去勢抵抗性前列腺癌的危險因素及神經侵犯對疾病進展的評估價值

擺俊博，陶 寧，邱瑞瑩，馬 軍，安恒慶,

（1.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，新疆烏魯木齊 830011）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）是最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤之一,據(jù)美國癌癥協(xié)會報道，2020 年美國前列腺癌發(fā)病率與死亡率分別位于所有男性惡性腫瘤的第一位和第二位[1]。隨著人口老齡化和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）篩查的增多，我國PCa 的發(fā)病率和死亡率也在逐漸上升[2]。對于局部晚期前列腺癌患者，通常選用雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）。

不可否認的是，盡管ADT 在治療初期效果明顯，但幾乎所有患者最終都會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)[3]。有研究認為，根治性前列腺切除術（radical prostatectomy，RP）病理提示神經侵犯可有效預測PCa 的預后[4]，但在臨床工作中，并非所有患者都有機會或有意愿接受根治性前列腺切除術。經直腸超聲（transrectal of ultrasound，TRUS）引導的前列腺穿刺活檢術后病理可提示是否伴有神經侵犯（perineural invasion in biopsy，PNIb）、格 里 森 評 分(Gleason score，GS) 分級，我們期望結合患者其他病例資料，篩選出能夠預測去勢抵抗進展時間的影響因素，同時評價PNIb 在PCa 中的意義。本研究旨在進一步篩選PCa經雄激素剝奪治療后發(fā)展為CRPC 的危險因素，并探討由穿刺病理提示的神經侵犯在PCa 疾病進展中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2009 年1 月-2019 年1月在我院經前列腺穿刺活檢確診為PCa 的患者（研究期間所有患者采用相同穿刺方法，按順序穿刺1～13點），隨訪截止本研究結束（2020 年10 月），根據(jù)納入標準與排除標準篩選出416 例患者納入本研究。

納入標準：①由TRUS 引導的前列腺穿刺確診，且具有明確Gleason 評分的前列腺腺癌患者；②可獲得初始PSA 并可通過相關影像學檢查進行臨床TNM 分期；③因各種原因不適宜行PCa 根治術（如預期壽命不足10 年、患有嚴重心肺疾病、伴有遠處轉移等），并接受規(guī)律內分泌治療；④經雄激素剝奪療法后，體內血清睪酮低于1.7 nmol/L（50 ng/mL）以下，即達到去勢水平。⑤每次隨訪均有測定PSA、睪酮，每3～6 個月完善影像學評估，并可支持是否進展，如：前列腺MRI、骨ECT 或正電子發(fā)射計算機斷層現(xiàn)象/電子計算機斷層掃描顯像（positron emission tomography / computed tomography,PET/CT）。

排除標準：①既往或治療期間接受過其他抗腫瘤藥物治療的PCa 患者；②經雄激素剝奪療法后，體內血清睪酮始終未達到去勢水平；③初診斷時給予聯(lián)合放化療的患者；④對黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)、促 性 腺 激 素 釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)及其類似物的成分有過敏的患者；⑤合并其他原發(fā)腫瘤的患者。

1.2 研究方法以患者初診PCa 并接受ADT 治療時為研究起點，根據(jù)去勢藥物劑型不同，每28 d 或84 d 隨訪1 次，以疾病進展至去勢抵抗性PCa 為研究終點，記錄進展為CRPC 的時間，從確診PCa 并給予內分泌治療開始到疾病進展至去勢抵抗階段這段時間稱為無進展生存期（progression-free survival，PFS）。

收集納入研究患者確診時的年齡、初始PSA、Gleason 評分、臨床T 分期、是否伴有包膜侵犯、精囊腺侵犯、骨轉移、淋巴結轉移、內臟轉移以及穿刺病理結果是否提示伴有神經侵犯等臨床資料。將進展至CRPC 的患者納入研究探討PCa 患者接受ADT 治療后無進展生存期的影響因素；再將所有研究對象分為有神經侵犯組和無神經侵犯組，分析穿刺后病理提示神經侵犯對PCa 分級分期及腫瘤進展的價值。根據(jù)2017 EAU 及2015 CUA 指 南 將CRPC 定 義 為 下：應同時具備①血清睪酮達到去勢水平(＜50 ng/dL 或者＜1.7 nmol/L)；②間隔1 周連續(xù)3 次PSA 升高，較基礎值升高50%以上，且PSA 大于0.2 μg/L；③連續(xù)激素治療后PSA 仍進展；④出現(xiàn)1 處軟組織轉移病灶或2處以上新發(fā)骨轉移病灶[5-6]。

