老年阻塞性睡眠呼吸暫停患者遠(yuǎn)期缺血性腦卒中的風(fēng)險評分模型：多中心前瞻性隊列研究

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是指睡眠期間上呼吸道部分或完全阻塞，導(dǎo)致以間歇性缺氧和低通氣為主要臨床表現(xiàn)的一種潛在致死性綜合征。OSA可延遲腦血管補(bǔ)償反應(yīng)以增加呼吸暫停期間的腦缺血風(fēng)險。在呼吸暫停早期，腦血流量（CBF）可代償性增加，然低氧-復(fù)氧循環(huán)驅(qū)使大腦的CBF逐漸降至基線水平以下，下降的腦灌注壓影響腦部血液循環(huán)，腦卒中風(fēng)險隨之增加。研究發(fā)現(xiàn)，中重度OSA合并缺血性腦卒中的成年受試者死亡風(fēng)險增加75%。歐洲睡眠研究和呼吸學(xué)會、歐洲卒中組織及歐洲神經(jīng)病學(xué)研究院專家共識指出，OSA與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險雖顯著相關(guān)，但該相關(guān)性僅在青中年患者中表現(xiàn)明顯，在老年人群中并未顯示出關(guān)聯(lián)。另有研究發(fā)現(xiàn)，老年患者睡眠期間發(fā)生的缺血性腦卒中與OSA無關(guān)。相對于青中年OSA患者而言，老年OSA患者的氣道更易塌陷，但呼吸困難程度卻較低。OSA作為老年人群中最常見的睡眠呼吸障礙性疾病被報告診斷嚴(yán)重不足，老年患者原有的OSA癥狀及其與缺血性腦卒中發(fā)病的潛在聯(lián)系也易被臨床忽視，睡眠呼吸醫(yī)學(xué)的發(fā)展正在呼吁并強(qiáng)化公眾樹立與OSA相關(guān)的缺血性腦卒中風(fēng)險篩查意識，尤其是針對疾病臨床表現(xiàn)尤為隱匿的老年人群。研究發(fā)現(xiàn)，OSA的存在也可能潛在降低患者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險，OSA導(dǎo)致的血壓升高和大腦自動調(diào)節(jié)受損可能會增加其CBF，且既往有缺血性腦卒中史的老年患者更少發(fā)生血管痙攣，以上提示可能存在一種內(nèi)源性神經(jīng)血管保護(hù)機(jī)制，對抗間歇性缺氧促發(fā)的大腦自動調(diào)節(jié)受損，以調(diào)節(jié)CBF而代償缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險。但也有學(xué)者指出，未發(fā)生缺血性腦卒中的老年OSA患者仍可能存在卒中殘余風(fēng)險，因已發(fā)生腦血管疾病的OSA高風(fēng)險人群更可能接受相關(guān)治療以改善顯性病征致缺血性腦卒中檢出率降低。如上所述，當(dāng)前，在我國老年人群中，OSA患者的缺血性腦卒中遠(yuǎn)期發(fā)病風(fēng)險仍未明確，關(guān)于老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險評分模型國內(nèi)也尚未建立。

因而，經(jīng)由篩選我國老年OSA患者缺血性腦卒中發(fā)病的獨立危險因素，而后借助風(fēng)險評分模型的建立及風(fēng)險值的整合將人群進(jìn)行風(fēng)險分層，以預(yù)測不同風(fēng)險分層老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險。本研究以前瞻性隊列設(shè)計為思路，基于多中心老年OSA患者的臨床數(shù)據(jù)資料分析基線各暴露因素與遠(yuǎn)期缺血性腦卒中風(fēng)險的縱向相關(guān)性，通過構(gòu)建適用于我國老年OSA人群的缺血性腦卒中風(fēng)險評分預(yù)測模型，并對模型進(jìn)行驗證，以期為我國老年OSA人群缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險的早期評估和臨床干預(yù)提供依據(jù)。

