劉健運用中醫(yī)藥治療白塞病的用藥規(guī)律分析

文建庭，劉健，忻凌，萬磊，方妍妍，王馨，王杰，孫艷秋

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

白塞?。˙ehcet’s disease，BD）是一種慢性炎癥性疾病，具有復(fù)發(fā)性、多系統(tǒng)性的特點，發(fā)病本質(zhì)為血管炎，以復(fù)發(fā)性葡萄膜炎、口腔潰瘍、口腔生殖器潰瘍和典型的皮膚病變?yōu)樘卣?，可伴有關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管阻塞及皮膚、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)損害[1-2]?！督饏T要略·百合病狐惑陰陽毒篇》：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐”?！拔g于喉”、“蝕于陰”、“目赤如鳩眼”與口-眼-生殖器潰瘍的臨床表現(xiàn)相對應(yīng)。歷代醫(yī)家從多方面認(rèn)識該病的病因病機(jī)，張仲景認(rèn)為狐惑病是“濕熱蟲毒”所致，醫(yī)家孫思邈在《千金要方》中指出“溫毒邪氣”是本病的病因。劉健教授為安徽省江淮名醫(yī)、省名中醫(yī)，從事中醫(yī)藥防治風(fēng)濕病三十余年，具有豐富的理論和臨床經(jīng)驗。劉健教授認(rèn)為脾虛濕盛、濕熱蘊結(jié)、脈絡(luò)瘀阻是該病發(fā)病基礎(chǔ)，從此觀點出發(fā)以中醫(yī)藥治療BD取得良好療效。

資料與方法

1 研究對象

收集安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（2012年6月至2020年5月）劉健教授診治的BD住院患者，共156例，處方453張，整理BD患者一般信息，包括住院號、年齡、性別、住院時間等。其中男性52例（33.33%），女104例（66.67%），平 均 年 齡（35.68±12.72）歲。。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2014年國際BD研究小組制定的國際診斷標(biāo)準(zhǔn) （ICBD標(biāo)準(zhǔn)） ，共有6個診斷項目，即口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害、眼部病變、血管病變及針刺試驗，其中生殖器潰瘍和眼部病變每項計2分，其他4項每項計1分，總分≥3分者可診斷和 （或） 歸類為白塞病[3]。

3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18-70歲之間；②患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他自身免疫性疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎诰癫』颊?；③近3月內(nèi)使用免疫抑制劑患者。

4 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)《中國藥典》和《中藥材》[4-5]建立了中草藥知識庫，對方劑中的藥材進(jìn)行識別，并按照內(nèi)容結(jié)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)一，提取中藥處方信息，去除重復(fù)值，建立中醫(yī)藥治療BD的數(shù)據(jù)庫。信息收集過程有兩名研究人員復(fù)核。

5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析用于基于節(jié)點和邊的網(wǎng)絡(luò)模型分析真實世界中復(fù)雜系統(tǒng)的相互作用規(guī)律。我們將治療BD的中藥作為節(jié)點，將兩種草藥之間的連接作為邊緣，使用 Liquorice和多尺度骨干算法將中藥治療BD的數(shù)據(jù)合理化為藥物節(jié)點和邊緣網(wǎng)絡(luò)[6]。

6 聚類分析

在聚類分析中，每一種藥草被視為一個簇，基于對象之間的相似性度量將N個簇組合成一個新的類，歐幾里得度量用于計算草藥之間的相似度，從而尋找出劉健教授治療BD的臨床組方用藥規(guī)律。其計算公式如下[7]：

7 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

Apriori算法是一種關(guān)聯(lián)規(guī)則的頻繁項集算法，每種中藥都被作為一個變量。我們設(shè)置最小支持度設(shè)置為50%，最小置信度設(shè)置為80%，通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出中藥治療BD關(guān)聯(lián)度較大的藥對，即劉健教授治療BD常用藥物配伍。其計算公式如下[8]:

關(guān)聯(lián)規(guī)則具有LHS→RHS這樣的形式，其中LHS和RHS是項目集，每當(dāng)LHS集發(fā)生時，都可能發(fā)生RHS集。在關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中，兩個參數(shù)（支持度和置信度）是必不可少的。支撐有Support（A→B）=P（A∪B）形式，揭示了A和B同時發(fā)生的概率。置信度有Confidence（A→B）=P（B|A）這樣的形式，它揭示了在A前提下B的條件概率。

