單相抑郁癥患者中腦中縫核經(jīng)顱超聲回聲與帕羅西汀療效相關(guān)性的研究

陳健 羅勇 陳傅華

單相抑郁癥是最常見的精神障礙性疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT）神經(jīng)元息息相關(guān)[1-2]。國外一些功能神經(jīng)影像學(xué)研究表明，單相抑郁癥患者背側(cè)前額葉范圍5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合呈彌漫性下降[3-5]，5-HT神經(jīng)元主要集中在中腦中縫核，因此單相抑郁癥患者可能存在中腦中縫核的結(jié)構(gòu)性變化。近年來研究顯示，大部分單相抑郁癥患者以及帕金森病伴抑郁患者中腦中縫核的經(jīng)顱超聲（transcranial sonography,TCS）呈現(xiàn)低回聲[6-9]，筆者前期研究也提示單相抑郁癥與中腦中縫核低回聲相關(guān)[10]。5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）的藥理作用為增加腦內(nèi)5-HT的含量，中腦中縫核低回聲提示5-HT神經(jīng)元系統(tǒng)損害，5-HT神經(jīng)遞質(zhì)減少，因此中腦中縫核回聲改變可能與SSRI療效相關(guān)，目前此類相關(guān)性研究較少。本研究探求單相抑郁癥患者中腦中縫核TCS回聲與SSRI藥物帕羅西汀療效的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年3月至2017年1月金華市中心醫(yī)院診治的單相抑郁癥患者52例，男19例，女33 例，年齡 28～59（40.26±11.02）歲。其中，中腦中縫核TCS檢查回聲1級12例，回聲2級25例，回聲3級15例，不同回聲級別患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初次診斷的單相抑郁癥，符合《國際疾病分類》第10版及《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版單相抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦血管病病史、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動障礙性疾病、甲狀腺功能異常、雙相情感障礙、精神分裂癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、顱腦外傷等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2013倫審第95號）。患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 不同TCS回聲級別患者一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 TCS檢查方法 采用日本日立EUB 900型超聲診斷儀，探頭頻率為2.0～3.0 MHz，動態(tài)范圍為45～55 dB，深度為 15～17 cm。TCS檢查參照第九屆歐洲神經(jīng)超聲會議制定的TCS診斷神經(jīng)變性疾病的標(biāo)準(zhǔn)[13]。依次取左側(cè)及右側(cè)臥位，將探頭緊貼于患者一側(cè)顳窗，沿耳眶線（耳尖與眼角連線）掃描中腦水平橫斷面，圖像中間呈相對均質(zhì)的蝶形低回聲區(qū)域?yàn)橹心X，可見紅核及黑質(zhì)等結(jié)構(gòu)，四周環(huán)繞著強(qiáng)回聲區(qū)域?yàn)槟_間池，圖像中央呈線樣強(qiáng)回聲區(qū)域?yàn)橹心X中縫核。中腦中縫核的MRI以及TCS定位方法見圖1。

圖1 中腦中縫核的MRI與TCS定位圖（a：MRI冠狀位中腦平面定位模式圖，水平線為中腦中縫核平面，垂直線為顳窗切線；b：MRI中腦中縫核水平T1軸位圖，中央蝶形區(qū)域?yàn)橹心X；c：中腦水平TCS圖像，中央線樣強(qiáng)回聲為中腦中縫核，兩側(cè)蝶形低回聲為中腦）

1.2.2 中腦中縫核TCS回聲強(qiáng)度的分級 根據(jù)TCS回聲強(qiáng)度進(jìn)行半定量分級，回聲消失為1級，回聲斷續(xù)或中斷為2級，回聲連續(xù)為3級，其中回聲1級、2級為低回聲，各級回聲強(qiáng)度圖像見圖2。

