0.01%與0.02%阿托品滴眼液對青少年近視控制效果的隨機對照研究

符愛存 榮軍博 王衛(wèi)群 魏麗 張俊杰 趙兵新 呂勇

1鄭州大學第一附屬醫(yī)院眼科，鄭州 450000；2河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科研究所，鄭州 450003

近年來，近視和高度近視的發(fā)生率快速增長，青少年近視呈現發(fā)病早、進展快、高度近視比例升高的趨勢。調查數據顯示，東亞15歲人群近視患病率高達69%。盡早進行干預能有效減少近視引起的眼部并發(fā)癥和視功能損害，減輕社會和經濟負擔。目前研究顯示，佩戴角膜塑形鏡或周邊離焦眼鏡、增加戶外活動時間和阿托品滴眼液點眼均為控制青少年近視進展的有效方法。低濃度阿托品滴眼液點眼控制近視進展的療效和不良反應均與藥物劑量有關。研究表明，質量分數0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液點眼控制兒童和青少年近視進展是安全、有效的，且0.05%阿托品滴眼液效果最好。新加坡一項為期5年的研究比較0.5%、0.1%和0.01%阿托品的療效和不良反應，結果發(fā)現0.01%阿托品控制兒童近視進展的效果最好；同時發(fā)現在連續(xù)0.01%阿托品點眼2年內，有50%的兒童近視屈光度增加仍較快，個體療效差異較大。本研究團隊前期研究發(fā)現，連續(xù)0.01%阿托品滴眼液點眼1年，能有效控制青少年患者近視的進展且不適癥狀較少，同時也發(fā)現55%的兒童近視度數增加>0.50 D，個體療效差異較大。有研究發(fā)現,點用0.05%阿托品滴眼液1周內出現畏光和視近模糊等不適癥狀的發(fā)生率較高，而點用0.01%和0.02%阿托品滴眼液出現眼部不適癥狀的發(fā)生率均較低且程度相同。但長期點用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的不良反應和療效是否有差異目前尚不清楚。本研究擬觀察和比較0.01%和0.02%阿托品滴眼液點眼1年對青少年近視進展的控制療效和安全性，為低濃度阿托品滴眼液控制近視進展的個性化應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機對照雙盲臨床研究方法，納入2016年6月至2017年6月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診的漢族青少年近視患者280例280眼，均取右眼的數據資料進行分析。納入標準：(1)年齡6～14歲；(2)等效球鏡度(spherical equivalent，SE)為-1.25～-6.0 D，柱鏡度≤-2.0 D；(3)最佳矯正視力≥0.8；(4)雙眼SE差值絕對值<1.0 D；(5)眼壓為10～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標準：(1)曾采用阿托品滴眼液、硬性角膜接觸鏡和角膜塑形鏡進行近視矯治者；(2)不能按要求定期隨訪者；(3)有除近視外的其他眼部疾病或眼部手術史者；(4)患有影響視力和近視進展的眼部或其他全身疾病者。采用隨機數字表法將受試者分為0.01%阿托品組(142例142眼)和0.02%阿托品組(138例138眼)，2個組患者的年齡、體質量指數、眼壓、SE、前房深度、平坦軸角膜曲率、角膜散光、眼軸長度、調節(jié)幅度、瞳孔直徑、父母是否近視和性別構成比的比較差異均無統(tǒng)計學意義(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(批文號：2016-35)，所有受試者及監(jiān)護人入組前均自愿簽署知情同意書。

