清熱化濕方聯(lián)合化療治療濕熱蘊(yùn)脾型進(jìn)展期胰腺癌臨床療效觀察*

楊兆碩，厲天瑜，鮑旭霞，范越，仇冬則

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海 200032

胰腺癌是臨床死亡率最高的消化道惡性腫瘤之一，胰腺癌發(fā)病率仍呈逐步增長趨勢，死亡率居于全球惡性腫瘤第4位[1]。胰腺癌發(fā)病隱匿，僅有15%～20%胰腺癌患者可以接受根治性手術(shù)治療。同時(shí)胰腺癌患者容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，確診時(shí)超過90%患者存在轉(zhuǎn)移灶或局部進(jìn)展，5年生存率約9%[2]。中醫(yī)藥在提高胰腺癌患者體力狀態(tài)[3]、延長中位生存期、減輕放化療反應(yīng)[4]、提高生活質(zhì)量[5]方面都發(fā)揮了重要的作用。

本課題組在前期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)清熱化濕方能夠改善濕熱蘊(yùn)脾型胰腺癌的體力評(píng)分、生活質(zhì)量。本研究通過回顧性分析217例濕熱蘊(yùn)脾型胰腺癌患者，進(jìn)一步評(píng)估清熱化濕方在進(jìn)展期胰腺癌患者的臨床價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確診為胰腺癌；②存在1個(gè)及以上可評(píng)估和測量的病灶；③治療前血常規(guī)、肝功能（膽紅素，間接膽紅素，直接膽紅素，谷草轉(zhuǎn)氨酶，谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、心電圖在正常范圍；④年齡 18～85歲；⑤卡氏（Karnofsky）評(píng)分≥70分；⑥符合濕熱蘊(yùn)結(jié)型胰腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]參考《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》中胰腺癌濕熱蘊(yùn)結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)：上腹部脹滿不適或脹痛，發(fā)熱纏綿，口渴而不喜飲，或見黃疸，小便黃赤，口苦口臭，便溏味重，心中懊儂，舌紅苔黃或膩，脈數(shù)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①雙原或多原發(fā)腫瘤及病理學(xué)不明確的患者；②接受過其他中藥及化療方案治療；③治療前已接受過手術(shù)、放療或粒子照射等治療；④研究資料不全的患者；

最終納入本研究的病人的化療方案劑量及用法參考NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2011）[7]。納入本研究人群均重復(fù)療程直至疾病變化、出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或患者拒絕治療。

3 治療方案

本課題分為2組。A組化療組，化療方案包括指南推薦：吉西他濱、奧沙利鉑、順鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案。B組中藥組，治療為化療聯(lián)合清熱化濕方治療，清熱化濕方組成：白花蛇舌草30g，雞內(nèi)金15g，制大黃6g，薏苡仁20g，山藥20g，蛇六谷15g，白術(shù)10g，甘草6g，陳皮10g。水煎服，1劑/d，分2次服用，每次100mL。中藥組在化療基礎(chǔ)上增加清熱化濕方，1劑/d，分2次服用。服用至化療周期結(jié)束或患者不能耐受或隨訪至終點(diǎn)。治療前完善相關(guān)檢查，行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、心臟標(biāo)志物檢查，出現(xiàn)3/4級(jí)毒性者延遲化療周期進(jìn)行治療，待患者各項(xiàng)指標(biāo)符合化療標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行下個(gè)療程的化療。

4 觀察指標(biāo)及隨訪

本研究主要觀察指標(biāo)為2組患者治療后臨床療效評(píng)估。次要觀察指標(biāo)為生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)臨床癥狀、不良反應(yīng)。

4.1 臨床療效評(píng)估 結(jié)果參照RECIST 1.1[8]標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），CR+PR為客觀有效率（objective response rate，ORR）。

4.2 不良反應(yīng) 通過血常規(guī)及肝、腎功能等檢查以及臨床觀察，參照PRO-CTCAE[9]標(biāo)準(zhǔn)，記錄治療過程中出現(xiàn)的3/4級(jí)不良反應(yīng)事件次數(shù)。結(jié)合住院病歷、門診病歷及微信隨訪，對病人相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入。記錄患者疾病進(jìn)展及死亡時(shí)間、治療效果及3/4級(jí)不良反應(yīng)事件發(fā)生情況。4.3 卡氏（Karnofsky）評(píng)分 采用 Karnofsky （KPS）評(píng)分[10]治療前和治療療程結(jié)束分別作為KPS評(píng)分定位點(diǎn)。

4.4 中醫(yī)臨床癥狀 中醫(yī)臨床癥狀根據(jù)中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[11]（試用）觀察記錄中醫(yī)癥狀，治療前和治療療程結(jié)束分別作為觀察定位點(diǎn)。

療效指數(shù)（n）=[（療前積分 - 療后積分）÷療前積分]×100%。臨床痊愈：治療前和治療療程結(jié)束后癥狀評(píng)分減少>90%；顯著改善：治療前和治療療程結(jié)束后癥狀評(píng)分減少>70%；有效：治療前和治療療程結(jié)束后癥狀評(píng)分減少>30%；無效：治療前和治療療程結(jié)果后癥狀評(píng)分減少不足30%；總有效率：[（臨床痊愈+顯效+有效）/人數(shù)]×100%。

