培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的療效分析

王佳駿，胡驍軼，姜 帥，徐 磊，楊念欽，徐向來，夏 雨，白 奇，王 杭，朱延軍，郭劍明

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032）

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma,RCC）簡稱腎癌，是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，其全球發(fā)病率列成人惡性腫瘤第7 位[1]。局限性腎癌可接受手術(shù)治療，但是約有20%～40%的腎癌患者術(shù)后會(huì)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，另有20%～30%的患者初診時(shí)即已轉(zhuǎn)移，因此改善患者的長期生存需要更有效的全身療法[2]。近年來，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、mTOR 抑制劑等靶向藥物的出現(xiàn)將腎癌治療帶入靶向治療時(shí)代[3-5]。傳統(tǒng)的腎癌靶向藥物包括舒尼替尼、索拉非尼、依維莫司等[5]。近年來培唑帕尼（pazopanib）等新型TKI 藥物也獲批應(yīng)用于腎癌臨床治療中[6]，但是其在中國人群中的實(shí)際應(yīng)用、臨床療效和不良反應(yīng)目前尚未完全闡明。近年來我科采用培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者52 例，療效良好，現(xiàn)作為觀察性研究數(shù)據(jù)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床病理資料收集回顧性納入2017 年7 月—2019 年12 月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受培唑帕尼靶向治療的52 例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，其中男性37例（71.2%），女性15 例（28.8%），中位年齡為61.5（17～82）歲。所有患者給藥前均經(jīng)病理明確診斷，病理類型包括透明細(xì)胞癌41 例（78.8%），乳頭狀癌6 例（11.5%），嫌色細(xì)胞癌3 例（5.8%），集合管癌1 例（1.9%）和未分類癌1 例（1.9%）?；颊逫MDC 危險(xiǎn)度評(píng)分低危組12 例（23.1%）、中危組29 例（55.8%）和高危組11 例（21.2%）。共有33 例（63.5%）患者伴肺轉(zhuǎn)移，27 例（51.9%）伴骨轉(zhuǎn)移，10 例（19.2%）伴肝轉(zhuǎn)移，3 例（5.8%）伴腦轉(zhuǎn)移，21 例（40.4%）伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。36 例（69.2%）患者培唑帕尼為一線治療方案，12 例（23.1%）患者培唑帕尼為二線治療方案，4例（7.7%）患者培唑帕尼為三線治療方案。研究涉及的臨床病理資料均通過電子病歷系統(tǒng)收集。

1.2 給藥與隨訪方法初始劑量800 mg，1 次/d 口服。服藥期間每2 周進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)、不良事件管理及隨訪。采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（RECIST 1.1）進(jìn)行實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）[7]?？陀^反應(yīng)率（objective response rate，ORR）定義為CR 和PR 患者占所有患者的比例。不良事件按常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版（CTCAE v5.0）進(jìn)行分級(jí)[8]。隨訪采用門診隨訪和電話隨訪等方式，隨訪內(nèi)容包括患者的生存、體能狀態(tài)、血常規(guī)及肝腎功能等檢查、影像學(xué)檢查、療效和用藥不良反應(yīng)。隨訪截止時(shí)間為2020 年4 月。

根據(jù)患者服藥期間的耐受情況及不良事件調(diào)整用藥，如出現(xiàn)I/II 級(jí)不良事件給予對癥治療; III 級(jí)不良事件給予降低藥物劑量級(jí)別（600 mg/d）；如出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良事件暫停給藥并嚴(yán)格管理，患者緩解后可恢復(fù)并降級(jí)給藥。持續(xù)給藥至腫瘤進(jìn)展、患者死亡或失訪。同時(shí)，如I/II 級(jí)不良事件導(dǎo)致患者主觀性較明顯的不適主訴和對藥物的抵觸心理，從而提出強(qiáng)烈的調(diào)整劑量或暫時(shí)停藥意愿，我們在充分解釋和告知后亦尊重患者的選擇權(quán)。