表1 0.01%和0.02%阿托品組受試者人口基線特征比較Table 1 Comparison of demography between two groups組別例數/眼數性別構成比a(男/女,n)年齡b(x±s,歲)體質量指數b(x±s,kg/m2)眼壓b(x±s,mmHg)SEb(x±s,D)前房深度b(x±S,mm)0.01%阿托品組142/14270/729.8±1.717.38±3.6816.9±3.1-2.75±1.623.69±0.150.02%阿托品組138/13869/699.7±1.817.34±3.2516.7±3.0-2.77±1.453.65±0.22P值0.9060.6330.9230.5840.9140.076組別例數/眼數平坦軸角膜曲率b(x±s,D)角膜散光b(x±s,D)眼軸長度b(x±s,mm)調節(jié)幅度b(x±s,D)瞳孔直徑b(x±s,mm)父母是否近視a[n(%)]0120.01%阿托品組142/14242.79±1.500.60±0.2524.62±0.6915.19±4.286.09±0.7537(26.1)72(50.7)33(23.2)0.02%阿托品組138/13842.72±1.390.57±0.1924.58±0.7315.15±4.556.16±0.6635(25.3)72(52.2)31(22.5)P值0.6860.2600.6380.9400.4080.496 注:(a:χ2檢驗;b:獨立樣本t檢驗) 0表示父母均不近視;1表示父母單方近視;2表示父母均近視;SE:等效球鏡度 Note:(a:χ2 test;b:Independent samples t-test) 0:neither parent was myopic;1:either parent was myopic;2:both parents were myopic;SE:spherical equiv-alent

1.2 方法

1.2.1

試驗藥物制備及設盲 研究的前4個月采用質量分數1%阿托品滴眼液(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院)，之后采用硫酸阿托品粉末(紹興民生醫(yī)藥股份有限公司)在超凈工作臺內用0.9%氯化鈉溶液稀釋為質量分數0.01%或0.02%阿托品滴眼液，3 ml密封瓶裝，常溫避光保存，開瓶后1個月丟棄，所有藥瓶外觀一致，沒有任何標簽。相同濃度的藥物置于同一個塑料箱內，外設有編號，只有配置藥物的藥師知道具體編號所對應的藥物質量分數，檢查醫(yī)生和受試者均設盲。所有藥物由同一位管理人員保管并按照隨機號發(fā)放給受試者。

1.2.2

用藥及隨訪 各組受試者領回藥物后自行點眼，每晚睡前雙眼結膜囊內各點藥1滴。分別于用藥后第1、4、8和12個月復查。檢查項目包括：(1)SE測量 采用復方托吡卡胺滴眼液點眼擴瞳，每10 min 1次，連續(xù)點眼4次，采用電腦驗光儀(AR-1，日本NIDEK株式會社)測驗屈光度，由有經驗的視光醫(yī)師行客觀檢影并主覺驗光，按照用最低近視度得到最好矯正視力原則獲取SE，SE=球鏡度+柱鏡度/2；(2)前房深度、角膜曲率和眼軸長度測量 擴瞳前采用IOLMaster(德國Carl Zeiss公司)測量，每眼重復測量5次，取平均值；(3)局部不良反應評估 每次復查時，仔細詢問受試者及其監(jiān)護人患者是否有任何不適癥狀，采用文獻[13-14]關于其他類似藥物問卷調查表進行記錄，調查表內容包括：①有無視近模糊、持續(xù)時間，并將其程度分為輕度、中度和重度；②有無畏光及何種類型光，如室內正常燈光、日常室外光、明亮的太陽光及持續(xù)時間；③有無眼紅、眼癢等不適及持續(xù)時間。符合標準的受試者入組后建立個人紙質版相關信息檔案，由檢查醫(yī)生記錄和管理采集的數據，然后轉換成excel表統(tǒng)計。

1.2.3

觀察指標 計算2個組受試者SE和眼軸長度進展。SE變化量為用藥后與用藥前SE差值；眼軸長度變化量為用藥后與用藥前眼軸長度差值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用易侕統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。本研究中各計量資料經Kolmogorov-Smirnov正態(tài)檢驗證實呈正態(tài)分布，以表示；計數資料用頻數和百分比表示。父母近視與否給予賦值，0表示父母均不近視，1表示父親/母親單方近視，2表示父母雙方均近視。2個組間受試者治療前年齡和SE等參數的差異比較采用獨立樣本

t

檢驗，性別構成比和父母近視與否構成比差異比較采用

χ

檢驗。SE和眼軸長度變化量的相關因素分析采用單因素線性回歸分析。2個組治療前后SE和眼軸長度變化量比較采用獨立樣本

t

檢驗，隨時間變化的趨勢和組間趨勢差異采用重復測量數據的廣義相加混合模型分析。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 受試者完成試驗情況