圖2 中腦中縫核TCS回聲強(qiáng)度分級（a：1級為中縫核回聲消失；b：2級為中縫核回聲斷續(xù)或中斷；c：3級為中縫核回聲連續(xù)）

1.2.3 藥物治療方案及療效評定 均采用帕羅西汀片（商品名：賽樂特，葛蘭素史克天津有限公司，批號：H10950043，規(guī)格：20 mg/片）口服治療，起始劑量為10 mg/d，第8天起加量為20 mg/d。分別于治療前、治療6周后行漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)（Hamilton depression scale,HAMD-17）評分，計(jì)算治療6周與治療前的HAMD-17差值。分析中腦中縫核回聲強(qiáng)度與HAMD-17差值的相關(guān)性。治療6周后行臨床總體印象改善量表（clinical global impression of improvement,CGI-I）評分，CGI-I分值 1、2分為藥物有效，≥3分為藥物無效。分析中腦中縫核回聲強(qiáng)度與CGI-I評分相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；兩變量間相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中腦中縫核回聲與帕羅西汀治療前后HAMD-17差值的相關(guān)性分析 中腦中縫核回聲1級患者HAMD-17差值為 9.00±3.91，回聲 2級患者HAMD-17差值為9.24±1.13，回聲3級患者HAMD-17差值為7.07±1.39。變量間相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中腦中縫核回聲強(qiáng)度與HAMD-17差值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.563，P＜0.05），即回聲強(qiáng)度較低的患者HAMD-17差值較大。

2.2 中腦中縫核回聲與帕羅西汀治療后CGI-I評分的相關(guān)性分析 各級回聲組CGI-I評分結(jié)果見表2。

表2 各級回聲組CGI-I評分結(jié)果（例）

由表2可見，CGI-I 1、2分的患者36例，為藥物有效；CGI-I≥3分的患者16例,為藥物無效。變量間相關(guān)性分析結(jié)果顯示，中腦中縫核回聲與CGI-I評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.409，P＜0.05），即回聲更低的患者療效更佳。

3 討論

抑郁癥患病率高，我國成人抑郁癥終身患病率為3.4%，嚴(yán)重影響患者的身心健康和日常生活，對社會及家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。單相抑郁癥是以心境低落為主要癥狀而不伴有躁狂發(fā)作的一種精神障礙性疾病，可導(dǎo)致自殺等嚴(yán)重后果。為提高臨床治愈率，早期的正確診斷及規(guī)范治療尤為重要。

單相抑郁癥診斷缺乏客觀檢查手段，依賴于精神檢查，缺乏用于診斷及治療藥物選擇的生物學(xué)標(biāo)記。越來越多的研究表明單相抑郁癥與基因、神經(jīng)遞質(zhì)、腦的功能和結(jié)構(gòu)改變有密切聯(lián)系，尤其隨著功能神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，抑郁癥與腦的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系被進(jìn)一步揭示，多項(xiàng)研究提示單相抑郁癥患者的TCS及MRI檢查存在中腦中縫核形態(tài)變化，并被尸檢報(bào)道所證實(shí)[14]。目前國內(nèi)外研究對中腦中縫核回聲強(qiáng)度與抑郁的嚴(yán)重程度是否相關(guān)存在爭議[15-17]，筆者與其他學(xué)者等的研究均認(rèn)為中腦中縫核回聲強(qiáng)度與抑郁嚴(yán)重程度可能有關(guān)[8，10，18]，也有研究發(fā)現(xiàn)中腦中縫核低回聲患者的自殺觀念更普遍[19-20]。中腦中縫核低回聲可用于輔助診斷單相抑郁癥及判斷病情嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果提示單相抑郁癥患者中腦中縫核超聲回聲強(qiáng)度與帕羅西汀藥物療效呈負(fù)相關(guān)，采用HAMD-17差值和CGI-I評分兩種療效評定方法均得到了相同的結(jié)果，即中腦中縫核回聲強(qiáng)度越低，帕羅西汀的療效越好。Walter等[5]研究發(fā)現(xiàn)單相抑郁癥患者的中腦中縫核低回聲提示SSRI治療更有效，帕羅西汀是SSRI的經(jīng)典藥物，本研究以帕羅西丁作為治療藥物所得到的結(jié)果與國外研究結(jié)果基本相符。