8 隨機(jī)行走分析

將納入的156例BD患者，按照是否應(yīng)用我院特色制劑分為中藥組和中藥+特色制劑組，觀察2組與BD患者實驗室指標(biāo)的改善是否存在長程關(guān)聯(lián)，特色制劑包括新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、芙蓉膏等。隨機(jī)行走模型是將每個患者的單次治療效果當(dāng)作一個點，當(dāng)患者的規(guī)模達(dá)到一定程度，便形成一條隨機(jī)行走路線，即成為長程關(guān)聯(lián)，可用于判斷患者整體療效的改善情況。其計算公式如下[9]：

結(jié) 果

1 藥性、藥味及歸經(jīng)頻數(shù)分析

基于中藥性味歸經(jīng)理論進(jìn)行統(tǒng)計， 根據(jù)出現(xiàn)頻率，以寒性藥（123次，78.85%）和凉性藥（89次，57.05%）較高；根據(jù)使用頻率，以苦味藥（179次，31.18%）和甘味藥（156次， 27.18%）使用較為頻繁（表1）；對于藥物歸經(jīng)，以歸屬于脾胃肺經(jīng)藥物為主，其次是肝、大腸、腎經(jīng)（見表2）。

表1 藥物性味頻數(shù)分類統(tǒng)計

表2 藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析統(tǒng)計表

2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析，劉健教授治療BD的核心藥物主要是薏苡仁、陳皮、蒲公英、白花蛇舌草、連翹、車前草、澤瀉、桃仁、紅花、知母、黃柏等24味中藥。如圖1所示。

圖1 24味中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 藥物頻數(shù)分析

出現(xiàn)頻率最高的24味中藥可歸納為健脾化濕藥：薏苡仁、陳皮、山藥、茯苓、白術(shù)、車前草、澤瀉；清熱解毒藥：蒲公英、白花蛇舌草、紫花地丁、連翹、甘草；活血化瘀藥：桃仁、紅花、川芎、丹參；養(yǎng)陰清熱藥：知母、黃柏、淡竹葉、黃芩、赤芍、玄參、生地黃、丹皮（表3）。

表3 用藥頻次前24味中藥性味歸經(jīng)

4 聚類分析

選取使用頻數(shù)前24味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表4，聚類情況如圖2所示。

圖2 24味中藥聚類分析圖

表4 24味中藥聚類分析結(jié)果

5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果得出，藥物與藥物間的關(guān)聯(lián)度較高為：蒲公英＆白花蛇舌草（支持度77.62%，置信度98.78%）、桃仁＆紅花（支持度65.70%，置信度96.32%）、薏苡仁＆山藥（支持度56.62%，置信度95.12%）；藥物與實驗室指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)度較高的為：蒲公英＆ESR（支持度48.79%，置信度88.38%）、白花蛇舌草＆CRP（支持度46.89%，置信度80.73%）、山藥＆IGG（支持度40.20%，置信度78.62%）。

6 隨機(jī)行走分析

隨機(jī)行走結(jié)果顯示，與中藥組相比，中藥+特色制劑組BD患者在評價ESR指標(biāo)時，行走步數(shù)為156次，行走正向增長率為0.208；中藥+特色制劑組BD患者在評價CRP指標(biāo)時，行走步數(shù)為156次，行走正向增長率為0.228。說明中藥、中藥聯(lián)合特色制劑均與BD患者ESR、CRP的改善之間存在長程關(guān)聯(lián)，即用藥時間越長，指標(biāo)改善越明顯，中藥聯(lián)合特色制劑明顯優(yōu)于中藥組。見表7、圖3。

圖3 兩組BD患者ESR、CRP隨機(jī)行走模型評價。A：ESR；B：CRP

表5 藥物與藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表6 藥物與免疫炎癥指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