0.01%阿托品組隨訪過程中失訪23例，其中9例失聯(lián)，10例因擔心不良反應或給藥困難而自行停藥，4例未按時隨訪，最終119例完成隨訪，占83.8%。0.02%阿托品組失訪21例，其中7例失聯(lián)，10例因擔心不良反應或給藥困難而自行停藥，4例未按時隨訪，最終117例完成隨訪，占84.8%。2個組完成隨訪受試者的年齡、體質量指數、眼壓、SE、前房深度、平坦軸角膜曲率、角膜散光、眼軸長度、調節(jié)幅度、瞳孔直徑、父母是否近視和性別構成比比較差異均無統(tǒng)計學意義(均

P

>0.05)(表2)。

表2 0.01%和0.02%阿托品組完成隨訪者的基本資料比較Table 2 Comparison of demographics of subjects finishing trail between two groups組別例數/眼數性別構成比a(男/女,n)年齡b(x±s,歲)體質量指數b(x±s,kg/m2)眼壓b(x±s,mmHg)SEb(x±s,D)前房深度b(x±s,mm)0.01%阿托品組119/11960/599.3±1.917.39±3.5417.1±2.9-2.70±1.643.72±0.180.02%阿托品組117/11759/589.4±1.817.38±2.9916.8±3.2-2.76±1.473.64±0.28χ2/t值<0.010.4150.0230.1550.2962.615P值0.990.6790.9810.4510.7680.061組別例數/眼數平坦軸角膜曲率b(x±s,D)角膜散光b(x±s,D)眼軸長度b(x±s,mm)調節(jié)幅度b(x±s,D)瞳孔直徑b(x±s,mm)父母是否近視a[n(%)]0120.01%阿托品組119/11942.82±1.350.55±0.2824.58±0.7415.21±4.366.16±0.7832(26.9%)59(49.6%)28(23.5%)0.02%阿托品組117/11742.78±1.520.58±0.2224.60±0.7215.27±5.196.34±0.6832(27.3%)58(49.6%)27(23.1%)χ2/t值0.2140.9140.2100.0961.8890.010P值0.5930.3620.8340.9230.0600.995 注:(a:χ2檢驗;b:獨立樣本t檢驗) 0表示父母均不近視;1表示父母單方近視;2表示父母均近視;SE:等效球鏡度 Note:(a:χ2test;b:Independent samples t-test) 0:neither parent was myopic;1:either parent was myopic;2:both parents were myopic;SE:spherical equiva-lent

表3 2個組患者各時間點SE比較(x±s,D)Table 3 Comparison of SE at different time points between two groups (x±s,mm)組別眼數不同時間點SE基線用藥后1個月用藥后4個月治療后8個月治療后12個月0.01%阿托品組119-2.70±1.64-2.76±1.51-2.76±1.88-2.98±1.92-3.17±1.940.02%阿托品組117-2.76±1.47-2.80±1.39-2.81±1.91-2.95±1.89-3.14±1.92t值0.2960.2120.2030.1210.119P值0.7680.8330.8400.9040.905 注:(獨立樣本t檢驗) SE:等效球鏡度 Note:(Independent samples t-test) SE:spherical equivalent

表4 2個組間各時間點眼軸長度比較(x±s,mm)Table 4 Comparison of axial length at different time points betweentwo groups (x±s,mm)組別眼數不同時間點眼軸長度基線用藥后1個月用藥后4個月用藥后8個月用藥后12個月0.01%阿托品組11924.58±0.7424.62±0.8724.69±0.6624.82±0.7524.95±0.720.02%阿托品組11724.60±0.7224.65±0.8724.68±0.6824.80±0.6924.90±0.63t值0.2100.2650.1150.2130.567P值0.8340.7910.9090.8310.571 注:(獨立樣本t檢驗) Note:(Independent samples t-test)