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1 資料和方法

1.1 研究對象

采用多中心前瞻性隊列研究，選取2015年1月～2017年10月，在解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)國際醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、解放軍第960醫(yī)院和甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院6家三甲醫(yī)院的睡眠醫(yī)學(xué)中心連續(xù)納入在睡眠中心經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）首次確診為OSA 的老年（年齡≥60 歲）患者1290例，所有患者在睡眠中心住院期間（入院后1周內(nèi)）臨床穩(wěn)定后（入院后1 周內(nèi)）進(jìn)行PSG（21：00 至次日7：00），PSG 統(tǒng)一按照預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)操作范式執(zhí)行（所有患者的PSG監(jiān)測時間均＞7 h）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；符合OSA診斷標(biāo)準(zhǔn)，OSA由睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：基線合并腦卒中、急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛；惡性腫瘤患者；腎臟疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的繼發(fā)性高血壓；失訪。隨訪終點為缺血性腦卒中事件。最終，納入1141例隨訪結(jié)局完整的老年OSA患者（未排除診斷OSA前6月內(nèi)存在頸動脈粥樣硬化、高脂血癥、心房顫動（AF）、高血壓、慢性阻塞性肺?。–OPD）、冠心?。–HD）和糖尿病史且病情控制穩(wěn)定的患者），其中規(guī)律持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療共71例，曾接受過CPAP治療但依從性差（每天佩戴時間不足4 h）121例，未接受過CPAP治療的949例。全階段隨訪期內(nèi)失訪率不超過10%。失訪人群與未失訪人群的主要基線特征水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。本研究已獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：S2020-397-02），所有患者均簽署知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 基線調(diào)查 研究起始前對多中心的數(shù)據(jù)調(diào)查員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，包括研究實施流程、流行病學(xué)病例報告表的錄入標(biāo)準(zhǔn)、錄入數(shù)據(jù)的管理和錄入后的質(zhì)量控制、隨訪時間及注意事項的培訓(xùn)。臨床基線收集時，每單中心至少配備兩名經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員使用預(yù)先制定的流行病學(xué)調(diào)查表查閱各醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心的臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)進(jìn)行基線錄入，錄入數(shù)據(jù)由對應(yīng)醫(yī)院的第三方人員進(jìn)行質(zhì)量把控。收集并匯總?cè)虢M患者的基線臨床參數(shù)，共計63項。具體包括：（1）患者的人口學(xué)資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、頸圍、腰圍（WC）、臀圍、是否吸煙及飲酒等指標(biāo)；（2）疾病相關(guān)資料：收縮壓、舒張壓，是否合并糖尿病、高血壓、頸動脈粥樣硬化、AF、高脂血癥、COPD、CHD及消化性潰瘍等指標(biāo)；（3）實驗室檢查結(jié)果，包括總膽紅素、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞占比、嗜酸性粒細(xì)胞占比、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等指標(biāo)；（4）睡眠參數(shù)指標(biāo)：AHI、氧減指數(shù)（ODI）、總睡眠時間（TST）、平均氧飽和度（MSpO）、LSpO、SaO＜90%的時間（TSA90）、平均呼吸暫停時間（MAT)等參數(shù)指標(biāo)；（5）超聲檢查指標(biāo)：升主動脈內(nèi)徑、主肺動脈內(nèi)徑、左房前內(nèi)徑、左室內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等相關(guān)指標(biāo)。

在建模組中，將5個獨立影響因素代入Cox比例風(fēng)險回歸模型構(gòu)建老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險預(yù)測方程。缺血性腦卒中風(fēng)險預(yù)測值=1.236×年齡（＜70 歲，0；≥70 歲，1）+0.755*FPG（＜8.31 mmol/L，0；≥8.31 mmol/L，1）+0.954*升主動脈內(nèi)徑（＜37.50 mm，0；≥37.50 mm，1）+0.659*左心房前后徑（＜39.91 mm，0；≥39.91 mm，1）和0.318*LSpO（＜77.50%，0；≥77.50%，1），風(fēng)險預(yù)測方程的取值范圍在0～3.922。