將上述臨床資料納入統(tǒng)計分析，探討各因素對腫瘤進展至CRPC 時間的影響；其次，將是否伴有神經侵犯分為有PNIb 和無PNIb 兩個組，分析神經侵犯對PCa 分級分期及腫瘤進展和預后的影響。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS25.0 進行數(shù)據(jù)分析：①利用Cox比例風險模型對各臨床病例資料進行單因素及多因素分析，分析影響PCa 患者PFS 的因素，應用Kaplan-Meier進行生存時間分析、Log-rank檢驗比較組間差異；②根據(jù)穿刺病理結果分為有PNIb 組和無PNIb 組，計數(shù)資料用率（%）表示，組間進行卡方檢驗，用多因素Logistic回歸進行PNIb 與其他病例資料相關性分析。檢驗水準取α=0.05。

2 結 果

2.1 所有納入研究患者的基本信息416 例患者均為行經直腸超聲引導的前列腺穿刺活檢，術后經病理學診斷為前列腺腺癌且初始治療為接受ADT 治療的患者，其中年齡符合正態(tài)分布，其均值為（70.78±7.30）歲；確診時伴有內臟轉移的患者有32 例（7.9%），且均為肺轉移；伴有PNIb 的患者有112 例（26.9%）；在研究期間內進展至CRPC 的有317 例（76.2%）。具體見表1。

表1 所有患者（n=416）的臨床病例資料特征

2.2 預后因素分析

2.2.1CRPC 的危險因素分析 依據(jù)基線資料，將進展至CRPC 的317 例患者的對各臨床病理資料進行賦值，具體賦值如表2 所示，其中，進展至CRPC 的中位時間為28 個月（5～106 個月）。

表2 Cox 分析變量賦值表

利用Cox回歸分析對各指標進行單因素分析，結果提示除年齡（P=0.641）外，其余指標均是ADT 療法 后PFS 的影 響 因素：即 初始PSA 高、Gleason 評分高、臨床T 分期高、確診時伴有骨轉移、淋巴結轉移、肺轉移、PNIb 均為PCa 行規(guī)律內分泌治療后進展為去勢抵抗性PCa 的不良預后因素（表3）。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的臨床指標再進行Cox多因素分析，最終結果表明，Gleason 評分高、臨床T 分期高、確診時伴有骨轉移、PNIb 均是PCa 經內分泌治療后進展至CRPC 的不良因素（P＜0.05）。根據(jù)Cox多因素結果提示：確診時伴有骨轉移的患者進展為CRPC 的危險度是不伴有骨轉移患者的1.488 倍；有PNIb 的患者發(fā)生去勢抵抗的概率是無PNIb 的2.263 倍。具體見表3。

表3 CRPC 危險因素的Cox 分析

2.2.2不同分組的無進展生存曲線 根據(jù)Gleason評分分組，不同分組分別繪制生存曲線，Gleason 評分6 分 組與7 分組 之 間、Gleason 評 分6 分組 與≥8 分 組之間、Gleason 評分7 分組與≥8 分組之間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），即Gleason 評分越高，PCa 無進展生存期越短；同樣的，臨床T 分期越晚，PCa 無進展生存期越短；伴有骨轉移的患者，其無進展生存期較短；對穿刺后病理提示是否伴有神經侵犯進行繪制生存曲線，結果發(fā)現(xiàn)：不伴有PNIb 的患者無進展生存期長于伴有PNIb 的患者（P＜0.001，圖1）。

圖1 不同指標分組下的無進展生存曲線

2.3 PNIb 在PCa 疾病進展中的價值2.3.1有無PNIb 患者的臨床資料分析 有PNIb、無PNIb 組兩組在淋巴結轉移（P=0.059）、精囊腺侵犯（P=0.248）比較中差異無統(tǒng)計學意義；在Gleason評分（P＜0.001）、臨床T 分期（P＜0.001）、伴有包膜侵犯（P＜0.001）、骨轉移（P＜0.001）、肺轉移（P=0.008）比較中差異有統(tǒng)計學意義（表4）。

