植物提取物改善血糖生成指數(shù)及抗炎機理研究

■丁宏標 甘 敏

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京100081）

飼料添加劑的開發(fā)依據(jù)于其作用機制的揭示發(fā)現(xiàn)。植物提取物作為一類具有保健、防病、促生長功效的飼料添加劑，對保障動物健康、改善胴體組成、增強免疫力和抗病能力、提高種畜禽生產(chǎn)性能和使用壽命、提供優(yōu)質(zhì)畜產(chǎn)品十分重要。文章對植物提取物的一些重要活性成分的分子作用機理進行了綜述分析。

1 植物提取物改善血糖生成指數(shù)（GI）機理

現(xiàn)代集約化養(yǎng)殖工藝，豬禽等養(yǎng)殖動物主要飼喂谷物精料，如以玉米、豆粕為主要成分的全價配合日糧，牛羊等反芻動物亦補飼高水平精料。玉米為高血糖生成指數(shù)（Glycemic Index，GI）成分，使用量高時形成高血糖負荷（Glycemic load，GL）。豆粕中高含量的抗營養(yǎng)大豆球蛋白及溶劑提取精制工藝導(dǎo)致含較高致炎癥因子成分，日糧炎癥指數(shù)（Dietary inflammatory index，DII）高，非酶抗氧化能力（NEAC）評分低，致炎癥作用強，抗氧化能力弱，玉米-豆粕型日糧對養(yǎng)殖動物腸道健康造成挑戰(zhàn)。目前常用的植物提取物成分（如黃酮類化合物、酚類、生物堿類）可以抑制淀粉酶、葡萄糖苷酶活性，消化酶活性被抑制就會降低碳水化合物吸收及利用，降低飼料的GI 值和GL 值，防止胰島素抵抗導(dǎo)致的采食量低和生長緩慢，隱形饑餓和高血糖癥，降低炎癥水平，降低血清和體內(nèi)炎性誘導(dǎo)物IL-6、高敏C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

可靠的GI 值對研究碳水化合物質(zhì)量、餐后血糖的影響至關(guān)重要。2008 年澳大利亞的Brand-Miller 教授首次發(fā)表了全球食物GI 數(shù)據(jù)的大型匯編，2020 年更新到超過4 000 個數(shù)據(jù)，比2008 年的數(shù)量增加了61%?，F(xiàn)在可見食品完整版GI 數(shù)據(jù)庫（http://sinofoodcloud.com）。低GI 日糧產(chǎn)生較低的血糖峰值和較低的血糖曲線下面積，可帶來較低的氧化應(yīng)激，較低胰島素釋放，以及較低的低密度脂蛋白膽固醇水平，但動物飼料的GI 值營養(yǎng)價值尚未開發(fā)研究。

種畜、蛋雞長期飼喂高GI 日糧，產(chǎn)生高血糖紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)水分、電解質(zhì)與葡萄糖排出體外，機體脫水。血糖無法正常轉(zhuǎn)化與降解，產(chǎn)生能量，動物易疲勞乏力，依靠脂肪和蛋白質(zhì)補充能量，導(dǎo)致免疫力下降，進一步造成酮癥、酸中毒和高滲性腦昏迷。高血糖會刺激胰島β細胞，導(dǎo)致β細胞功能受損，進一步導(dǎo)致胰島素分泌減少，發(fā)生糖尿病。

采食低GI 值和GL 值的飼料，可以減少體增熱，提高能量利用效率，減少代謝性疾病的發(fā)病率，延長畜禽生產(chǎn)壽命和生產(chǎn)性能。

2 植物提取物抗炎機理

仔畜禽腸炎是發(fā)病率高、病死率高、危害大的常見群發(fā)性疾病。炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD），包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），是慢性腸道疾病。免疫調(diào)節(jié)紊亂被認為是IBD 發(fā)病的主要病因，但其發(fā)病機制仍未透徹。炎癥與腸上皮細胞緊密連接（Tight junction，TJ）之間有著密切的關(guān)系。IBD 患畜的腸道緊密連接被嚴重破壞，腸道通透性明顯增加。緊密連接屏障的破壞導(dǎo)致腸腔內(nèi)有毒分子的滲透，誘導(dǎo)黏膜免疫反應(yīng)和腸道炎癥反應(yīng)，以及全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和幼畜禽的高死亡率。抑制炎癥、維持腸黏膜屏障功能是治療IBD 的主要策略。

炎癥反應(yīng)存在腦腸軸通路。腸道炎癥狀態(tài)下，腸道血管屏障滲漏增加，腸腔內(nèi)的細菌毒素也隨之進入血液循環(huán)之中，引起系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)。在小鼠結(jié)腸炎急性期，小鼠大腦中的巨噬細胞數(shù)量增加，同時，小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫監(jiān)視細胞也處于被激活狀態(tài)，表明腸道炎癥能夠迅速引起腦部炎癥反應(yīng)。腸內(nèi)細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進入血液循環(huán)中，到達腦部，改變腦血管屏障結(jié)構(gòu)，腦屏障關(guān)閉，導(dǎo)致應(yīng)激癥狀及認知功能下降。

