度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎患者過程中眼表不良事件研究現(xiàn)狀

陳瑋 馬黎 綜述 林偉青 審校

1香港大學(xué)深圳醫(yī)院眼科，深圳 518000；2香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，深圳 518000

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，常伴有劇烈瘙癢，在成人中的發(fā)病率為2%～3%。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AD患者本身有較高風(fēng)險(xiǎn)罹患結(jié)膜炎、角膜炎、圓錐角膜等眼表疾??；AD患者眼部相關(guān)疾病的發(fā)生率為20%～43%。度普利尤單抗是抗白細(xì)胞介素4受體α亞基(interleukin-4 receptor α，IL-4Rα)的單克隆抗體，能抑制IL-4Rα與IL-4和IL-13結(jié)合并阻斷其介導(dǎo)的下游信號，阻斷AD的信號通路，對中到重度AD患者有顯著療效。該藥物于2017年3月獲得美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于治療成人中到重度AD；2017年9月獲歐洲藥品管理局授權(quán)于歐洲上市。2020年，該藥物已于中國上市獲批治療中到重度AD，但尚缺乏國內(nèi)AD患者經(jīng)度普利尤單抗治療后相關(guān)眼表不良事件的臨床數(shù)據(jù)。為提高國內(nèi)眼科醫(yī)生及皮膚科醫(yī)生對該藥物引起的相關(guān)眼表不良事件的認(rèn)識(shí)，本文根據(jù)國內(nèi)外已發(fā)表研究，將度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎后常見眼部不良事件中結(jié)膜炎及瞼緣炎的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、治療方式以及可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 結(jié)膜炎

1.1 發(fā)病率

結(jié)膜炎為度普利尤單抗治療報(bào)道中常見的眼表相關(guān)不良事件。在加拿大、捷克、德國、匈牙利、日本、波蘭和美國進(jìn)行的一項(xiàng)為期16周的評價(jià)度普利尤單抗治療中至重度成人AD患者的有效性和安全性的2b期、隨機(jī)、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗(yàn)中，受試者等比例隨機(jī)分為6個(gè)組，最后對379例受試者進(jìn)行了不良事件的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)每周300 mg組、每2周300 mg組、每2周200 mg組，每4周300 mg組和每4周100 mg組中結(jié)膜炎發(fā)病率分別為11%、5%、10%、6%和2%，度普利尤單抗治療后患者總體結(jié)膜炎發(fā)病率為7%，而每周安慰劑組結(jié)膜炎發(fā)病率為3%。

在一項(xiàng)度普利尤單抗聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素治療成人AD的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，共招募來自歐洲10個(gè)國家的318例AD患者，將患者隨機(jī)分為3組，各組間患者AD皮損特征基線評估一致；度普利尤單抗每周300 mg聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組、度普利尤單抗每2周300 mg聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組和安慰劑聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組治療前結(jié)膜炎發(fā)病率分別為36.4%、41.1%和54.6%，治療16周結(jié)膜炎(包括變應(yīng)性結(jié)膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎、病毒性結(jié)膜炎及特應(yīng)性角膜結(jié)膜炎)發(fā)病率分別為16%、28%和11%，均較治療前明顯降低；但各度普利尤單抗聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素治療組治療后結(jié)膜炎改善率低于安慰劑聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素治療組；另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，各組大部分患者結(jié)膜炎可在治療結(jié)束后緩解或者痊愈。

另一項(xiàng)名為LIBERTY AD CHRONOS為期1年的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，共招募來自歐洲、亞太以及北美14個(gè)國家的161個(gè)中心評估為中至重度AD患者740例；所有患者在隨機(jī)分組治療前均進(jìn)行皮損和其他相關(guān)疾病的基線評估，其中度普利尤單抗每2周300 mg聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組、度普利尤單抗每周300 mg聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組及安慰劑聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素組治療前變應(yīng)性結(jié)膜炎(包括角膜結(jié)膜炎)發(fā)病率分別為28%、23%和22%，治療52周結(jié)膜炎發(fā)病率分別為14%、19%和8%。

Simpson等重復(fù)進(jìn)行2次度普利尤單抗單一治療的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SOLO 1和SOLO 2)，發(fā)現(xiàn)安慰劑組、度普利尤單抗每2周300 mg組及度普利尤單抗每周300 mg組在SOLO 1試驗(yàn)中治療16周結(jié)膜炎發(fā)病率分別為1%、5%和3%，在SOLO 2試驗(yàn)中各組結(jié)膜炎發(fā)病率分別為1%、4%和4%，2次臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示各度普利尤單抗治療組的結(jié)膜炎發(fā)病率高于安慰劑組。

