羥氯喹與糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病效果比較

王超超 林永強(qiáng) 蔡小巧 林勝芬 陳雷鳴

IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，在中國(guó)原發(fā)性腎小球疾病患者中超過(guò)40%確診為IgA腎病，并且患病年齡趨于年輕化[1-3]。約20%～40%的IgA腎病患者在10～20年間進(jìn)展至終末期腎臟病。蛋白尿是腎功能下降的危險(xiǎn)因素之一。糖皮質(zhì)激素是治療IgA腎病的常用藥物。近年來(lái)，羥氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）被發(fā)現(xiàn)可降低IgA腎病患者的蛋白尿水平[4]?；诖?，本研究對(duì)比觀察HCQ與糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病的效果和安全性，旨在為IgA腎病的治療策略提供更多參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年1月至2020年12月溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院采用HCQ或糖皮質(zhì)激素治療的IgA腎病患者各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）腎臟活檢病理確診為IgA腎病的住院或門(mén)診患者；病理診斷參照IgA腎病牛津病理分型[5]：系膜細(xì)胞積分：M0≤0.5，M1＞0.5；毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多：E0無(wú)，E1有；腎小球節(jié)段硬化或粘連：S0無(wú)，S1有；腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化：T0（0～25%），T1（26%～50%），T2（＞50%）；細(xì)胞性或纖維細(xì)胞性新月體：C0無(wú)，C1≤25%，C2＞25%；（3）耐受最大劑量腎素血管緊張素阻滯劑（renin angiotensin inhibitors,RASI）治療時(shí)間3個(gè)月以上，血壓控制在 90/60～130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；24 h 尿蛋白仍持續(xù)＞1.0 g；（4）應(yīng)用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO）推薦的 EPI公式[6]評(píng)估估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＞30 ml/（min·1.73m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性 IgA 腎病；（2）HCQ 或氯喹過(guò)敏；（3）妊娠及哺乳；（4）腎動(dòng)脈狹窄；（5）急進(jìn)型腎炎綜合征，腎病綜合征，合并其他腎炎；（6）近3個(gè)月曾使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；（7）視網(wǎng)膜疾??；（8）糖尿病、惡性高血壓，合并嚴(yán)重心、腦、肝等慢性疾病者；（9）紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病；（10）依從性差不能完成隨訪。所有患者均嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。兩組患者性別、年齡、血壓、IgA腎病牛津病理分型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批件號(hào)：2017-04），患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 HCQ組患者口服HCQ片（上海中西制藥有限公司，規(guī)格 100 mg/片；批號(hào)：201159），據(jù) eGFR調(diào)整治療劑量[eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2），HCQ 0.2 g 2次/d；eGFR 45～59 ml/（min·1.73 m2），HCQ 0.1 g 3次/d；eGFR 30～44 ml（/min·1.73 m2），HCQ 0.1 g 2次/d]，連續(xù)24周。激素組口服潑尼松片（上海信宜藥廠有限公司，規(guī)格5 mg/片；批號(hào)：018200402）0.5～1.0 mg（/kg·d）（最大劑量60 mg/d）2個(gè)月，每2周減少5 mg，并在6個(gè)月內(nèi)停止，視病情聯(lián)合免疫抑制劑治療（1例聯(lián)用環(huán)磷酰胺針0.8 g，1次/月；3例聯(lián)用霉酚酸酯片0.5 g，2次/d；1例聯(lián)用來(lái)氟米特片起始劑量40 mg/d，3 d后減量至20 mg/d；1例聯(lián)用雷公藤片20 mg，3 次/d）。

表1 兩組患者性別、年齡、血壓、IgA腎病牛津病理分型比較

1.3 觀察指標(biāo) 患者分別于治療前和治療4、12、24周檢測(cè)24 h尿蛋白水平、血肌酐、eGFR等臨床指標(biāo)，并觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。24 h尿蛋白水平檢測(cè)采用貝克曼5800全自動(dòng)生化儀考馬斯亮藍(lán)法測(cè)定；血肌酐等生化指標(biāo)使用貝克曼5800全自動(dòng)生化儀配套試劑盒檢測(cè)，采用EPI公式評(píng)估eGFR。