隨訪期內(nèi)共58例老年OSA患者發(fā)生缺血性腦卒中?？偡治鋈巳褐?，高風(fēng)險分層組OSA患者共658例，低風(fēng)險分層組OSA患者共483例，其缺血性腦卒中發(fā)生例數(shù)占比分別為7.3%和2.1%。Kaplan-Meier法生存曲線分析和Log-rank檢驗結(jié)果顯示，高風(fēng)險組缺血性腦卒中的累積發(fā)生率高于低風(fēng)險組（=0.021，圖5）。另外，本研究敏感性分析中，評估了CPAP治療及其依從性對于終點事件發(fā)生風(fēng)險的影響。在納入的1141例老年OSA患者中，規(guī)律CPAP治療71例，曾接受CPAP治療但依從性差（每天佩戴時間＜h）121例，未接受CPAP治療949例，隨訪期內(nèi)缺血性腦卒中發(fā)生例數(shù)占比分別為1.4%、2.5%和5.7%。Kaplan-Meier法生存曲線分析和Log-rank檢驗結(jié)果顯示，相比于未經(jīng)CPAP治療組，高依從性且持續(xù)接受CPAP治療組患者的缺血性腦卒中發(fā)生率更低（=0.037）；與低依從性CPAP治療組相比，高依從性且持續(xù)接受CPAP治療組患者的腦卒中發(fā)生率有臨床下降趨勢，但差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（=0.134）。為進(jìn)一步評估老年OSA患者缺血性腦卒中風(fēng)險，我們以輕度OSA（AHI＜15 次/h）為對照組，中-重度OSA（AHI≥15次/h）為觀察組，Kaplan-Meier法生存曲線分析結(jié)果顯示，相比于對照組，觀察組老年OSA缺血性腦卒中的累積發(fā)生率更高（=0.019，圖6）。

保險公司因為自身業(yè)務(wù)的特殊性，在承包、繳費、理賠等各個環(huán)節(jié)均存在一定的財務(wù)管理風(fēng)險，而目前的保險公司存在以業(yè)務(wù)為價值導(dǎo)向的文化氛圍，導(dǎo)致企業(yè)風(fēng)險管理氛圍缺失。因此，為更好地降低企業(yè)財務(wù)風(fēng)險，要講企業(yè)財務(wù)管理風(fēng)險滲透到每位員工的日常，通過不定期宣講、組織實踐學(xué)習(xí)活動等，提高全員的風(fēng)險意識。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采 用SPSS25.0 軟 件（version 25.0,SPSS Inc.,Chicago,Illinois,USA）生成隨機(jī)數(shù)字，按照3∶1的比例，將1141名老年OSA患者隨機(jī)分為建模組（=856）和驗證組（=285）。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布組間比較以中位數(shù)（四分位間距）[M(IQR)]表示，采用Mann Whitney檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，采用χ檢驗或Fisher精確檢驗。LASSO回歸用于納入?yún)?shù)的降維和特征變量的篩選，多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析（α=0.05，α=0.10）用于篩查老年OSA患者缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素，其中Cox回歸的比例風(fēng)險假定采用時依協(xié)變量法進(jìn)行檢驗。以缺血性腦卒中發(fā)病情況（0=否，1=有是）為因變量，以年齡、隨機(jī)血糖、升主動脈內(nèi)徑、左房前后徑和LSpO5個風(fēng)險因素為自變量，基于各風(fēng)險變量的回歸系數(shù)構(gòu)建老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險評分預(yù)測模型。ROC曲線下面積（AUC）用于單個風(fēng)險變量的評價及變量類型的準(zhǔn)換和風(fēng)險評分模型的預(yù)測效能評價，并通過模型約登指數(shù)（Youden）對應(yīng)的最佳截點值進(jìn)行風(fēng)險評分的分層；Kaplan-Meier生存曲線分析法和Log-rank檢驗用于比較不同風(fēng)險分層、CPAP干預(yù)及OSA分度的老年OSA患者終點事件發(fā)生風(fēng)險的組間差異。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料描述