表4 有PNIb 組與無PNIb 組臨床資料分析 [例(%)]

2.3.2PNIb 與PCa 進展因素相關性分析 對上述分析中有統(tǒng)計學差異的相關因素進行賦值（表5）。將各因變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示初始PSA 分組、骨轉移、肺轉移與PNIb 并無明顯相關（P＞0.05）；而Gleason 評分（P＜0.001）高、臨床T 分期（P=0.047）高、包膜侵犯（P＜0.001）與PNIb 有顯著相關性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表6）。

表5 Logistic 分析變量賦值表

表6 PNIb 與PCa 進展因素多因素Logistic 分析

3 討論

PCa 是一種危害老年男性健康的惡性侵襲性上皮性腫瘤[7]，WHO 將PCa 病理類型分為腺癌、導管癌、前列腺肉瘤、前列腺黏液性癌等，其中腺癌占95%以上[8]。PCa 的發(fā)病因素尚未明確，考慮可能與年齡、種族、遺傳等因素相關。PSA 是PCa 篩選指標，我國部分城市已將PSA 納入居民體檢的項目中，使隱匿性PCa 得以檢出，但由于醫(yī)療發(fā)展不均衡，仍有部分地區(qū)的患者就診時已是晚期，失去根治性治療的機會，且有些患者被固有觀念影響而不愿接受外放療，針對這些患者需要給予雄激素剝奪治療（內分泌治療）。前列腺穿刺活檢術作為診斷PCa 的金標準，其病理結果可提示腺體分化程度及PCa 組織是否伴有神經侵犯，綜合考慮年齡、TNM 分期等因素，對于制定臨床決策及判斷患者預后具有重要意義。

本研究中患者年齡47～89 歲，平均（70.78±7.30）歲，與國外報道的PCa 發(fā)病年齡大致相同[9]。PUDOVA 等[10]認為PCa 是一種年齡相關性腫瘤，F(xiàn)REEDLAND 等[11]研究認為在局限性PCa 中，年齡較大的患者往往容易出現(xiàn)腫瘤進展與復發(fā)，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在接受內分泌治療或放療的患者中，年齡分組與腫瘤進展無明顯相關[12-13]，本研究結果提示年齡與PCa 經內分泌治療后進展至CRPC 的時間無明顯相關，年齡可能不是進展為CRPC 的危險因素。雖然隨著年齡的增長，患PCa 的風險逐漸提高，但不能認為年齡越大，PCa 預后越差，其作為預后因素仍存在爭議。通過本研究，我們更應該注意年齡段在70 歲左右的老年男性，他們患有PCa 的風險更高。

STOLZENBACH 等[14]發(fā)現(xiàn)存在3 個以上淋巴結轉移是PCa 的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移不是進展為CRPC 的危險因素，這與國內一項研究的結果[15]相同。本研究結果認為肺轉移對PCa 無進展生存期并無明顯影響，其原因可能是PCa 肺轉移病灶較小，未轉移至肺部支氣管黏膜或腺體，患者生存期未受到肺轉移的影響。日本研究者也有相似結論，他們認為肺轉移的存在對臨床病程和疾病結局無不利影響[16]。雖然肺轉移對PCa 進展為CRPC 的時間長短無明顯影響，但對于這部分患者，也應該積極給予針對性治療，避免引起其他并發(fā)癥。

PSA 其作為前列腺腫瘤標志物，在PCa 診斷中具有重要地位。ALHANAFY 等[17]認為PSA 反應PCa的腫瘤負荷量，初始PSA 值越高，腫瘤負荷越大，PCa越容易發(fā)生去勢抵抗。MUSTAFA 等[18]回顧性評價了接受ADT 治療的轉移性PCa 患者，使用多變量分析定義影響ADT 治療的因素，結果發(fā)現(xiàn)治療前PSA對ADT 治療結局有顯著影響。本研究發(fā)現(xiàn)初始PSA在單因素分析中對無進展生存期有統(tǒng)計學意義，但在多因素分析中無統(tǒng)計學意義，國內外有相關研究也得出相同結論，他們認為其原因可能與Gleason 評分相關[19-20]，因較高的Gleason 評分使前列腺失去正常腺泡結構，導致PSA 產生減少，故即使初始PSA 較低，也不能認為腫瘤不易進展為CRPC。