江西省委、省政府領(lǐng)導(dǎo)高度重視采砂管理工作，省領(lǐng)導(dǎo)多次就采砂管理工作作出批示。省政府成立了分管副省長任組長的采砂管理工作領(lǐng)導(dǎo)小組，協(xié)調(diào)處理采砂管理的相關(guān)問題。南昌市成立了以市長為組長、五位市領(lǐng)導(dǎo)為副組長的采砂管理領(lǐng)導(dǎo)小組，單獨(dú)設(shè)立市采砂辦，協(xié)調(diào)水利、公安、交通等部門進(jìn)行聯(lián)合執(zhí)法，聯(lián)合執(zhí)法有力地查處了一批瀆職受賄公職人員；九江市抽調(diào)各部門和下轄市縣力量組建采砂辦，專門成立參照公務(wù)員管理的九江市河道采砂管理局，對湖區(qū)采砂實(shí)行統(tǒng)一管理。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采取SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行生存分析并繪制Kaplan-Meier曲線。計(jì)數(shù)資料采用率（%）來表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 樣本量計(jì)算

本研究基于生存期進(jìn)行樣本量計(jì)算，預(yù)計(jì)晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌腫瘤患者中位生存期為6個(gè)月[2]，化療組的中位生存期為6個(gè)月，預(yù)計(jì)中藥+化療組的生存期為11個(gè)月，計(jì)劃入組時(shí)間24個(gè)月，隨訪時(shí)間為60個(gè)月，預(yù)計(jì)兩組脫落率均為5%，中藥組和化療組的比例設(shè)置為1：1。設(shè)置檢查水準(zhǔn)為0.05，把握度為0.90。根據(jù)PASS 11 軟件計(jì)算樣本量為189例。

結(jié) 果

1 臨床特征

217例病人中，接受單純化療的病人110例，接受中藥+化療治療的病人107例。化療組和中藥組患者中位年齡分別為63歲（36～81歲）和62歲（34～84歲）。根據(jù)AJCC（第8版）分期標(biāo)準(zhǔn)，其中化療組局部進(jìn)展期為35（31.8%）例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為75（68.2%）例。中藥組患者局部進(jìn)展期為34（31.7%）例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為73（68.2%）例。各組患者主要轉(zhuǎn)移的臟器為肝、肺、腹膜淋巴結(jié)及其他臟器。2組患者在基線數(shù)據(jù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05，見表1）。

表1 臨床資料特征及基線數(shù)據(jù)

2 客觀緩解率療效

2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.15，見圖2）?；?例因后續(xù)治療在外地完成，6例病情變化無法及時(shí)評(píng)估，記為無法評(píng)估；其余患者CR 0例，PR 28例，SD 33例，PD 36例。B組6例因化療2個(gè)周期后不能耐受拒絕治療，7例在外地治療無法及時(shí)評(píng)估，記為無法評(píng)估；其余的患者CR 0例，PR 24例，SD 31例，PD 39例。2組治療客觀有效率分別為25.4%和22.4%（P=0.93，見表2）。中藥組與化療組相比客觀緩解率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。截止最后隨訪日期2020年9月30日。

表2 化療組和中藥組的進(jìn)展期胰腺癌患者的客觀緩解率比較

3 安全性

化療期間，化療組中有53例發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)事件（157次），其中最常見3/4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（31.8%）、周圍神經(jīng)毒性（24.5%）、納差（19%）、感染性發(fā)熱（14.5%）及血紅蛋白減少（11.8%）。中藥組有45例發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)事件（115次），其中最常見3/4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（30.8%）、周圍神經(jīng)病變（15.9%）、感染性發(fā)熱（11.2%）及血紅蛋白減少（9.3%），患者治療過程中出現(xiàn)≥3級(jí)不良反應(yīng)事件，經(jīng)對癥支持治療后均可耐受后續(xù)化療。兩組患者3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，納差發(fā)生率中藥組顯著低于化療組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03，見表3）。其余方面差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，見表3）。在使用細(xì)胞刺激集落因子比例上，化療組和中藥組分別為42.7%和30.8%，兩者無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07，見表3）。

表3 接受化療組和接受中藥組的進(jìn)展期胰腺癌患者的不良反應(yīng)和使用粒細(xì)胞集落刺激因子比較

4 KPS評(píng)分

治療前，中藥組與化療組的KPS評(píng)分無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后，中藥組及化療組的KPS評(píng)分均有一定的升高，但中藥組顯著高于化療組，中藥組總改善率（79.4%）顯著優(yōu)于化療組（50.9%）。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，見表4）?？偢纳坡?（顯著改善+改善+穩(wěn)定）/總?cè)藬?shù)。

