治療后總生存期顯著提高[43]。另有研究發(fā)現(xiàn)使用ICI 獲得疾病控制的mRCC 患者中檢出更高頻率的DDR 突變[44]。因此，DDR 突變具有潛在的免疫治療預(yù)測價值。

3.2.3微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI） MSI 指錯配修復(fù)系統(tǒng)（mismatch repair,MMR）出現(xiàn)異常后基因組中被稱為“微衛(wèi)星”的短串聯(lián)重復(fù)區(qū)域復(fù)制錯誤，引起腫瘤相關(guān)基因出現(xiàn)異常。MSI 的分類是基于不同單核或雙核苷酸重復(fù)序列的改 變（例 如BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 和D17S250），5 個微衛(wèi)星標(biāo)志物中有2 個發(fā)生改變，即定義為MSI-H。一項匯總了14 項實體瘤臨床研究的meta分析指出，MSI-H 的腫瘤使用ICI 治療后ORR）達 到 41.5% (95%CI: 34.9%～48.4%)[45]。 在ccRCC 中，MSI-H 約占2%[46]，相對胃腸道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸腫瘤MSI-H 檢出率低，因此，MSI-H 在腎癌免疫治療中的預(yù)測價值尚待進一步研究來明確。

3.2.4PBRM1 一項隊列研究提示，攜帶PBRM1功能缺失突變的ccRCC 患者，接受PD-1/L1 非一線治療后有明顯獲益[47]。通常認(rèn)為，CD8+T 細(xì)胞的浸潤程度與免疫治療應(yīng)答相關(guān)，但是免疫沙漠型ccRCC如有PBRM1 突變，仍可以得到較好的免疫治療應(yīng)答[42]。然而對于PBRM1 突變與免疫治療療效的關(guān)系仍存在一定爭議。有研究報道，無論是ccRCC 還是泛癌組群中的PBRM1 突變似乎都與免疫檢查點抑制劑治療提高的OS無關(guān)，甚至?xí)姑庖咧委煫@益減少[48-49]。3.2.5其他 此外，還有一些基因或分子被發(fā)現(xiàn)可能與免疫治療后的超進展（hyperprogressive disease，HPD）相關(guān)。HPD 的主要影響因素有LDH 水平上升，超過兩個轉(zhuǎn)移部位和肝轉(zhuǎn)移，同時PD-L1 的高表達和HPD 的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[50]。 另外，抗PD-1/PD-L1 抑制劑單用時HPD 發(fā)生率顯著上升，且存在MDM2 族及EGFR 族基因突變的患者相對更容易出現(xiàn)HPD，預(yù)后也更差[51]。所以對于符合超進展相關(guān)風(fēng)險但需要進行免疫治療的患者，推薦進行基因檢測以規(guī)避風(fēng)險。

3.3 遺傳性腎癌相關(guān)基因遺傳性腎癌常伴其他系統(tǒng)表現(xiàn)，但亦有僅有腎癌表現(xiàn)的情況，僅通過病理往往難以和散發(fā)的腎癌區(qū)分。準(zhǔn)確診斷與鑒別遺傳性腎癌為腎癌綜合治療中必不可少的一環(huán)，尤其是手術(shù)方案，如VHL 綜合征，在腫瘤＜3 cm 前可僅隨訪，達到3 cm 后手術(shù)切除；但是遺傳性平滑肌瘤病腎癌(hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma,HLRCC)惡性程度高、進展快，并不適用于上述手術(shù)原則[55]。因此，通過NGS 技術(shù)檢測胚系突變以診斷遺傳性腎癌有其必要性（表3、4）。

表3 針對遺傳性腎癌突變基因可能獲益的靶向藥物

表4 針對不同遺傳性腎癌的診療原則[8]