將風(fēng)險預(yù)測方程中各預(yù)測因素的β值轉(zhuǎn)換為整數(shù)評分值，賦β值最小變量的風(fēng)險評分值為1，以各風(fēng)險因素的β值除以該預(yù)測方程中的最小β值，取整數(shù)，計算各預(yù)測因素的風(fēng)險評分值，以構(gòu)建預(yù)測老年OSA患者缺血性腦卒中發(fā)病的風(fēng)險評分方程，風(fēng)險分值范圍為0～12分?；赗OC曲線分析及曲線下面積（AUC）評估方程的預(yù)測效能，Bootstrap 法（自抽樣次數(shù)=500）前后，建模組AUC 值分別為0.84（95%：0.78～0.90）和0.85（95%：0.78～0.89），提示建模組OSA隊列缺血性腦卒中風(fēng)險評分方程的預(yù)測性能較好且結(jié)果穩(wěn)健性高；Youden指數(shù)取最大值時對應(yīng)最佳臨界值的風(fēng)險評分為9分，敏感度為0.74，特異度為0.81，準(zhǔn)確度為0.80。因而，建模組所建立的缺血性腦卒中風(fēng)險評分方程中，總評分≥9分的OSA患者為腦卒中發(fā)生高危風(fēng)險組，總評分＜分的OSA患者為腦卒中發(fā)生低危風(fēng)險組（圖3）。利用驗證組隊列驗證風(fēng)險評分預(yù)測方程，Bootstrap 法（自抽樣次數(shù)=500）前后，驗證組OSA患者風(fēng)險預(yù)測方程的AUC值分別為0.83（95%：0.73～0.93）和0.82（95%：0.72～0.90），提示驗證組隊列OSA患者缺血性腦卒中風(fēng)險評分方程的預(yù)測性能較好且結(jié)果穩(wěn)健性高；Youden指數(shù)取最大值時對應(yīng)最佳截斷值的風(fēng)險評分為9分，敏感度為0.70，特異度為0.86，準(zhǔn)確度為0.85（圖4）。

以生存結(jié)局（是否發(fā)生缺血性腦卒中，0=未發(fā)生，1=發(fā)生）為因變量，=OSA確診至缺血性腦卒中首次發(fā)生的隨訪時間，以LASSO回歸篩選出的20個與缺血性腦卒中風(fēng)險最可能相關(guān)的研究變量為自變量，采用向前逐步回歸法構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，結(jié)果顯示:年齡、FPG、升主動脈內(nèi)徑、LSpO和左心房前后徑是老年OSA患者缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素（＜0.05，＜0.01），5個變量均為連續(xù)型變量，利用ROC曲線計算約登指數(shù)（約登指數(shù)＝靈敏度＋特異度-1）求得最佳截斷值進(jìn)行分層轉(zhuǎn)化為分類變量，并對變量轉(zhuǎn)換后各風(fēng)險因素的單個預(yù)測效能進(jìn)行了評價（圖2、表2）。

2.2 建模組的特征因素選擇

因本研究納入的基線指標(biāo)較多，為避免各變量間的共線性，采用LASSO回歸對納入的63個研究變量（年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、是否吸煙、是否飲酒、頸圍、WC、血清生化指標(biāo)、臨床病史等）進(jìn)行篩選，以最小絕對收縮和選擇算子模型進(jìn)行處理，通過10倍交叉驗證選擇最優(yōu)lambda(λ)參數(shù)，當(dāng)lambda(λ)值為0.009時，納入的20個自變量（性別、年齡、糖尿病、FPG、CRP、升主動脈內(nèi)徑、左房前后徑、BMI、吸煙、冠心病、房顫、WC、高脂血癥、飲酒、PDW、MPV、TG、TC、TSA90、LSpO]所得到模型誤差最小，圖1。