植物提取物抗炎作用機理主要為消除炎癥因子傳導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，通過芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AhR）發(fā)揮作用。AhR 是一類配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，控制著多種免疫細胞的發(fā)育及功能，包括IELs 和巨噬細胞，是重要的外源毒性化合物代謝蛋白。靜息狀態(tài)下，AhR 存在于細胞質(zhì)中，與伴侶蛋白（如XAP2，HSP90 等）結(jié)合形成二聚體。當與細胞質(zhì)中配體結(jié)合時，芳香烴受體與伴侶蛋白解離，進入細胞核，與核內(nèi)芳香烴受體核轉(zhuǎn)運子（AhR nuclear translocator，ARNT）結(jié)合形成異物二聚體。該異物二聚體結(jié)合位于調(diào)節(jié)基因上游啟動子區(qū)域的生物異源物質(zhì)效應(yīng)元件（Xenobiotic response element, XRE），控制下游一系列毒物代謝相關(guān)酶的轉(zhuǎn)錄表達，參與一系列生理生化過程的調(diào)節(jié)。6-甲酰基吲哚并（3，2-b）咔唑[6-formylindolo（3，2-b）carbazole，F(xiàn)ICZ]是AhR 的一種內(nèi)源性配體，研究表明，F(xiàn)ICZ 可以通過活化AhR 調(diào)節(jié)細胞生理功能，包括調(diào)控細胞增殖、凋亡，抑制免疫反應(yīng)等。研究表明AhR 活化可以抑制腸道炎癥，激活A(yù)hR 可以在腸梗阻模型中通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達和定位緩解腸黏膜屏障功能異常，減輕IBD腸道炎癥。

AhR 配體具有來源廣泛、種類多樣、調(diào)節(jié)作用復(fù)雜等特點。外源化合物{如二噁英（TCDD）、苯并芘[B（a）P]等}與AhR 結(jié)合，能持續(xù)激活A(yù)hR 通路。經(jīng)典的AhR 配體鹵代芳香烴（TCDD），能高效地持續(xù)性激活A(yù)hR 通路，并導(dǎo)致DNA 損傷和腫瘤的形成。FICZ作為必需氨基酸色氨酸在紫外/可見光條件下發(fā)生降解，產(chǎn)物之一是一種AhR 內(nèi)源高效激活劑。但是隨著AhR 通路的激活，下游產(chǎn)物細胞色素酶CYP450s 能使FICZ 發(fā)生降解，從而清除FICZ 的激活作用，形成負反饋機制。AhR 活化可以減少炎癥因子導(dǎo)致的腸上皮中緊密連接蛋白表達的減少及定位的改變。

芳香烴受體的內(nèi)源性配體在DNA損傷應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。黃豆苷元作為一種大豆異黃酮，屬于植物雌激素，參與CYP1A1基因和雌激素受體通路的調(diào)節(jié)過程。芹菜素是芹菜中含量豐富的植物類黃酮，有抗癌抗炎的功效，屬于一種AhR 條件激動劑。槲皮素是廣泛存在于蔬菜、水果葉片和谷物種子中的黃酮類化合物，是日常攝取最豐富的黃酮類化合物之一。槲皮素具有如抗癌癥、抗氧化等多種生物學(xué)功效。姜黃色素是生姜類植物中提取出的亮黃色化合物，能抑制組氨酸去乙?；福℉DAC）、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶等的活性。白藜蘆醇是花生紅衣和紅酒中的活性成分，雖然目前沒有臨床數(shù)據(jù)表明其抗癌作用，但是許多體外癌細胞模型中，RES參與介導(dǎo)CYP1A1基因的轉(zhuǎn)錄過程，在調(diào)節(jié)細胞凋亡和免疫等方面發(fā)揮作用。AhR 具有高度的配體多樣性特點，補充增加AhR 植物源配體，是防治代謝綜合征的新策略（見表1）。

表1 常見不同來源AhR配體的性質(zhì)和分類

與AhR 通 路 相 關(guān) 的 酶：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2S1 和CYP2A5 均 屬 于CYP450 酶 系。AhR 通過調(diào)節(jié)CYP450 酶介導(dǎo)PAHs、HAHs 和雜環(huán)胺類的代謝過程。AhR 調(diào)節(jié)的Ⅱ相代謝酶主要包括：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）和醌氧化還原酶1（NQ01）。MK2/p-MK2/TTP通路參與了AhR調(diào)控腸道炎癥的過程。通過介導(dǎo)通路相關(guān)酶系的表達，AhR 參與多種生理過程，如DNA 損傷修復(fù)、炎癥終止和消除、腫瘤增殖遷移、毒物解毒過程、免疫細胞分化、免疫應(yīng)答反應(yīng)、生殖發(fā)育過程、生物晝夜節(jié)律以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。