討 論

BD的屬中醫(yī)“狐惑病”范疇，《金匱要略論注》曰：“狐惑蟲也，蟲非狐惑，而因病以名之，欲人因名思義也。大抵皆濕熱毒所為之病……”。中醫(yī)以整體觀治療BD具有獨特的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在緩解病情、降低復(fù)發(fā)率、減輕激素不良反應(yīng)等方面[10]。通過臨床實踐，劉健教授認(rèn)為BD的發(fā)病與濕邪密切相關(guān)，平素脾胃虛弱，先天不足，或病后脾胃功能虛弱，運化水濕無力，導(dǎo)致津液停聚。加上濕為陰邪，重濁粘滯，侵入人體則易深入臟腑，隱匿經(jīng)隧，循經(jīng)上蝕下注，侵入血管，形成本病；另外，濕邪亦郁而化熱，濕熱之邪易與毒瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)脈，加之患者長期服用激素類藥物，易產(chǎn)生陰虛燥熱之狀，若上擾則口舌糜爛生瘡，雙目紅赤，濕性趨下，若下注則陰部潰爛，多臟器受累，以成此證[11]。

劉健教授在治療BD時強(qiáng)調(diào)整體觀念，以健脾化濕治本為主，配合清熱解毒、活血化瘀及養(yǎng)陰清熱的藥物以治其標(biāo)，標(biāo)本兼治，則濕去邪散。收集劉健教授治療BD的453張?zhí)幏剑ㄟ^復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析其核心用藥可以發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻率最高的24味中藥為薏苡仁、陳皮、山藥為蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、紅花、川芎、知母、黃柏、黃芩等，這些核心藥物均是針對BD脾虛濕盛、濕熱蘊結(jié)、脈絡(luò)瘀阻的病機(jī)，以及激素類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)來組方譴藥。對核心藥物的性味及歸經(jīng)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，劉健教授中醫(yī)藥治療BD以寒性和凉性藥物為主，甘苦同調(diào)，大多歸脾、胃、肺經(jīng)。中醫(yī)理論認(rèn)為，甘味“能補(bǔ)、能和、能緩”，具有滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性及緩急止痛的作用；苦味“能瀉、能燥、能堅”，具有清熱解毒、燥濕的作用。聚類分析也是將上述24味藥物聚在一起，分為三類，桃仁、紅花、山藥、等聚為I類，茯苓、甘草、黃芩、澤瀉、等聚為II類，丹皮、玄參、生地黃等聚為III類。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，劉健教授治療BD的10組藥物中，清熱解毒類蒲公英＆白花蛇舌草的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，活血化瘀藥類桃仁＆紅花的支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高，健脾化濕類薏苡仁＆支持度（77.62%）、置信度（98.78%）最高。另外，健脾化濕藥、清熱解毒藥、清上中下焦熱藥、活血化瘀藥均是相互具有高度相關(guān)性。在藥物與指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)中，蒲公英＆ESR、白花蛇舌草＆CRP、山藥＆IGG的支持度和關(guān)聯(lián)度較高。BD是一種小、大血管的系統(tǒng)性自身免疫性血管炎，而蒲公英具有重要的清熱解毒、消腫散結(jié)、利濕通淋等作用，《本草綱目》記載其：“治療感染性疾病”，現(xiàn)代臨床研究和藥理研究表明蒲公英發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒和保肝利膽等作用[12]。薏苡藥理作用廣泛，具有抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、提高免疫力、調(diào)節(jié)血糖血脂等作用[13]。桃仁、紅花發(fā)揮改善微循環(huán)、血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)免疫等現(xiàn)代藥理機(jī)制，是治療本病不可或缺的的環(huán)節(jié)[14]。將BD患者按照是否應(yīng)用我院特色制劑分為中藥組和中藥+特色制劑組，隨機(jī)行走結(jié)果表明，中藥治療與ESR、CRP的改善之間存在長程關(guān)聯(lián)，而中藥+特色制劑對ESR、CRP的改善優(yōu)于中藥組。

綜上，我們利用現(xiàn)代信息技術(shù)對臨床大樣本BD患者用藥情況、免疫炎癥指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，總結(jié)出劉健教授治療BD以健脾化濕藥為主，配合清熱解毒、活血化瘀藥、養(yǎng)陰清熱藥，臨床療效顯著，中藥治療與BD患者免疫炎癥指標(biāo)的改善之間存在長程關(guān)聯(lián)，中藥聯(lián)合特色制劑對免疫炎癥指的改善優(yōu)于中藥組，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步探究。