2.2 各組用藥前后受試者SE和眼軸長度比較

0.01%阿托品組用藥前和用藥后1個月SE和眼軸長度比較差異均無統(tǒng)計學意義(

P

=0.770、0.776)。0.02%阿托品組用藥前和用藥后1個月SE和眼軸長度比較差異均無統(tǒng)計學意義(

P

=0.830、0.631)，即用藥后1個月2個組SE均未出現遠視漂移，眼軸長度均未明顯縮短。2個組間用藥后各時間點SE及眼軸長度比較見表3和表4。

2.3 各組間治療后各時間點SE和眼軸長變化量比較

2.1 各組間治療后變化量比較

2個組SE在各隨訪時間點的變化量見圖1和表5。0.01%阿托品組和0.02%阿托品組用藥1年SE均明顯進展，與用藥前相比差異均有統(tǒng)計學意義(均

P

<0.001)。2個組受試者的SE增加量與年齡、體質量指數和基線SE有關。年齡越小，SE增加越快(

β

=-0.06，

P

=0.007；

β

=-0.08，

P

=0.041)；回歸方程為Y=-0.06×年齡-1.17，Y=-0.08×年齡-1.11。體質量指數越小，SE增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.061；

β

=-0.05，

P

=0.049)；回歸方程為Y=-0.04×體質量指數-1.15，Y=-0.05×體質量指數-1.08?；€SE越小，SE增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.022；

β

=-0.04，

P

=0.028)；回歸方程為Y=-0.04×基線SE-0.70，Y=-0.04×基線SE-0.55。矯正影響SE增加量的混雜因素后，如年齡、體質量指數和基線SE，經重復測量數據的廣義相加混合模型分析，0.01%阿托品組和0.02%阿托品組的SE隨復查時間的延長均持續(xù)增加，2個組SE增加量分別為-0.039 D/月和-0.032 D/月，差異有統(tǒng)計學意義(

P

=0.041)，0.01%阿托品組比0.02%阿托品組SE增加更快。

表5 2個組間治療后各時間點SE變化量比較(x±s,D)Table 5 Comparison of SE changes over time between two groups (x±s,D)組別眼數不同隨訪時間點SE增加量(x±s,D)1個月變化量4個月變化量8個月變化量12個月變化量0.01%阿托品組119-0.06±0.08-0.06±0.06-0.28±0.20-0.47±0.320.02%阿托品組117-0.04±0.06-0.05±0.06-0.19±0.19-0.38±0.35t值2.1701.2803.5432.062P值0.0530.202<0.0010.040 注:(獨立樣本t檢驗) SE:等效球鏡度 Note:(Independent samples t-test) SE:spherical equivalent

表6 2個組間治療后各時間點眼軸長度變化量比較(x±s,mm)Table 6 Comparison of axial length changes between two groups (x±s,mm)組別眼數不同隨訪時間點眼軸長度變化量1個月變化量4個月變化量8個月變化量12個月變化量0.01%阿托品組1190.04±0.050.11±0.100.24±0.110.37±0.200.02%阿托品組1170.05±0.080.08±0.090.20±0.100.30±0.17t值1.1542.4212.9222.895P值0.2500.0160.0040.004 注:(獨立樣本t檢驗) Note:(Independent samples t-test)

圖1 0.01%阿托品組和0.02%阿托品組患者SE隨時間變化曲線 SE：等效球鏡度Figure 1 SE change curve with time in two groups SE：sphorical equivalent

2.2 各組間治療后眼軸長度變化量比較

2個組眼軸長度在各隨訪時間點的變化量見表6和圖2。用藥后1年0.01%阿托品組和0.02%阿托品組眼軸長度增加量分別為(0.37±0.20)mm和(0.30±0.17)mm，各組用藥1年與用藥前眼軸長度比較差異均有統(tǒng)計學意義(均

P

<0.001)。單因素分析結果顯示，2個組的眼軸長度增加量與年齡、體質量指數和基線眼軸長度有關。年齡越小，眼軸長度增加越快(

β

=-0.05，

P

<0.001；

β

=-0.05，

P

=0.001)；回歸方程為Y=-0.05×年齡+1.10，Y=-0.05×年齡+0.94。體質量指數越小，眼軸長度增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.005；