腸道免疫細胞上的AhR，在被一些好的配體（如植物提取物、益生菌）激活后，能夠產(chǎn)生積極的腸道的自我修復(fù)作用，包括修復(fù)腸漏、減少腸道炎癥以及抑制腸道的癌變。好的配體包括：來源于十字花科飼草的吲哚-3-甲醇，腸道細菌分解色氨酸生成的吲哚和吲哚丙酸，添加益生菌羅伊式乳桿菌CNCM-I5022和CNCM-I5429，均能產(chǎn)生較多的好AhR 配體。好配體適當激活A(yù)hR能夠減少消除腸道炎癥，修復(fù)腸道組織完整，是腸道健康的關(guān)鍵。小鼠模型和腸道類器官試驗表明，腸上皮細胞表達的AhR，對于維持腸道屏障功能和干細胞穩(wěn)態(tài)有重要作用。日糧補充AhR 配體來增強AhR 信號，可保護腸道干細胞巢和屏障功能，并預(yù)防炎癥誘導(dǎo)的DNA損傷和腫瘤形成。很多青綠植物是產(chǎn)生AhR 配體的來源，這一研究為“多吃青綠飼料有益腸道健康”提供了一種機制。

AhR 參與免疫調(diào)節(jié)，日糧AhR 配體的缺失加重結(jié)腸炎的炎癥狀態(tài)。AhR 存在于大多數(shù)免疫細胞，參與調(diào)控細胞增殖、分化、適應(yīng)性及先天免疫細胞的細胞因子分泌。AhR 基因缺失小鼠腸道出現(xiàn)隱窩損傷和膿創(chuàng)、杯狀細胞減少、腺體結(jié)構(gòu)變形，深度黏膜炎癥。來源于CD4+T 淋巴細胞的調(diào)節(jié)性T 細胞具有抗炎和維持免疫耐受功能，而輔助性T 細胞17（Th17）誘導(dǎo)炎癥發(fā)生發(fā)展，抑制Th17可促進Treg 生成。色氨酸、大豆異黃酮、花生四烯酸、槲皮素、黃芩素等均是AhR 配體，可以增加抗炎因子、抑制促炎癥因子，降低日糧炎癥指數(shù)、消除炎癥。

植物提取物山花黃芩提取物散能夠降低GI 值，緩解胰島素抵抗，提高采食量20%～25%，降低血清炎癥因子表達量，有助于提高母豬健康度、仔豬斷奶重和仔豬健康度。關(guān)于低GI 值或低GL 值飲食對于血糖控制及心血管風險因素影響的薈萃分析表明，低GI/GL 值飲食模式降低了HbA1c（糖化血紅蛋白）（P＜0.001）；另外，空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDLC）、載脂蛋白B（apo B）、三酰甘油、體重、BMI 和CRP 也出現(xiàn)降低（P＜0.05），但血胰島素、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、腰圍或血壓沒有降低。低GI/GL 值飲食模式可改善HbA1c、體重、血脂、炎癥相關(guān)指標。

芳基烴受體作為抗病毒免疫調(diào)節(jié)劑，微生物通過芳香烴受體信號調(diào)節(jié)腸道和皮膚的屏障功能和修復(fù)。腸道中存在數(shù)萬億的腸道細菌，但腸道中存在的病毒數(shù)是細菌數(shù)目的10 倍，腸道病毒組對動物健康有著非常重要的作用。90%的腸道病毒是噬菌體，腸道中噬菌體的種類異常豐富。每一種噬菌體都會寄生特定的一種腸道細菌，因此腸道菌群受到腸道噬菌體的調(diào)控，并對免疫系統(tǒng)及動物健康產(chǎn)生直接或間接的影響。冬季應(yīng)用抗病毒成分（如異黃酮、姜辣素）可以減少消化道綜合征癥狀，顯著降低腸道中的大腸桿菌的豐度，消除體內(nèi)組織炎癥，保護血管，但是對腸道短鏈脂肪酸的水平以及脂質(zhì)的代謝無顯著影響。

3 小結(jié)

低GI 低GL 低DII 飼料日糧配方，對畜禽健康、高生產(chǎn)性能、低病死率、高飼料轉(zhuǎn)換效率及優(yōu)質(zhì)畜產(chǎn)品品質(zhì)非常有利。有條件情況下補充10%～20%新鮮青綠飼料，如桑樹葉、苜蓿青草、蔬菜莖葉、紅薯藤、南瓜藤、漿熟期青貯玉米、青貯小麥大麥，可以降低配合日糧的GI 值和DII 值，改善生產(chǎn)性能。標準豬胴體干物質(zhì)組成中，脂肪約占60%，蛋白質(zhì)約30%，因此脂肪是畜禽重要營養(yǎng)素。常用日糧配方中，有采用豆粕加豆油配方。膨化大豆的GI 值和DII 值均顯著低于豆粕，能值高，可以在全程日糧配方中用膨化大豆替代豆粕，促長防病效果顯著。豬禽日糧中也可以補充≤5%新鮮全脂米糠，可以降低日糧的GI 值。