2.3 建模組缺血性腦卒中風(fēng)險的Cox回歸分析

習(xí)主席強(qiáng)調(diào)指出，要加緊健全同新體制相適應(yīng)的工作運(yùn)行機(jī)制，使領(lǐng)導(dǎo)指揮體系同力量體系同頻共振，促進(jìn)作戰(zhàn)能力快速提升。當(dāng)前，省軍區(qū)系統(tǒng)正處在新體制運(yùn)行磨合期和探索發(fā)展期，加快健全完善工作運(yùn)行機(jī)制，確保新體制規(guī)范高效運(yùn)轉(zhuǎn)，是完善國防動員體系的基礎(chǔ)工程，也是實現(xiàn)強(qiáng)軍目標(biāo)的有效保證，必須作為重大現(xiàn)實課題認(rèn)真研究解決。

2.4 缺血性腦卒中風(fēng)險評分模型的建立及驗證

1.2.2 隊列隨訪 以入組研究對象經(jīng)PSG確診為OSA的時間作為隨訪起點，隨訪終點為缺血性腦卒中，發(fā)生2次及以上缺血性腦卒中事件的統(tǒng)一計為1次，以最先開始發(fā)生缺血性腦卒中的時間和事件為結(jié)局，由經(jīng)過統(tǒng)一專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員定期對所有入選OSA患者進(jìn)行隨訪，分別于1個月（病例系統(tǒng)隨訪）、3個月（電話和微信隨訪）、6個月（上門隨訪）、1年（電話隨訪），然后每隔6個月（至少3個月，最長不超過1年）進(jìn)行再隨訪。隨訪期間，由睡眠中心、全科醫(yī)學(xué)、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科及心血管內(nèi)科醫(yī)師組成的多學(xué)科團(tuán)隊根據(jù)患者合并的不同基礎(chǔ)疾病給予對應(yīng)的保健服務(wù)指導(dǎo)建議，由至少6個月對患者PSG結(jié)果不知情的隨訪人員執(zhí)行。每次隨訪均對患者的臨床癥狀、體征、腦血管疾病及其他疾病發(fā)生情況進(jìn)行記錄，隨訪方式包括電話隨訪加微信追蹤隨訪、上門隨訪和病歷系統(tǒng)查詢，對自我報告發(fā)生缺血性腦卒中的患者，必須經(jīng)2名醫(yī)師通過各醫(yī)院的電子病歷庫對患者的病史及對應(yīng)診斷報告進(jìn)行核驗，若符合隨訪結(jié)局，診斷需滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨訪期內(nèi)未能獲取任何信息的被訪者視為失訪，失訪后的患者繼續(xù)通過各醫(yī)院的就診系統(tǒng)進(jìn)行追蹤，若追蹤存在缺血性腦卒中且符合診斷標(biāo)準(zhǔn)則納入，否則或其余無法追蹤的，仍歸為失訪。我們對失訪和未失訪人群的數(shù)據(jù)進(jìn)行了對比分析，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。截止2020年12月，共65例老年OSA患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生腦卒中，其中缺血性腦卒中58例，出血性腦卒中7例，缺血性腦卒中發(fā)生率為5.08%。