3.3.1希佩爾-林道綜合征(von Hippel-Lindau disease ,VHL) VHL 是一種遺傳性多發(fā)腫瘤綜合征，表現(xiàn)在眼、腦、脊髓、腎等多處部位的富血管惡性腫瘤[56]。VHL 基因胚系突變是該綜合征的基因特征，呈常染色體顯性遺傳[56]。在腎癌中，VHL 綜合征的腎癌病理常為透明細(xì)胞癌[3]。雖然依據(jù)臨床表現(xiàn)與家族遺傳史可以診斷VHL 綜合征[56]，但是基因檢測為確診的標(biāo)準(zhǔn)[3]。在一項II 期臨床試驗中，培唑帕尼在VHL 綜合征患者中的ORR 為42%，腎腫瘤的ORR52%[57]。靶向VHL 下游HIF-2α 的Belzutifan 已獲FDA 批準(zhǔn)用于治療攜有小于3 cm、非轉(zhuǎn)移性腎癌的VHL 綜合征患者，在I 期臨床試驗中，達到了25%的ORR、80%的疾病控制率與14.5 月的中位PFS[16]。

3.3.2結(jié)節(jié)性硬化綜合征（tuberous sclerosis complex ，TSC） TSC 是以腦、心、肺、皮膚和腎的多發(fā)錯構(gòu)瘤為表現(xiàn)的一類綜合征，為常染色體顯性遺傳。80%～85%的TSC 患者有腎臟累及，病變包括血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫及腎細(xì)胞癌，其中血管平滑肌脂肪瘤和腎囊腫發(fā)生率約80%，而腎細(xì)胞癌在不到5%的TSC 患者中發(fā)生[58]。TSC1 和TSC2 基因的失活性突變是導(dǎo)致TSC 的原因，其編碼的蛋白可抑制mTORC1 的功能以抑制細(xì)胞的過度增殖[58]。通過NGS 技術(shù)發(fā)現(xiàn)TSC1 和TSC2 的胚系突變可幫助確診TSC 綜合征，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)依維莫司用于無癥狀的、直徑大于3 cm 的進展性血管平滑肌脂肪瘤[3]。

3.3.3FH 遺傳性平滑肌瘤病腎癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)為一種常染色體顯性遺傳的腫瘤綜合征，其病因為延胡索酸水化酶（fumarate hydratase,FH）基因胚系突變。HLRCC 起病早，表現(xiàn)為皮膚平滑肌瘤、子宮肌瘤以及腎癌，腎癌病理與臨床特征類似于II 型pRCC[59]。目前尚無FDA 批準(zhǔn)的HLRCC 治療藥物，貝伐單抗聯(lián)用厄洛替尼在轉(zhuǎn)移性HLRCC 患者中有效[3]。

3.3.4MET 遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌（hereditary papillary renal cell carcinoma，HPRC）由MET 基因胚系突變引起，為常染色體顯性遺傳。病理為I 型pRCC，分級多為I-II 級，但同散發(fā)的pRCC 不同，其病變累及雙側(cè)腎臟[55]。HPRC 一般惡性程度不高，可隨訪觀察，直徑大于3 cm 時采取腎部分切除術(shù)[3,55]。轉(zhuǎn)移性HPRC 需要系統(tǒng)性治療，在II 期臨床試驗中，MET 抑制劑foretinib 在HPRC 中得到了50%的應(yīng)答率[60]。針對MET 突變引起的pRCC，在SAVOIR 試驗中，沃利替尼雖然相較于舒尼替尼在PFS 上無統(tǒng)計學(xué)差異，但安全性更高[61]?；诓±眍愋?，其他MET抑制劑，如卡博替尼等，亦可作為HPRC 的治療選擇[5]。

3.3.5BAP1 相關(guān)的腫瘤傾向綜合征（BAP1 tumor predispostion syndrome，BAP1-TPDS） BAP1 是一類因BAP1 胚系突變引起、以間皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮膚黑色素瘤和腎癌為表現(xiàn)的綜合征。BAP1-TPDS 導(dǎo)致的腎癌以透明細(xì)胞癌多見，雖然目前暫無指導(dǎo)性治療原則[3]，但是由于在散發(fā)腎癌中BAP1 突變與更高的分級和更差的預(yù)后相關(guān)[25]，因此推薦更積極的介入與隨訪策略[8]。

3.3.6FLCN Birt-Hogg-Dubé 綜 合 征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD）為抑癌基因FLCN 胚系突變導(dǎo)致，以皮膚腫瘤、肺囊腫、自發(fā)性氣胸和腎多發(fā)腫瘤為特征的綜合征[62]。腎腫瘤在12%～34% 的BHD 患者中存在[62]，雙側(cè)多發(fā)腫瘤，病理常見為兼具嗜酸細(xì)胞癌和嫌色細(xì)胞癌特征的混合型嗜酸細(xì)胞癌（50%）、嫌色細(xì)胞癌（35%）、透明細(xì)胞癌（9%）和嗜酸細(xì)胞癌（5%），腫瘤周圍的腎實質(zhì)常表現(xiàn)為嗜酸性特征[55,62]。轉(zhuǎn)移較為少見，一般推薦隨訪，腫瘤直徑大于3 cm 后行腎部分切除術(shù)[3,8]。