表4 接受化療組和接受中藥組的進(jìn)展期胰腺癌患者的體力評(píng)分改善比較

5 中醫(yī)臨床癥狀改善

化療組在治療前和治療療程結(jié)束后中醫(yī)癥狀評(píng)分，臨床痊愈0例，顯著改善0例，有效38例，無效72例，總有效率為34.5%。中藥組臨床痊愈0例，顯著改善1例，有效65例，無效41例，有效率為61.6%。中藥組有效率顯著高于化療組，兩者比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001，見表5）。

表5 接受化療組和接受中藥組的進(jìn)展期胰腺癌患者的中醫(yī)臨床癥狀改善比較

討 論

胰腺癌仍是惡性程度最高的消化道惡性腫瘤之一。發(fā)病隱匿，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期，手術(shù)是根治性治療胰腺癌的首選方式，但僅有約15%～20%的患者可行手術(shù)切除。對于不能切除的中晚期患者以放化療主要治療方法。但因胰腺癌惡性程度高，盡管化療能夠顯著延長患者的生存期，但因中晚期胰腺癌患者KPS評(píng)分較低，血液系統(tǒng)及肝腎功能儲(chǔ)備功能有限，晚期胰腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)化療周期較長，易出現(xiàn)血液、肝腎功能不良反應(yīng)，大約50%的患者需要延遲或減少化療藥物劑量。因此尋找有效、安全的綜合治療方案是目前臨床的迫切需求。

臨床研究表明胰腺癌患者中濕熱證患者占比超過80%[12]，胰腺癌常見癥狀調(diào)查[13]顯示超過80%的患者癥狀包括：腹脹、腹瀉、黃疸、舌苔黃膩為胰腺癌的核心癥狀。因此“濕熱蘊(yùn)結(jié)”為胰腺癌的核心病機(jī)，“清熱化濕、行氣通腑”為胰腺癌的核心治療原則[14]。本研究組在前期臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，濕熱患者占臨床患者的大多數(shù)，因此自擬清熱化濕方治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型中晚期胰腺癌，方中白花蛇舌草、雞內(nèi)金為君，清利濕熱，健脾益氣，濕去則脾運(yùn)有權(quán)，脾健則濕邪得解；制大黃、蛇六谷、薏苡仁為臣，健脾化濕、破血祛瘀。君臣配伍，清利下焦?jié)駸幔剐皻庥谐雎?，癥瘕積聚得散。山藥、白術(shù)、陳皮理氣行滯，主取調(diào)暢中焦使補(bǔ)而不滯，又取血隨氣行而淤血自除之意。甘草為使藥，有補(bǔ)脾和中，緩急止痛，調(diào)和諸藥的作用?，F(xiàn)代藥理研究也證明，白花蛇舌草[15]、大黃[16]、蛇六谷[17]、薏苡仁[18]、白術(shù)[19]具有抑制胰腺癌細(xì)胞生長，抑制胰腺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

在安全性方面，兩組患者3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，除了在納差方面，其他方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。化療組最常見的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少（31.8%）、周圍神經(jīng)毒性（24.5%）、納差（19%）、發(fā)熱（14.5%）；中藥組最常見的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少（30.8%）、周圍神經(jīng)病變（15.9%）、感染性發(fā)熱（11.2%）及血紅蛋白減少（9.3%）；說明中藥組能夠顯著減少患者納差的發(fā)生，進(jìn)一步改善患者進(jìn)食障礙。在使用細(xì)胞刺激集落因子比例上，中藥組和化療組分別為42.7%和30.8%，中藥組顯著優(yōu)于化療組，說明中藥組能夠減少患者化療延遲，提高化療完成率。在KPS評(píng)分上，中藥組（79.4%）顯著優(yōu)于化療組（50.9%），兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001，見表2-4），說明清熱化濕方能夠顯著改善患者體力評(píng)分。同時(shí)在中醫(yī)臨床癥狀改善方面，中藥組（61.6%）顯著優(yōu)于化療組（34.5%）。說明中藥組顯著改善中醫(yī)臨床癥狀評(píng)分，提高患者生存質(zhì)量。清熱化濕方的治療作用不體現(xiàn)在縮小可測量病灶，更重要的是延長患者帶瘤生存時(shí)間，減少化療副作用，提高患者生存質(zhì)量。

綜上所述，基于回顧性研究的初步結(jié)果，清熱化濕方聯(lián)合化療較化療生存獲益相當(dāng)，副作用顯著減少，體力評(píng)分顯著提高，中醫(yī)臨床癥狀顯著改善。如何探索進(jìn)一步中藥治療方案，如探索不同證型患者不同中醫(yī)治療方案[20-21]，中醫(yī)證候積分與臨床緩解率的關(guān)系，值得持續(xù)關(guān)注并探索[22]?？傮w來說，本研究為單中性、回顧性研究，納入病例數(shù)尚少，隨訪時(shí)間較短，有待擴(kuò)大樣本量及開展前瞻性研究更客觀地驗(yàn)證清熱化濕方在進(jìn)展期胰腺癌的應(yīng)用價(jià)值及優(yōu)勢。