β

=-0.03，

P

=0.042)；回歸方程為Y=-0.04×體質量指數+0.73，Y=-0.03×體質量指數+0.66。基礎眼軸長度越小，眼軸長度增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.022；

β

=-0.04，

P

=0.012；回歸方程為Y=-0.04×基線眼軸長度+1.60，Y=-0.04×基線眼軸長度+1.69)。矯正影響眼軸長度增加量的混雜因素后，如年齡、體質量指數和基線眼軸長度，經重復測量數據的混合效應模型分析，0.01%阿托品組和0.02%阿托品組的眼軸長度隨復查時間的延長均持續(xù)增加，2個組眼軸長度增加量分別為0.031 mm/月和0.025 mm/月，差異有統(tǒng)計學意義(

P

=0.032)，0.01%阿托品組比0.02%阿托品組眼軸長度增加更快。

圖2 0.01%阿托品組和0.02%阿托品組眼軸長度隨時間的變化曲線Figure 2 Axial length change curve with time in two groups

2.4 用藥后局部不良反應

用藥后1～4周，0.01%阿托品組和0.02%阿托品組中分別有32例和33例受試者出現戶外畏強光表現，分別占26.9%(32/119)和28.2%(33/117)，可通過戴太陽鏡或遮陽帽緩解，對室內正常燈光和日常室外光無不適反應。隨用藥時間的延長，2個組各有14例畏戶外強光癥狀逐漸消失，其余受試者畏強光癥狀略緩解但未消失。0.01%阿托品組和0.02%阿托品組中各有7例受試者出現2～4周的輕微視近模糊癥狀，分別占5.9%(7/119)和6.0%(7/117)，隨用藥時間延長，視近模糊逐漸消失。0.01%阿托品組有1例受試者用藥后1個月晨起出現眼癢、眼腫癥狀，停藥后癥狀消失。

3 討論

本研究觀察青少年近視患者規(guī)律應用0.01%和0.02%阿托品滴眼液1年SE和眼軸長度變化，其中SE分別增加0.47 D和0.38 D，眼軸長度分別增加0.37 mm和0.30 mm，明顯低于本團隊前期研究中框架眼鏡對照組的0.70 mm和0.46 mm，0.01%和0.02%阿托品控制近視度數的進展率分別為34.8%和52.2%，眼軸長度的延長率分別為28.6%和38.8%，均呈濃度依賴性，即0.02%阿托品控制近視度數進展和眼軸延長的效果均較0.01%阿托品好，但2個組受試者用藥后局部不良反應的發(fā)生率一致。

阿托品是一種非選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿(M)受體抑制劑，能競爭性拮抗乙酰膽堿受體激動劑對M受體的激動作用。目前認為阿托品控制近視發(fā)展可能通過多種途徑來實現，多數研究認為1%阿托品通過非調節(jié)機制控制近視發(fā)展，作用部位在鞏膜和視網膜。關于不同低濃度阿托品的研究發(fā)現，低濃度阿托品的療效和不良反應均與阿托品濃度密切相關。Yam等通過隨機雙盲對照研究觀察中國香港4～14歲、近視度數1.0 D以上的兒童應用0.05%、0.025%和0.01%阿托品控制兒童近視的療效和不良反應，用藥后1年，與未用藥的對照組比較，3個組近視度數控制率分別為69.1%、43.2%和21.0%，眼軸長度控制率分別為51.2%、29.3%和14.6%。Chia等對6～12歲、近視度數2.0 D以上的新加坡兒童進行低濃度阿托品點眼，結果發(fā)現應用0.5%、0.1%和0.01%阿托品后1年，近視度數控制率分別為77.6%、59.2%和43.4%，眼軸長度控制率分別為45.0%、35.0%和0%。以上2項研究與本研究中相同或相近濃度阿托品滴眼液控制青少年近視進展和眼軸延長的效果有差異，可能與各研究研究對象的年齡、近視度數和點用的阿托品濃度等不同有關。有研究發(fā)現，低齡、短眼軸、點用相對低濃度阿托品、點用低濃度阿托品后瞳孔直徑變化越小的受試者控制眼軸延長的效果越弱。本研究也發(fā)現，低齡、低體質量指數、低度近視的青少年點用0.02%和0.01%阿托品后，近視度數增加相對更快。目前臨床工作中，應用較多的是0.01%阿托品滴眼液。兒童點用0.01%阿托品的療效還與種族有關。研究顯示，點用0.01%阿托品1年，白種人兒童和亞裔兒童的近視度數控制率分別為50.5%～83.3%和21%～59.2%，單從控制近視度數進展來講，白種人兒童比亞裔兒童點用0.01%阿托品的效果更好。除了新加坡的研究顯示沒有控制眼軸延長的效果外，Yam等和Wei等的研究顯示0.01%阿托品對亞裔兒童的眼軸控制率分別為14.6%和22%。目前關于白種人兒童點用低濃度阿托品的研究中尚未見報告眼軸參數的變化情況。