3.3.7SDH SDH 族基因（SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,和SDHAF2）的變異與遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征（hereditary paraganglioma-pheochromocytoma syndromes，PGL/PCC）相 關(guān)[55]。SDH 編碼琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase,SDH），其突變引起三羧酸循環(huán)異常，從而導(dǎo)致一系列腫瘤如副神經(jīng)節(jié)腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胃腸間質(zhì)瘤與腎癌。SDH缺失的腎癌估計占所有腎癌的0.1%～0.2%，其惡性程度較高，33%的患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移[63]。對SDHB 蛋白的免疫組化染色和對SDH 族基因檢測為PGL/PCC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[55]。如組織病理較好且為早期，則考慮腎部分切除；如腫瘤較大且組織學(xué)較差（如肉瘤、組織分期高等）需要腎癌根治術(shù)[3]。

3.3.8PTEN Cowden 綜合征是由PTEN 胚系突變引起的、以乳腺、甲狀腺、子宮內(nèi)膜多發(fā)錯構(gòu)瘤為主要表現(xiàn)的腫瘤綜合征[64]。Cowden 綜合征(cowden syndrome,CS)患者罹患腎癌的概率較高，病理類型多樣[64]?；赑TEN 突變導(dǎo)致PI3K/AKT/mTOR 通路激活，mTOR 抑制劑如依維莫司、替西羅莫司等可能有治療效果[64]。

3.3.9MITF 小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）與TFEC、TFE3 和TFEB同屬于MIT家族轉(zhuǎn)錄因子。MITF 的一項胚系錯義突變p.E318K 可促使MITF與HIF-1α啟動子結(jié)合，繼而激活HIF-1α 的致癌進程，該突變攜帶者罹患腎癌或黑色素瘤的風(fēng)險提高5倍[65]。由于該病目前文獻報道較少，其引起腎癌的病理類型與治療原則尚待明確。

3.4 其他腫瘤中有臨床意義的突變基因有研究發(fā)現(xiàn)一些基因與肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤中的靶向、免疫的療效相關(guān)。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，其他腫瘤中有臨床意義的基因突變僅代表該患者可能的傾向性，不能作為臨床用藥方案的決定性因素。在一線和二線治療失敗后，結(jié)合患者臨床情況，這些基因突變在后線治療中有一定程度的參考價值。

NCCN 指南僅推薦腎集合管癌、腎髓質(zhì)癌以及肉瘤樣分化腎癌可以考慮接受化療[3]。目前這三種腎癌的治療缺乏指南推薦，通過檢測其他腫瘤中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的化療敏感性與毒性預(yù)測基因?qū)χ委煼桨傅倪x擇有一定參考意義。

4 基因檢測在腎癌預(yù)后評估中的價值

近年來，一系列回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53 以及TERT 與腎癌預(yù)后的相關(guān)性[21]。BAP1、PBRM1、TP53 在使用一線TKI 治療的晚期腎癌患者中有獨立預(yù)測價值[25]。更新后的MSKCC 基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1 作為獨立預(yù)測因素，并增為四風(fēng)險分級，MSKCC 基因模型對晚期腎癌患者的OS 和PFS 作出了更為精確的預(yù)測[25]（表5）。在該研究中，一半以上的受試者具有1 個及以上具有預(yù)后作用的相關(guān)基因突變[25]。局限型腎癌的復(fù)發(fā)預(yù)測亦為當(dāng)前研究的熱點，依據(jù)基因檢測單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)構(gòu)建的6SNP 分子預(yù)測模型取得了可靠的預(yù)測效果（表6）[67]。隨著NGS 檢測在臨床的廣泛開展，這些基因模型擁有良好的臨床應(yīng)用前景。

表5 MSKCC 基因模型[25]

表6 6SNP 分子預(yù)測模型[67]