Maudinet等對單中心18例AD患者進(jìn)行度普利尤單抗治療，發(fā)現(xiàn)用藥后6個(gè)月內(nèi)的結(jié)膜炎發(fā)病率為27%(5/18)；Treister等對142例接受度普利尤單抗治療的AD患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)患者結(jié)膜炎的發(fā)病時(shí)間平均在用藥15.8周，其中4例患者在用藥20周時(shí)進(jìn)展，因此認(rèn)為其在16周時(shí)觀察到8.5%的結(jié)膜炎發(fā)病率可能被低估。Zhao等在中國招募了165例中至重度的AD患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗每2周300 mg組結(jié)膜炎、變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎的發(fā)病率明顯高于安慰劑組。

文獻(xiàn)中有關(guān)度普利尤單抗相關(guān)角膜結(jié)膜炎的病例報(bào)道較少。LIBERTY AD CAFé的一項(xiàng)度普利尤單抗治療AD臨床試驗(yàn)研究則明確指出未發(fā)現(xiàn)有角膜結(jié)膜炎的患者。

1.2 臨床表現(xiàn)

度普利尤單抗治療相關(guān)結(jié)膜炎的典型眼部癥狀為雙眼眼癢、眼部灼熱感、畏光、流淚等，裂隙燈顯微鏡下表現(xiàn)為明顯瞼結(jié)膜濾泡增生、球結(jié)膜充血、角膜緣結(jié)節(jié)樣水腫、瞼緣充血鈍圓的瞼緣炎表現(xiàn)；角膜結(jié)膜炎患者可僅表現(xiàn)為角膜上皮點(diǎn)狀著色。

1.3 治療方式

目前文獻(xiàn)報(bào)道顯示局部使用糖皮質(zhì)激素類滴眼液或免疫抑制劑類滴眼液，如氟米龍滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液或醋酸潑尼松龍滴眼液，聯(lián)合他克莫司滴眼液或環(huán)孢素滴眼液，均可有效減輕度普利尤單抗相關(guān)的結(jié)膜炎癥狀。從治療的反應(yīng)看，與度普利尤單抗相關(guān)的結(jié)膜炎仍以免疫性結(jié)膜炎為主，如變應(yīng)性和特發(fā)性結(jié)膜炎，而非感染性。國際濕疹理事會(huì)成員的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，許多AD患者的度普利尤單抗相關(guān)結(jié)膜炎眼部癥狀可自發(fā)緩解或經(jīng)短期的眼表滋潤藥物聯(lián)合他克莫司或糖皮質(zhì)激素滴眼液治療得到緩解，使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%的氟米龍或者0.03%他克莫司眼膏效果較好。應(yīng)注意的是，單獨(dú)使用人工淚液或凡士林眼膏、抗組胺滴眼液可能并不能減輕度普利尤單抗相關(guān)結(jié)膜炎癥狀。

2 瞼緣炎

2.1 發(fā)病率

度普利尤單抗治療AD患者中發(fā)生瞼緣炎的病例并不少見。Maudinet等對25例使用度普利尤單抗治療方案的患者分析發(fā)現(xiàn)，10例出現(xiàn)眼表相關(guān)不良事件，其中16%(4/25)的患者表現(xiàn)為濾泡狀結(jié)膜炎伴發(fā)瞼緣炎。Treister等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)度普利尤單抗治療的142例AD患者中，有眼部相關(guān)疾病改變者12例，其中2例患有瞼緣炎，且均與結(jié)膜炎伴隨發(fā)生。Wollenberg等研究發(fā)現(xiàn)13例經(jīng)度普利尤單抗治療的AD患者中，有10例新發(fā)瞼緣炎。

2.2 臨床表現(xiàn)

瞼緣炎主要臨床癥狀為瘙癢及流淚，伴有明顯瞼緣肥厚充血。而長期瞼緣炎易使瞼板腺功能異常，從而導(dǎo)致瞼板腺囊腫及干眼，嚴(yán)重患者會(huì)出現(xiàn)瘢痕性瞼內(nèi)翻及淚點(diǎn)膜閉。

2.3 治療方式

與結(jié)膜炎治療方案相似，局部使用糖皮質(zhì)激素類滴眼液或免疫抑制劑類滴眼液可緩解癥狀或治愈；同時(shí)輔以熱敷、清潔瞼緣，促進(jìn)油脂分泌，避免瞼緣感染。