在 Walter等[9]的研究中，采用CGI-I評分作為SSRI藥物療效的唯一評判標(biāo)準(zhǔn)，中腦中縫核低回聲提示SSRI藥物有效的靈敏度達(dá)到70%，特異度達(dá)到88%，但在本研究中，中腦中縫核低回聲與HAMD-17差值評定的療效具有更強(qiáng)的相關(guān)性，兩項(xiàng)研究顯示相關(guān)性的差異可能因?qū)嶒?yàn)人群和藥物療效評判標(biāo)準(zhǔn)不同而有所不同。Walter等[9]發(fā)現(xiàn)中腦中縫核回聲1級提示SSRI有效的陽性預(yù)測值為100%。在本研究中，中腦中縫核回聲1級的12例患者，帕羅西汀治療也均有效。上述結(jié)果提示中腦中縫核回聲消失的患者可能有著更明顯的中腦中縫核形態(tài)學(xué)改變，提示著更嚴(yán)重的5-HT系統(tǒng)的損害，所以SSRI的療效相對更好，也提示中腦中縫核回聲強(qiáng)度與抑郁嚴(yán)重程度可能有關(guān)。

先前的研究認(rèn)為，5-HT通路在單相抑郁的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[1]，而中腦中縫核是5-HT神經(jīng)元的起點(diǎn)，也是顱內(nèi)5-HT的主要來源，中腦中縫核低回聲改變提示5-HT神經(jīng)元的損害，提示5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的減少。帕羅西汀等SSRI藥物的作用機(jī)制是選擇性地抑制突觸前膜對5-HT的回收從而增加腦內(nèi)5-HT的含量[2]，因此中腦中縫核低回聲的患者更適合SSRI藥物的治療，也有更好的臨床療效。本研究證實(shí)中腦中縫核低回聲與帕羅西汀療效的相關(guān)性，也從側(cè)面印證了5-HT通路在抑郁發(fā)病機(jī)制中的作用。

目前針對SSRI抗抑郁治療有效性的功能神經(jīng)影像學(xué)研究主要集中在正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography,PET-CT）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography,SPECT）上，有研究提示SPECT測量的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的可用性可以提示SSRI的藥物反應(yīng)[21]，但PET-CT及SPECT費(fèi)用較昂貴以及對設(shè)備要求較高，難以在臨床中推廣應(yīng)用，而TCS檢查具有可重復(fù)、無創(chuàng)傷、費(fèi)用較低、床旁可操作的優(yōu)勢，利用TCS檢查中腦中縫核低回聲來預(yù)測SSRI治療的有效性更具有現(xiàn)實(shí)意義，有更高的臨床實(shí)用價(jià)值。

由于不同SSRI類藥物達(dá)到血漿有效穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間不盡相同。為了減少實(shí)驗(yàn)的偏倚，本研究采用了同一種藥物的固定劑量和相同的治療方案，對于其他SSRI類藥物療效與中腦中縫核回聲的相關(guān)性未作進(jìn)一步研究，可能存在不同患者對不同SSRI類藥物以及劑量反應(yīng)的差異。目前中腦中縫核TCS回聲與SSRI藥物療效相關(guān)性的研究較少，期待更廣泛和更大樣本量的研究。

綜上所述，本研究提示單相抑郁癥患者的中腦中縫核超聲回聲與帕羅西汀的療效呈負(fù)相關(guān)，帕羅西汀對中腦中縫核低回聲的單相抑郁癥患者有更好的療效，中腦中縫核低回聲有望臨床應(yīng)用于預(yù)測SSRI藥物療效。