5 專家共識推薦

①對于一線治療后進展的晚期腎透明細(xì)胞癌、晚期腎非透明細(xì)胞癌、符合遺傳性腎癌篩查標(biāo)準(zhǔn)以及特殊臨床病理的腎癌患者，推薦進行基因檢測以明確基因突變位點，明確診斷，并為治療方案的選擇提供參考；對于診斷明確的晚期腎透明細(xì)胞癌一線靶向治療，基因檢測非必需要求。

②在一線治療后進展的晚期ccRCC 中，基因檢測可評估患者對靶向藥物的敏感性，進而輔助二線和后線治療的藥物決策。對于nccRCC，基因檢測有助于選擇適宜的一線治療藥物。

③推薦使用血液作為胚系突變樣本、腫瘤組織（新鮮組織或蠟塊組織）作為體系突變樣本，流程需符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。

④免疫治療的療效預(yù)測標(biāo)志物為當(dāng)前的研究熱點之一。在腎癌中，TMB、MSI 和PBRM1 突變的預(yù)測價值仍待明確，DDR 通路相關(guān)基因為當(dāng)前臨床研究中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測標(biāo)志物。相關(guān)基因突變可作為推薦免疫治療的參考因素，但不能作為選擇免疫治療的決定性因素。對于符合超進展相關(guān)風(fēng)險但需要進行免疫治療的患者，推薦進行基因檢測以規(guī)避風(fēng)險。

⑤ 首次基因檢測組織樣本不足或組織檢測失敗時，經(jīng)NMPA 或FDA 批準(zhǔn)的液體活檢檢測產(chǎn)品可作為輔助或補充。

⑥ 未接受過靶向/免疫藥物治療的腎癌患者，NGS檢測應(yīng)首選經(jīng)病理評估的組織樣本。接受過靶向/免疫藥物治療的患者，應(yīng)盡可能使用治療后的樣本。

⑦ 在條件允許的情況下，如患者有意愿獲取全面的基因變異信息，晚期新發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的腎癌患者，建議行NMPA 或FDA 批準(zhǔn)的大Panel 全面基因組NGS檢測產(chǎn)品，在全面了解腫瘤基因組的基礎(chǔ)上制訂一線治療方案。

⑧ 重視泌尿外科醫(yī)師與腫瘤科醫(yī)師、病理科醫(yī)生、分子生物學(xué)及生物信息學(xué)專家的合作，構(gòu)建分子腫瘤專家委員會/MDT 的新型多學(xué)科診療模式將是泌尿系腫瘤臨床和研究的重要發(fā)展方向。

6 展望

①對于PBRM1等突變的臨床意義目前仍有爭議，大樣本隊列研究，尤其是中國人群中的分子分型研究將提供重要證據(jù)。

②對于腎集合管癌等罕見且惡性程度高的腎癌，缺乏在透明細(xì)胞癌中常見的高頻突變基因，如何解析突變圖譜并選擇合適的藥物，后續(xù)需要研究并逐漸轉(zhuǎn)化到共識中。

③免疫治療在腎癌中的地位逐步提升，免疫治療相關(guān)預(yù)測基因的發(fā)現(xiàn)與驗證將是未來研究的重點。

④隨著單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組、蛋白組學(xué)等多組學(xué)研究深入，如何將這些研究的成果進行臨床轉(zhuǎn)化助力患者評估與臨床決策，為當(dāng)前亟待解決的問題。

⑤由于患者經(jīng)濟情況不同，因此需要明確腎癌中最有價值的突變類型并構(gòu)建腎癌的最適Panel，進而降低基因檢測成本。

組長單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

通信作者：薛蔚（E-mail: uroxuewei@163.com）

指導(dǎo)專家：（按姓氏拼音排序）

賀大林 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

薛 蔚 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

周芳堅 廣州中山大學(xué)腫瘤防治中心

執(zhí)筆與編輯專家：（按貢獻度排序）

翟 煒 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

陳添翼 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科

董 培 廣州中山大學(xué)腫瘤防治中心

吳開杰 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

審稿與討論專家：（按姓氏拼音排序）

郭劍明 上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

李 晶 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

李 磊 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科

羅俊航 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科

牛遠杰 天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科

王 杭 上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

王 偉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科

徐 濤 北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科

徐萬海 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科

曾 浩 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科

鄭軍華 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科