1.3 主要結(jié)局指標(biāo)主要研究終點(diǎn)為轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存時(shí)間（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）。PFS 定義為自給藥日起，至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS 定義為自給藥日起，至患者死亡的時(shí)間。治療過程中失訪患者，于最后一次隨訪日定義為刪失。次要研究終點(diǎn)包括實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)、客觀反應(yīng)率和不良事件發(fā)生率等。以治療前2 周內(nèi)的計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振、骨掃描或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描等影像學(xué)檢查結(jié)果為基線值，每6 周行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。均以中位數(shù)描述患者年齡分布、例（%）描述患者基線數(shù)據(jù)、不良事件發(fā)生情況，使用中位生存時(shí)間描述PFS 和OS。中位生存時(shí)間通過Kaplan-Meier法計(jì)算得出。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存比較。應(yīng)用Cox回歸構(gòu)建包括腎癌預(yù)后、TKI 治療反應(yīng)常見影響因子（年齡、性別、病理類型、IMDC 危險(xiǎn)度分層及培唑帕尼治療線數(shù)等）的多因素回歸模型，分析PFS 及OS 的預(yù)后影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效分析患者隨訪時(shí)間為3.6～28.1 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13.6 個(gè)月。根據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，用藥后CR 1 例（1.9%）、PR 13 例（25.0%）、SD 33 例（63.5%）、PD 5 例（9.6%）、ORR 為26.9%。其中，41 例透明細(xì)胞癌患者中，用藥后CR 1 例（2.4%），PR 10 例（24.4%）、SD 26 例（63.4%）、PD 4 例（9.8%）、ORR 為26.8%，中位PFS 時(shí)間為14.6 個(gè)月；而11 例非透明細(xì)胞腎癌患者中，用藥后PR 3 例（27.3%）、SD 7 例（63.6%）、PD 1 例（9.1%），客觀反應(yīng)率為27.3%，中位PFS 時(shí)間為12.1 個(gè)月。截至隨訪終止日期，22 例患者仍在繼續(xù)服藥。52 例患者的中位PFS 為14.6 個(gè)月（95%CI：11.5～17.7 個(gè)月）?；颊叩腜FS 時(shí)間與患 者IMDC 評(píng) 分（P=0.445，圖1A）、病理類型（P=0.462，圖1B）無顯著相關(guān)性。培唑帕尼一線用藥的患者PFS 明顯長于二線和三線用藥患者（P＜0.001，圖1C），納入年齡、性別、病理類型、IMDC 危險(xiǎn)度分層、治療線數(shù)等腎癌常見預(yù)后因素的多因素Cox回歸模型同樣證實(shí)培唑帕尼用藥線數(shù)是患者PFS 的獨(dú)立預(yù)測因子（表1，P=0.004）。用藥后初始治療反應(yīng)較理想的患者，其PFS 也越長（P＜0.001，圖1D）。截至隨訪終止日期，培唑帕尼用于腎透明細(xì)胞癌一線治療的中位PFS 未達(dá)到。

圖1 培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的無進(jìn)展生存時(shí)間

所 有 患 者 的 中 位OS 為18.9 個(gè) 月（95%CI：12.8～25.0）。患者OS 時(shí)間與IMDC 評(píng)分顯著相關(guān)（P=0.012，圖2A），而與病理類型無顯著相關(guān)性（P=0.462，圖2B）。培唑帕尼一線用藥的患者OS 明顯長于二線和三線用藥患者（P＜0.001，圖2C），納入年齡、性別、病理類型、IMDC 危險(xiǎn)度分層、治療線數(shù)等常見預(yù)后因素的多因素Cox回歸模型同樣證實(shí)培唑帕尼用藥線數(shù)是患者OS 的獨(dú)立預(yù)測因子（表1，P=0.007）。其中，接受培唑帕尼作為二線及以上治療的16 例既往治療耐藥的轉(zhuǎn)移性腎癌患者中2 例（12.5%）患者用藥反應(yīng)為PR，11 例（68.8%）患者為SD，3 例（18.8%）患者為PD，中位OS 時(shí)間為11.6 個(gè)月?；颊逴S 時(shí)間與培唑帕尼治療客觀反應(yīng)存在一定相關(guān)性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058，圖2D）。截至隨訪終止日期，培唑帕尼用于腎透明細(xì)胞癌一線治療的中位OS 未達(dá)到。