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入老年OSA患者1141例，其中男性698例，女性443例，男女比例1.58∶1?；颊吣挲g60～96歲，中位年齡66（62，71）歲，其中≥70.50歲的患者占總?cè)藬?shù)的29.71%（339例），伴有基礎(chǔ)疾病的患者是586例（51.36%），建模組856例，驗證組285例。所有老年OSA患者中共有58例在中位隨訪時間42（41，54）個月內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中，累計發(fā)病率為5.08%；建模組和驗證組缺血性腦卒中的發(fā)病人數(shù)分別44例和14例，累計發(fā)病率分別為5.14%和4.91%（＜0.05）。建模組和驗證組的MAT差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），建模組高于驗證組；兩組組間其余人口學(xué)資料、臨床特征、實驗室及超聲檢查指標(biāo)、睡眠參數(shù)和隨訪時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），兩組數(shù)據(jù)具有可比性（表1）。

2.5 老年OSA患者缺血性腦卒中風(fēng)險的生存分析

1.2.3 缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力或麻木，語言障礙等），少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；（2）影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h 以上；（3）排除血管性病因；（4）腦CT/MRT排除腦出血。

3 討論

本研究收集了1141例老年OSA患者的臨床基線資料，共計參數(shù)63項，作為隨訪期終點事件發(fā)生的可能暴露變量。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在42（41，54）個月的中位隨訪時間內(nèi)，共有58例老年OSA患者發(fā)生缺血性腦卒中，累計發(fā)病率為5.08%，與國外文獻(xiàn)［14-16］報道的3.2%～12%存在部分差異，可能原因：（1）本研究納入的OSA患者均為老年人群。Kaculini等的研究指出，老年人的缺氧預(yù)適應(yīng)保護(hù)效應(yīng)也可能存在于大腦中；此外，低氧預(yù)適應(yīng)還可減輕缺血性腦卒中引起的血管痙攣；（2）本研究納入的所有OSA患者均以AHI（平均每小時呼吸暫停與低通氣次數(shù)之和）衡量OSA的嚴(yán)重程度，忽視了其他特定臨床結(jié)果數(shù)據(jù)（如白天過度嗜睡癥狀對OSA的病程預(yù)判有一定的敏感度），而研究發(fā)現(xiàn)呼吸暫停和低通氣持續(xù)時間占總睡眠時間的百分比（AHT%）對評估OSA患者的夜間低氧血癥和白天過度嗜睡的特異性略高于AHI，但該研究的受試對象未包含亞洲人群，因而在我們的研究中考慮這可能是一個潛在影響因素，雖影響程度尚不能明確，但仍有小部分概率導(dǎo)致輕中度OSA患者被誤診為非OSA或僅患有輕度OSA；（3）一晚住院或門診PSG 可能會錯過相關(guān)的OSA睡眠參數(shù)監(jiān)測指標(biāo)，導(dǎo)致OSA的低檢出率；（4）研究對象動態(tài)入組觀察隊列，隨訪時間不一。一項元分析顯示，OSA持續(xù)時間越長，缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險將相應(yīng)增加。因而，結(jié)合當(dāng)前針對風(fēng)險人群實施針對性治療的臨床需要，明確我國老年OSA患者缺血性腦卒中的遠(yuǎn)期發(fā)病風(fēng)險并構(gòu)建適用臨床的風(fēng)險評分模型，以利于在老年人群中，早期篩查并預(yù)見性探查有潛在缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險的高危OSA人群。

式中:Wc表示該層的權(quán)值矩陣,hn-1為LSTM隱藏層的輸出,bc表示偏置向量;然后根據(jù)式(9)將概率值歸一化,并將預(yù)測概率最大的一類作為最終的輸出結(jié)果:

本研究以LASSO回歸的最小絕對收縮和選擇算子模型對建模組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，通過10倍交叉驗證選擇最優(yōu)lambda(λ)參數(shù)，剔除模型中不顯著系數(shù)為0的研究變量，共篩選出20個與老年OSA患者缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險相關(guān)的重要影響因素，隨后逐步向前法，借助多因素Cox比例風(fēng)險回歸進(jìn)一步篩選與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險獨立相關(guān)的研究變量，最終基于多因素分析結(jié)果，共篩選出5個獨立危險因素（年齡、LSpO、FPG、升主動脈內(nèi)徑和左心房前后徑），經(jīng)ROC曲線分析計算各風(fēng)險因素的最佳臨床界點進(jìn)行連續(xù)型變量的分類轉(zhuǎn)換后發(fā)現(xiàn)，在老年OSA患者中，相比于其它分類變量進(jìn)行的風(fēng)險人群劃分，年齡≥70歲人群的缺血性腦卒中發(fā)病的風(fēng)險評分最高，可能原因是本研究入組的年齡≥70歲的OSA患者占比相對較高。雖有研究發(fā)現(xiàn)，50歲以后的OSA患者缺血性腦卒中風(fēng)險較青中年OSA患者而言呈下降趨勢，分析其機(jī)制可能是適度高齡的老年患者通過大腦的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)和自身機(jī)體代償如過度的呼吸努力來共同抵抗缺氧所致的腦損害；但當(dāng)年齡超過機(jī)體的自身防御閾值，加之高齡老年患者本身的機(jī)體功能退化，導(dǎo)致該類患者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險增加。我們的研究表明，年齡≥70歲可能是老年OSA患者啟動機(jī)體防御代償缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制失衡的潛在風(fēng)險閾值。另外，AHI是臨床公認(rèn)的衡量OSA嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo)，而LSpO也是綜合評估OSA患者缺氧狀況的有效指標(biāo)之一，其對老年OSA患者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險具有一定的預(yù)測作用。Wessendorf等的研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險增加與纖維蛋白原水平增高有關(guān)，而LSpO是纖維蛋白原水平的獨立預(yù)測因素之一。本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實，LSpO是老年OSA患者缺血性腦卒中遠(yuǎn)期發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素。另外，我們的研究結(jié)果也顯示，F(xiàn)PG水平高風(fēng)險分層（≥8.31 mmol/L）的老年OSA 患者缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險更高，此與Adderley等的研究結(jié)論相符，其研究證實，OSA患者的缺血性腦卒中累計發(fā)病率為3.3%，OSA合并糖尿病的患者缺血性腦卒中發(fā)病率相應(yīng)增加，為5.4%（134/2478例）；在診斷出糖尿病后，長期處于高FPG水平的老年OSA患者發(fā)生包括缺血性腦卒中在內(nèi)的復(fù)合心腦血事件的風(fēng)險增加50%。因此，調(diào)節(jié)血糖，并有效治療高血糖水平的起始病因?qū)⒏欣诶夏闛SA患者的腦血管疾病的預(yù)后改善。

滑坡常見于土石壩上游壩，滑坡導(dǎo)致?lián)跛當(dāng)嗝婵s小，可能導(dǎo)致壩體結(jié)構(gòu)失穩(wěn)，引起大壩潰決。如1976年唐山地震時北京密云水庫白河主壩上游發(fā)生滑坡，滑坡面積達(dá)6萬m2，滑坡方量為15萬m3。壩肩滑坡易引起溢洪道或其他輸水設(shè)施堵塞，水無法下泄。如汶川地震后，成都彭州的東河水庫溢流堰泄槽右側(cè)發(fā)生滑坡，1/3寬度的泄槽被堆積體侵占。

