小劑量阿替普酶在醒后卒中溶栓治療中的效果分析

劉宣 張燕

急性腦梗死因其高發(fā)病率、致殘率、病死率，一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)[1]?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦，急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)使用阿替普酶可顯著改善急性腦梗死患者的臨床預(yù)后[2]。醒后卒中（wake-up stroke,WUS）是指患者入睡時(shí)無(wú)癥狀，醒來(lái)后發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀的急性缺血性腦卒中[3]。臨床大部分WUS患者從入睡至覺(jué)醒時(shí)間均超過(guò)4.5 h，超過(guò)了急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗，常作為溶栓治療禁忌。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療，小劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療更適合亞洲人體質(zhì)，而WUS患者由于發(fā)病時(shí)間不確切及出血風(fēng)險(xiǎn)增加，小劑量溶栓治療則可能獲益更大[4]。本研究分析小劑量阿替普酶在WUS患者溶栓治療中的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年11月至2020年11月溫嶺市第一人民醫(yī)院收治的急性WUS患者116例，男65 例，女 51 例，年齡 45～81（61.9±12.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)頭顱MRI或CT確診并排除腦出血；（3）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝、腎功能障礙及重要臟器功能衰竭；（2）近期活動(dòng)性出血病史；（3）腦出血、腦腫瘤、腦外傷等其他腦部病變并遺留明確神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征；（4）藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)。行急診MRI檢查，包括彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA），將符合 DWI（+）/FLAIR（-）的患者設(shè)為觀察組，34 例，采用溶栓治療；DWI（+）/FLAIR（+）的病例設(shè)為對(duì)照組，82例，對(duì)照組不予溶栓治療。采用腦血管MRA作血管評(píng)價(jià)，按急性腦卒中Org10172治療試驗(yàn)（trial org 10172 in acute stroke treatment,TOAST）分型將兩組患者分為5個(gè)亞型：大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（large-artery atherosclerosis,L）亞型、小動(dòng)脈閉塞性卒中或腔隙性卒中（small-artery atherosclerosis,S）亞型、心源性腦栓塞（cardiogenic embolism,C）亞型、其他原因所致的缺血性卒中（other determined causes,O）亞型和不明原因的缺血性卒中（undetermined etiology,U）亞型[5]。兩組患者性別、年齡、TOAST分型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意（KY-2019-1019-01），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者性別、年齡、TOAST分型比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 詳細(xì)詢問(wèn)兩組患者病史，參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》給予急性腦梗死常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，50 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：S20020034）0.6 mg/kg,其中10%靜脈注射，其余劑量在60 min內(nèi)泵入溶栓治療。住院治療期間監(jiān)測(cè)患者的血壓和血氧飽和度等生命體征，若出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重（言語(yǔ)障礙、肢體無(wú)力等），及時(shí)復(fù)查頭顱CT以評(píng)估病情。經(jīng)治療后患者病情穩(wěn)定、沒(méi)有需要住院治療的并發(fā)癥則予出院。出院后給予抗血小板聚集[阿司匹林（拜爾醫(yī)藥保健有限公司，100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130078）或氯吡格雷（石藥集團(tuán)有限公司，75 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20193160）]及阿托伐他汀鈣（齊魯制藥有限公司，20 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20193144）長(zhǎng)期口服。

1.2.2 隨訪 出院后隨訪1個(gè)月，記錄在隨訪期間發(fā)生的各種心腦血管不良事件，如腦梗死、腦出血、急性冠脈綜合征等，再發(fā)腦卒中及死亡為觀察終點(diǎn)。一旦出現(xiàn)上述事件，立即給予相應(yīng)處置防止病情惡化。

1.2.3 神經(jīng)功能評(píng)分及療效評(píng)價(jià) 在治療前、治療第30天，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）評(píng)分評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能并比較兩組患者及各亞型的顯效率、總有效率。臨床療效按下述要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：（1）無(wú)變化：NIHSS評(píng)分減少或增加＜18%；（2）輕度進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降 18%～＜46%；（3） 顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降46%～＜91%；（4）治愈：NIHSS評(píng)分下降 91%～100%。顯效率=（治愈+顯著進(jìn)步）/總例數(shù)×100%；總有效率=（治愈+顯著進(jìn)步+輕度進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分）

由表2可見(jiàn)，兩組患者治療前的NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的NIHSS治療第30天均較治療前改善，且觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療后的臨床療效及顯效率、總有效率比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后的臨床療效及顯效率、總有效率比較

由表3可見(jiàn)，兩組患者治療后臨床療效比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組的顯效率和總有效率均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組各亞型治療前后NIHSS評(píng)分及顯效率、總有效率比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組各亞型治療前后NIHSS評(píng)分及顯效率、總有效率比較

由表4可見(jiàn)，治療前，兩組患者S、L、C亞型的NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療第30天，觀察組S、L亞型NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，且均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），觀察組C亞型NIHSS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組中S、L亞型的顯效率、總有效率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。對(duì)于O亞型及U亞型由于病例數(shù)過(guò)少及病因不明確，本次研究不進(jìn)入討論。

3 討論

急性腦梗死發(fā)病4.5 h內(nèi)使用阿替普酶可盡早恢復(fù)腦血流，同時(shí)顯著改善急性腦梗死患者的臨床預(yù)后[6]，但由于時(shí)間窗較短及系統(tǒng)性出血風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致應(yīng)用受限。溶栓治療的基礎(chǔ)是腦梗死的缺血半暗帶機(jī)制[7]。目前研究表明，對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死患者，越早進(jìn)行溶栓治療，越可能盡早拯救缺血半暗帶，降低神經(jīng)功能缺損程度[8]。