3 度普利尤單抗相關(guān)眼表不良事件的可能發(fā)病機(jī)制

目前，度普利尤單抗治療相關(guān)眼表不良事件的發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測可能與以下3種機(jī)制相關(guān)。(1)眼表黏膜免疫調(diào)節(jié)異常 IL-4和IL-13是輔助性T(T helper，Th)2細(xì)胞釋放的重要促炎細(xì)胞因子，在AD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。度普利尤單抗使IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)受阻，可能導(dǎo)致Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)上調(diào)。γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)已被證實(shí)為蒸發(fā)型干眼的生物學(xué)標(biāo)志物，細(xì)胞免疫介導(dǎo)的黏膜上調(diào)可誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，如瞼緣炎、濾泡型結(jié)膜炎及瞼板腺功能障礙等。Thyssen等認(rèn)為在使用度普利尤單抗治療后，AD患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加，而嗜酸性粒細(xì)胞是變應(yīng)性結(jié)膜炎的診斷標(biāo)志物；Mennini等認(rèn)為IL-4和IL-13信號阻斷增加了與變應(yīng)性眼表疾病相關(guān)配體(如OX40配體)的活性，這2種通路均與結(jié)膜乳頭樣炎癥反應(yīng)有關(guān)。(2)眼表黏膜上皮屏障功能損壞 Bakker等對度普利尤單抗治療相關(guān)結(jié)膜炎患者的結(jié)膜活檢標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)結(jié)膜上皮黏液杯狀細(xì)胞(mucus-containing goblet cells，GCs)明顯減少，T細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞增加，推測度普利尤單抗通過阻斷IL-13導(dǎo)致GCs及黏蛋白減少，淚膜不穩(wěn)定，黏膜上皮屏障功能受損，導(dǎo)致結(jié)膜炎發(fā)生。(3)蠕形螨定植與瞼板腺功能損傷 Thyssen等研究認(rèn)為度普利尤單抗治療可能會(huì)導(dǎo)致AD患者出現(xiàn)蠕形螨及IL-17介導(dǎo)的眼部炎癥惡化及瞼板腺功能異常，癥狀與玫瑰痤瘡相似。但蠕形螨在瞼板腺疾病中的作用仍不明確，需要進(jìn)一步研究探討。

4 總結(jié)

全身應(yīng)用單克隆抗體類藥物治療腫瘤等疾病時(shí)，出現(xiàn)眼部結(jié)膜炎、角膜炎等不良事件的情況并不少見。根據(jù)前文所列出臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示度普利尤單抗治療中至重度AD過程中可能出現(xiàn)眼表相關(guān)不良事件發(fā)病率較安慰劑對照升高的情況，多為輕到中度結(jié)膜炎，經(jīng)對癥治療后可好轉(zhuǎn)，僅極少數(shù)患者會(huì)因?yàn)閲?yán)重結(jié)膜炎而中止度普利尤單抗的治療。同時(shí)，相對于用藥前的整體結(jié)膜炎發(fā)病率，治療后該發(fā)病率仍顯示出下降趨勢。此外，多數(shù)文獻(xiàn)中未明確結(jié)膜炎的分型，導(dǎo)致無法明確用藥后各類型結(jié)膜炎發(fā)病率的變化。因此，將結(jié)膜炎定義為用藥后不良事件可能更為準(zhǔn)確。盡管目前使用度普利尤單抗治療AD患者發(fā)展為結(jié)膜炎的傾向特質(zhì)并不明確，但部分研究認(rèn)為有嚴(yán)重結(jié)膜炎的患者亦傾向于患有嚴(yán)重的AD，但此類AD患者對度普利尤單抗的應(yīng)答也更好。

在使用同等劑量度普利尤單抗以同樣注射方式治療變應(yīng)性哮喘及鼻息肉患者時(shí)，未報(bào)道結(jié)膜炎發(fā)病率升高的情況。另外，使用度普利尤單抗治療AD后出現(xiàn)結(jié)膜炎的平均時(shí)間約為15.8周，與使用度普利尤單抗治療哮喘、慢性鼻竇炎鼻息肉的臨床藥物實(shí)驗(yàn)時(shí)間相近。de Bruin-Weller等研究發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗會(huì)降低AD患者皮膚中IL-17通路相關(guān)基因的表達(dá)，推測度普利尤單抗在眼與皮膚的作用機(jī)制可能并不相同，提示仍需從AD發(fā)病機(jī)制和度普利尤單抗作用機(jī)制中探尋出現(xiàn)該現(xiàn)象的機(jī)制，用以幫助探明AD患者使用度普利尤單抗后可能發(fā)生結(jié)膜炎不良事件的危險(xiǎn)因素。

在治療方面，部分國際濕疹理事會(huì)成員建議使用人工淚液作為減少結(jié)膜炎或其他眼部不適的預(yù)防方法，但仍需要進(jìn)一步進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證以明確其效果。同時(shí)，根據(jù)以往文獻(xiàn)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，度普利尤單抗治療相關(guān)結(jié)膜炎和瞼緣炎，癥狀較輕者可自發(fā)緩解，部分嚴(yán)重病例可使用糖皮質(zhì)激素類藥物，如妥布霉素地塞米松滴眼液、氟米龍滴眼液或醋酸潑尼松龍滴眼液，或免疫抑制劑類藥物，如他克莫司滴眼液或環(huán)孢素滴眼液，極少患者因嚴(yán)重的眼表炎癥而終止度普利尤單抗治療。建議皮膚科醫(yī)生應(yīng)將嚴(yán)重眼部炎癥的患者轉(zhuǎn)診眼科醫(yī)生進(jìn)行跟蹤治療，避免因用藥不當(dāng)引起嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。

利益沖突