Gleason 分級是一種根據(jù)腺體分化的程度以及腫瘤在間質中的生長方式作為分級的標準來評價腫瘤惡性程度的方法，GLeason 分級越高，腺體分化程度越差。HASHIMOTO 等[21]進行的研究發(fā)現(xiàn)，Gleason評分越高，去勢抵抗性PCa 的進展速度越快，這與本研究結果類似。因此我們發(fā)現(xiàn)無進展生存期的時間可以由PCa 細胞的分化程度決定。但JONCK 等[22]在一項根治性前列腺切除術后偶發(fā)PCa 的預后影響的研究中并未發(fā)現(xiàn)Gleason 評分與PCa 總體死亡率有關。在不同的研究中得出不同的結果，其原因可能與不同地區(qū)存在個體差異及不同病理醫(yī)生閱片時存在偏倚有關。

本研究結果表明，確診時伴有骨轉移是進展為去勢抵抗性前列腺癌的危險因素，ZACHO 等[23]同樣認為骨轉移是PCa 無進展生存期維持較短時間的原因。有學者還發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)骨轉移相對于寡轉移來說，具有更差的預后[24]。因此，在確診為PCa 后，患者均應接受骨ECT/PETCT 檢查，以給予更精準的治療。

一項單中心研究發(fā)現(xiàn)，臨床T 分期越晚，進展至CRPC 的時間越快[25]，這與本研究得出的結論一致。既往研究表明，T 分期晚，腫瘤更容易出現(xiàn)遠處轉移，患者生存率降低、預后更差[26-27]。但HASHIMOTO等[21]認為臨床T 分期不是PCa 根治術患者生化復發(fā)后進展為CRPC 的預測因素。出現(xiàn)研究結果的不同可能是由于研究設計的差異所致，還需要通過多中心前瞻性研究進一步驗證。

本研究結果還表明，穿刺病理結果提示伴有神經侵犯是去勢抵抗性前列腺癌的獨立危險因素，有多項研究得出相同結論[4,28-29]，同時，WU 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PNI 病灶數(shù)越多，生化復發(fā)的時間越短。

PNI 是腫瘤侵入神經的過程，其方式是癌細胞通過腺體后豐富的神經擴散至前列腺外[30]。本研究將進展至去勢抵抗階段的患者分為有神經侵犯和無神經侵犯組，在多因素Logistic回歸分析中證實PNI 可作為Gleason 評分、臨床T 分期、包膜侵犯的獨立相關因素。綜上不難得出結論，伴有PNI 的患者腫瘤易突破包膜，影響PCa 分期，而與精囊腺侵犯、骨轉移、肺轉移等因素無明顯相關，我們假設神經侵犯可能只局限于前列腺，不會突破至區(qū)域外。RAMOS 等[31]同樣認為活檢提示神經侵犯與Gleason 評分及前列腺外擴展 顯 著 相 關。 此 外，DELAHUNT 等[32]在 對TROG03.04RADAR 試驗的10 年結局數(shù)據(jù)進行分析，研究終點是至骨轉移的時間，結果表明PNI 與PCa 骨轉移密切相關，在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)PNI 是骨轉移的獨立相關因素。

綜上所述，經規(guī)律內分泌治療后，Gleason 評分、臨床T 分期、確診時伴有骨轉移、穿刺病理提示伴有PNI 均是PCa 進展為CRPC 的危險因素；且PNIb 與Gleason 評分、臨床T 分期、包膜侵犯密切相關，能夠有效評估PCa 的腫瘤范圍，在CRPC 的發(fā)生進展中重要意義。PNIb 作為新的預后因素，若在穿刺后病理提示PNI，應同時考慮術前PSA、Gleason 評分等，為患者制定全程化個體治療方案。本研究中未探討穿刺針數(shù)的多少是否會影響PNIb 的檢出；因將初診時接受外放療的患者排除研究，故未能探討接受放療的患者生化復發(fā)是否與PNIb 有關，以上不足將在今后研究中進一步完善。