1.4 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[7]尿蛋白緩解包括完全緩解和部分緩解。尿蛋白完全緩解定義為24 h尿蛋白＜0.3 g，血清白蛋白水平恢復(fù)正常，腎功能正常；部分緩解定義為0.3 g≤ 24 h尿蛋白量＜3.5 g，較基線下降50%以上，血清白蛋白水平上升，血肌酐穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率、24 h尿蛋白水平比較 治療24周后，HCQ組患者尿蛋白緩解率低于激素組（P＜0.05），見(jiàn)表2。兩組患者治療前24 h尿蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)比較，與治療前相比，治療24周后兩組患者24 h尿蛋白水平均下降（均P＜0.05）；組間比較，治療24周后兩組間24 h尿蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后尿蛋白緩解率比較[例（%）]

表3 兩組治療前后24 h尿蛋白水平比較（g）

2.2 兩組治療前后血肌酐、eGFR比較 兩組患者治療前及治療24周后血肌酐、eGFR比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血肌酐、eGFR比較

2.3 不良反應(yīng) 24周治療期間，HCQ組患者發(fā)生不良反應(yīng)1例，為肝功能異常；激素組患者發(fā)生不良反應(yīng)6例，其中肺部感染1例需要住院治療，急性腎盂腎炎1例，新發(fā)糖尿病1例，睡眠障礙1例，肝功能異常1例，視物模糊1例。HCQ組不良反應(yīng)發(fā)生率低于激素組（3.33%比 20.00%，P＜0.05）。

3 討論

目前IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IgA異常糖基化導(dǎo)致半乳糖缺乏IgA1產(chǎn)生并沉積于腎小球系膜，從而啟動(dòng)炎性因子及細(xì)胞因子分泌，是腎損傷過(guò)程中的關(guān)鍵[8]。KDIGO建議對(duì)于RASI充分治療后24 h蛋白尿水平仍持續(xù)＞1 g和eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）的患者，給予6個(gè)月糖皮質(zhì)激素治療，但糖皮質(zhì)激素治療會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如糖尿病、高血壓、感染、骨折、胃腸道反應(yīng)等[9]。因此，研究新的治療策略非常有必要。

HCQ是一種抗瘧藥，可抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻斷T淋巴細(xì)胞的激活；降低淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)；抑制酶和改變?nèi)苊阁w的功能、抗炎、抑制免疫反應(yīng)等。Bai等[10]報(bào)道HCQ通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞亞群的分化對(duì)IgA腎病大鼠起免疫抑制作用。李優(yōu)等[11]發(fā)現(xiàn)HCQ能夠通過(guò)抑制 Toll樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）的表達(dá)，減輕大鼠腎臟病理?yè)p傷，對(duì)IgA腎病大鼠腎臟有保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)HCQ可降低IgA腎病患者24 h尿蛋白水平，提高尿蛋白緩解率[4-12]。

本研究結(jié)果顯示HCQ組治療24周時(shí)24 h尿蛋白水平較治療前有明顯下降，兩組治療后24 h尿蛋白水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示HCQ治療IgA腎病有效；但尿蛋白緩解率低于激素組，提示其療效可能差于糖皮質(zhì)激素。本研究結(jié)果顯示兩組治療24周時(shí)血肌酐、eGFR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但不足為研究時(shí)間不長(zhǎng)，無(wú)法證實(shí)這兩種治療策略對(duì)腎功能的長(zhǎng)期影響。HCQ組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于激素組，HCQ治療IgA腎病更為安全。

綜上所述，HCQ在IgA腎病中的降尿蛋白作用是有效的，治療緩解率可能低于糖皮質(zhì)激素，但安全性較高。