圖2 培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的總生存時(shí)間

表1 多因素Cox 回歸分析

2.2 不良事件治療過程中的不良事件多為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，常見為乏力、腹瀉、發(fā)色改變、手足綜合征、高血壓、肝功能損害及造血系統(tǒng)毒性；Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件少見，主要為肝功能損害、乏力、手足綜合征、腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血（表2）。治療過程中共有22 例患者（42.3%）發(fā)生給藥劑量調(diào)整或暫時(shí)停藥，藥物調(diào)整的原因包括Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件和患者主觀不能耐受原劑量用藥反應(yīng)。不良事件經(jīng)管理后可緩解。

表2 52 例患者培唑帕尼治療的不良反應(yīng) [例(%)]

3 討論

腎癌易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，改善患者的長期生存需要更有效的全身療法。近年來，TKIs、mTOR 抑制劑等靶向藥物的臨床應(yīng)用，在一定程度上改善了轉(zhuǎn)移性腎癌的預(yù)后[9-10]。同時(shí)，靶向藥物用于腎癌術(shù)后輔助治療也能在一定程度上提高患者PFS[11]。

培唑帕尼作為新型多靶點(diǎn)TKI 藥物，可通過抑制腫瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子受體及c-KIT 等靶點(diǎn)，發(fā)揮抗血管新生和抗腫瘤作用，改善腎癌預(yù)后[12]。培唑帕尼在中國人群中實(shí)際應(yīng)用的臨床療效和不良反應(yīng)目前尚未完全闡明。

培唑帕尼用于腎癌治療的臨床療效，國際一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，轉(zhuǎn)移性腎癌患者接受培唑帕尼與舒尼替尼治療后，獲得了相似的PFS（中位PFS 分別為8.4 個(gè)月和9.5 個(gè)月）和OS（中位OS 分別為28.3 個(gè)月和29.1 個(gè)月）[6,13]。培唑帕尼組治療的客觀反應(yīng)率高于舒尼替尼組（31%vs.24%，P=0.03），使用培唑帕尼治療的患者同時(shí)具有較好的安全性和生活質(zhì)量[6]。該研究認(rèn)為對于轉(zhuǎn)移性腎癌患者，培唑帕尼可作為一線治療的選擇。

在本研究中，52 例患者中位OS 為18.9 個(gè)月，與國外臨床試驗(yàn)人群相比較短；本研究ORR 為26.9%，也低于國外臨床試驗(yàn)人群的31%[6,13]。這可能是因?yàn)楸狙芯恐杏?6 例（30.8%）患者使用培唑帕尼但并非一線用藥，故其OS 時(shí)間較一線用藥人群短，且ORR較一線用藥低；另外，信息的選擇偏倚和失訪等因素亦有可能影響對ORR 和OS 的統(tǒng)計(jì)的判斷。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的培唑帕尼相關(guān)不良事件多為Ⅰ/Ⅱ級(jí)，而Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件少見[6]。本研究中，使用培唑帕尼藥物的患者均規(guī)律隨訪并接受不良反應(yīng)監(jiān)測[14]，其治療的主要不良反應(yīng)包括：乏力（44.2%）、肝功能損害（44.2%）及造血系統(tǒng)毒性（42.3%）等；Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件較少見。治療過程中，部分患者（42.3%）發(fā)生給藥劑量調(diào)整或暫時(shí)停藥，原因包括III/IV 級(jí)不良事件和患者主觀不能耐受原劑量用藥反應(yīng)，但不良事件經(jīng)適當(dāng)管理后均可緩解。因本研究樣本量有限，不良反應(yīng)發(fā)生率的結(jié)果需謹(jǐn)慎對待。