近年來(lái)，阿替普酶應(yīng)用于WUS正成為臨床研究的重點(diǎn)。國(guó)際上被廣泛接受的針對(duì)WUS患者基于MRI溶栓治療安全性及有效性的WAKE-UP研究證實(shí)，對(duì)于DWI上表現(xiàn)為缺血性病變，而FLAIR相應(yīng)區(qū)域無(wú)實(shí)質(zhì)高信號(hào)的WUS患者，阿替普酶靜脈溶栓治療能夠改善其功能預(yù)后[9]。2016年國(guó)際卒中大會(huì)（international stroke conference,ISC）的一項(xiàng) MR WITNESS研究，納入80例MRI篩選的急性腦梗死患者靜脈阿替普酶治療安全性探究的開(kāi)放性、Ⅱ期、單組多中心研究，采用MRI對(duì)患者進(jìn)行篩選，符合DWI（+）/FLAIR（-）的患者入組給予阿替普酶溶栓治療，溶栓治療后24 h進(jìn)行CT檢查明確是否出現(xiàn)出血，并在第30天隨訪進(jìn)行MRI檢查，第90天時(shí)進(jìn)行臨床結(jié)局預(yù)后隨訪。因此有選擇地對(duì)WUS患者進(jìn)行靜脈溶栓治療安全可行。此類患者靜脈溶栓治療的結(jié)局預(yù)后與其他研究中起病時(shí)間3～4.5 h內(nèi)靜脈溶栓治療效果相似[10]?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》表明，小劑量（0.6 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓治療可改善患者的的臨床預(yù)后，進(jìn)一步降低病死率，臨床上可結(jié)合出血風(fēng)險(xiǎn)以及病情評(píng)估等因素確定[2]。

本研究?jī)山MWUS患者均為DWI（+），其中觀察組為 FLAIR（-），對(duì)照組為 FLAIR（+），若不給予干預(yù)治療，隨著疾病進(jìn)展，觀察組很快可進(jìn)展為FLAIR（+）。根據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦，對(duì)于 DWI（+）/FLAIR（-）的 WUS 患者采用阿替普酶溶栓治療可以改善其臨床預(yù)后，因而本研究通過(guò)頭顱 MRI篩選出 DWI（+）/FLAIR（-）的 WUS 患者，給予其小劑量阿替普酶溶栓治療，進(jìn)而觀察其臨床預(yù)后。本研究中觀察組的顯效率和總有效率為29.4%、79.4%，均高于對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證小劑量阿替普酶可以顯著的改善WUS患者的臨床預(yù)后，這與目前文獻(xiàn)支持是一致的[11]。

對(duì)于不同病因的WUS，其治療效果存在差異。對(duì)于S亞型的急性腦梗死，觀察組患者的顯效率及總有效率為37.5%、81.3%，較對(duì)照組22.6%、61.3%明顯改善，提示小劑量阿替普酶可以有效治療S亞型腦梗死。這與Pantoni等[12]的發(fā)現(xiàn)相似，其通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于S亞型的WUS患者，基于影像學(xué)基礎(chǔ)的溶栓治療是安全的，且在第90天NIHSS評(píng)分改善及減少致殘率等方面明顯優(yōu)于非溶栓組。這主要是由于S亞型腦梗死是WUS的最常見(jiàn)類型，其梗死血管常為血管末端，阿替普酶通過(guò)其局部溶栓治療作用，有效清除血栓，恢復(fù)血管暢通，進(jìn)而挽救缺血半暗帶。未來(lái)，常規(guī)采用MRI篩選符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的WUS患者，可能更好的改善腦小血管疾病的診療[13]。

對(duì)于L亞型WUS患者，觀察組患者的顯效率及總有效率為為25.0%、50.0%，較對(duì)照組20.0%、32.0%明顯改善，說(shuō)明小劑量阿替普酶可以有效治療L亞型腦梗死。這是由于大動(dòng)脈粥樣硬化除動(dòng)脈病變外患者常合并血液流變性異常，血黏度高且流動(dòng)性差，進(jìn)一步加重缺血區(qū)腦組織血供減少，加重神經(jīng)功能缺損。而阿替普酶通過(guò)迅速改善缺血區(qū)血供，最終改善L亞型腦梗死患者的臨床預(yù)后[14]?，F(xiàn)階段對(duì)阿替普酶在WUS中治療作用的研究大多都為L(zhǎng)亞型，臨床研究大多證實(shí)阿替普酶雖部分增加微出血概率，但前瞻性研究表現(xiàn)其可以改善L亞型WUS患者的臨床預(yù)后，與時(shí)間窗內(nèi)溶栓治療患者獲益接近[15]。

臨床上C亞型急性腦梗死常累及動(dòng)脈主干，易出現(xiàn)大面積腦梗死以及梗死后出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，上述兩種均可以引起腦水腫，產(chǎn)生高顱內(nèi)壓，并常常出現(xiàn)梗死后出血而使病情加重，因而臨床上不推薦C亞型腦梗死患者接受溶栓治療。本研究顯示，觀察組C亞型WUS患者的治療總有效率高于對(duì)照組，但本研究入組C亞型WUS患者數(shù)量不足，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)需進(jìn)一步增加樣本量研究明確。

綜上所述，本研究證實(shí)對(duì)于影像學(xué)上顯示的DWI/FlAIR不匹配的WUS患者，采用目前正在被廣泛論證的小劑量溶栓治療，加以針對(duì)性的臨床干預(yù)，可改善S及L亞型腦梗死患者的臨床預(yù)后。臨床上應(yīng)該對(duì)WUS患者進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行TOAST分型，并在此基礎(chǔ)上選用有效的治療藥物。