眼局部點用低濃度阿托品的主要不良反應包括畏光、眩光和視近模糊等。本研究發(fā)現用藥后畏光主要出現在用藥后1個月，0.01%阿托品組和0.02%阿托品組分別有32例(26.9%)和33例(28.2%)受試者出現持續(xù)1～4周的畏光癥狀，且隨用藥時間的延長，畏戶外強光癥狀逐漸緩解或消失。Chia等和Yam等的研究均顯示，瞳孔直徑在用藥后1個月基本穩(wěn)定，所以用藥后1個月畏光癥狀的消失并非是隨著用藥時間延長瞳孔回縮引起的，可能是出現了受試者對藥物的耐受和自身的代償。本研究結果還顯示，0.01%阿托品組和0.02%阿托品組均有7例受試者出現持續(xù)2～4周輕微的視近模糊，隨用藥時間延長，視近模糊逐漸消失，其原因仍有待進一步研究探索。Yam等通過隨機雙盲對照研究發(fā)現，應用0.05%、0.025%和0.01%阿托品后1年與視力相關的生活質量并無明顯差異，但用藥后2周～1年出現畏光癥狀的比例會隨著阿托品濃度的增加而略升高。Cooper等觀察應用0.01%、0.02%和0.05%阿托品滴眼液1周近視兒童的不良反應，發(fā)現應用0.05%阿托品滴眼液的受試者不適癥狀發(fā)生比例較高，應用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的受試者不適癥狀發(fā)生比例較低且不良反應程度一致，可能是因為0.01%和0.02%阿托品引起的調節(jié)幅度下降和瞳孔直徑的增大不足以引起明顯的不適癥狀。本研究結果也顯示，應用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的受試者不適癥狀的發(fā)生比例較低且程度一致。

綜上所述，本研究結果顯示中國大陸青少年近視患者規(guī)律應用0.01%和0.02%阿托品滴眼液后1年出現不良反應的比例一致，但0.02%阿托品滴眼液控制近視發(fā)展的療效更好。目前，阿托品藥理學試驗和根據藥理學試驗指導的合理用藥劑量尚未知，因此無法真正實現阿托品滴眼液的個性化濃度。建議對于兒童點用0.01%阿托品控制近視進展效果欠佳者，可以嘗試更換至0.02%濃度并定期隨訪。本研究仍存在一定的局限性，如研究時間較短且未觀察停藥后近視度數和眼軸的變化情況，未來仍需要更長時間的隨訪進一步研究。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明

符愛存：研究選題和設計、實施研究、采集數據和分析論文撰寫；榮軍博：實施研究、采集數據、分析/解釋數據、對文章的知識性內容進行修改；王衛(wèi)群：參與醞釀和設計試驗、文章進行修改；魏麗、趙兵新：研究參數測量、采集數據、對文章進行修改；張俊杰：研究選題和藥物配制、對文章智力性內容進行修改和定稿；呂勇：研究設計和實施、實驗數據審核和分析、文章智力性內容修改及定稿