培唑帕尼在指南中被納入IMDC 低危轉(zhuǎn)移性腎癌患者的首選一線治療；在IMDC 評(píng)分高危的患者中，培唑帕尼也被納入推薦治療方案。國外一項(xiàng)對培唑帕尼Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的回顧性分析指出，無論是在IMDC 評(píng)分低危還是中、高危的患者，培唑帕尼治療均有效[15]。本研究發(fā)現(xiàn)IMDC 評(píng)分與培唑帕尼治療的PFS 無顯著相關(guān)性（P=0.445，圖1A），但與OS 顯著相關(guān)（P=0.012，圖2A）。以上國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)表明，腎癌患者IMDC 危險(xiǎn)度評(píng)分并不限制培唑帕尼的臨床應(yīng)用，但是低?；颊咧委熀笊鏁r(shí)間相對較長。

目前培唑帕尼用于轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要納入腎透明細(xì)胞癌患者，其在晚期非透明細(xì)胞腎癌患者中的用藥效果和安全性數(shù)據(jù)仍欠缺。韓國的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中納入29 例非透明細(xì)胞腎癌患者，培唑帕尼治療的ORR 為28%，中位PFS 為16.5個(gè)月[16]。本研究中共納入了11 例非透明細(xì)胞腎癌患者，其中3 例（27.3%）用藥反應(yīng)為PR，7 例（63.6%）為SD，1 例（9.1%）為PD，ORR 為27.3%，中位PFS為12.1 個(gè)月。透明細(xì)胞腎癌與非透明細(xì)胞腎癌的培唑帕尼治療后OS（P=0.462）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)表明，培唑帕尼在非透明細(xì)胞腎癌中也具有較好的療效和安全性。

培唑帕尼在中國批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療和曾接受細(xì)胞因子治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。目前尚缺乏培唑帕尼用于TKI 耐藥的轉(zhuǎn)移性腎癌的臨床數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，85 例既往舒尼替尼治療失敗的患者使用二線培唑帕尼治療 后，ORR 為15.3%，患 者 中 位OS 為18.1 個(gè) 月[17]。本研究共納入了16 例既往治療耐藥的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，使用培唑帕尼作為二線及以上治療后，2 例（12.5%）用藥反應(yīng)為PR，11 例（68.8%）為SD，3 例（18.8%）為PD，中位OS 為11.6 個(gè)月。以上數(shù)據(jù)表明，培唑帕尼作為既往治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的二線用藥，仍有一定治療效果。

近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎癌治療的臨床試驗(yàn)中取得了令人欣喜的療效[18]。培唑帕尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用療法目前仍處于臨床研究階段。CheckMate 016 研究中，以培唑帕尼+納武單抗作為二線及以上治療，共納入了20 例晚期腎癌患者。患者治療后的ORR 達(dá)到45%，且中位PFS 為7.3 個(gè)月。但是該研究也報(bào)道了較高的治療相關(guān)不良反應(yīng)率，有70.0%的患者發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良事件。以上數(shù)據(jù)表明，培唑帕尼聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑具有一定的臨床應(yīng)用潛力，但是也需要密切觀察副反應(yīng)的發(fā)生。

本研究的不足之處主要在于患者數(shù)量相對較少，回顧性設(shè)計(jì)也可能給結(jié)果帶來一定混雜因素，另外本研究的觀察性設(shè)計(jì)不能排除對比組間的偏倚。我們將在未來的工作中進(jìn)一步擴(kuò)大患者隊(duì)列，并進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性深入研究。

綜上所述，培唑帕尼用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者，客觀反應(yīng)率較高，PFS 及OS 時(shí)間均較長，且不良反應(yīng)相對較少，是目前轉(zhuǎn)移性腎癌靶向治療的較好選擇。但是在治療期間，培唑帕尼的不良反應(yīng)需嚴(yán)格隨訪、有效管理。