我們的研究還發(fā)現(xiàn)，左心房前后徑及升主動脈內(nèi)徑的異常值也是預(yù)測缺血性腦卒中遠(yuǎn)期發(fā)病風(fēng)險的重要研究因素，與國內(nèi)外的研究結(jié)果一致。Mattaliano等的研究發(fā)現(xiàn)，與非OSA患者相比，調(diào)整高血壓等混雜因素后，發(fā)生缺血性腦卒中的OSA患者具有更高的左心室結(jié)構(gòu)異常和更嚴(yán)重的左心房擴(kuò)大，這表明OSA與心臟的靶器官損傷之間存在關(guān)聯(lián)，是腦血管和心臟損傷的潛在促成因素。國內(nèi)學(xué)者也證實，左心房內(nèi)徑大小與缺血性腦卒中呈正相關(guān)（=0.618），左心房擴(kuò)大是缺血性腦卒中的獨立危險因素。另外，長期高血壓控制不理想易促發(fā)升主動脈內(nèi)徑的增寬，擴(kuò)張增高超過5 cm將增加升主動脈的破裂風(fēng)險，其與缺血性腦卒中的發(fā)生雖未有直接相關(guān)性，但間接反映了個體的高血壓惡化情況。OSA與高血壓多為共患疾病，尤其是在老年人群中，二者相互影響將加劇疾病的發(fā)生發(fā)展，包括OSA的原有癥狀、腦卒中發(fā)病風(fēng)險和與腦血管不良事件相關(guān)的風(fēng)險預(yù)后。從血流動力學(xué)及流變學(xué)的角度而言，OSA引起的間歇性低氧將損害大腦的自我調(diào)節(jié)功能，當(dāng)腦自我調(diào)節(jié)失衡表現(xiàn)為血壓降低時，CBF開始下降，加之高血壓本身對于腦血管的負(fù)性效應(yīng)，促發(fā)缺血性腦卒中的急驟發(fā)生。因而，建議中重度老年OSA人群（AHI≥15次/h）可通過心臟彩超篩查升主動脈內(nèi)徑、左心房前后徑的異常值進(jìn)行早期干預(yù)，以降低其缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。

本研究根據(jù)各風(fēng)險變量的回歸系數(shù)比值取整數(shù)進(jìn)行風(fēng)險評分賦值，初步構(gòu)建老年OSA人群缺血性腦卒中發(fā)病的風(fēng)險評分預(yù)測模型并在建模組和驗證組隊列中進(jìn)行了模型預(yù)測效能的評估，具有一定的臨床適用價值，且本研究構(gòu)建的缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險評分預(yù)測模型所需的研究變量（年齡、LSpO、FPG、升主動脈內(nèi)徑、左心房前后徑）在OSA患者的常規(guī)臨床篩查中相對易于獲得，推廣性強(qiáng)。另外，本研究對模型的風(fēng)險評分進(jìn)行了分層，將老年OSA人群分為腦卒中高危風(fēng)險組和低危風(fēng)險組，建立生存分析對比兩組患者的組間終點事件發(fā)生風(fēng)險差異。我們的研究結(jié)果顯示高風(fēng)險組人群的缺血性腦卒中風(fēng)險高于低風(fēng)險組。此外，為排除CPAP治療對于研究結(jié)果的影響，本研究在進(jìn)一步的敏感性分析中，對比分析了高依從性且持續(xù)接受CPAP治療組、低依從性CPAP治療組和未經(jīng)CPAP治療組老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險，我們的研究發(fā)現(xiàn)，相比于未經(jīng)CPAP治療組，高依從性且持續(xù)接受CPAP治療組患者的腦卒中發(fā)生率更低；與低依從性CPAP治療組相比，高依從性且持續(xù)接受CPAP治療組患者的腦卒中發(fā)生率有臨床下降趨勢，但差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究存在以下局限性：（1）到研究隨訪截止（中位42個月的隨訪時間內(nèi)），部分患者未發(fā)生缺血性腦卒中，其最終預(yù)后無法確定；（2）缺血性腦卒中的發(fā)病是一個復(fù)雜的過程，與多種因素相關(guān)，盡管我們納入了盡可能多的與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險相關(guān)的潛在臨床風(fēng)險變量；（3）我們僅構(gòu)建了基于老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險評分預(yù)測模型，未包括老年非OSA對照組的對比研究，為進(jìn)一步評估老年OSA患者的缺血性腦卒中風(fēng)險，我們依據(jù)老年OSA患者病情輕中重分度（基于AHI作為劃分標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行的對比分析（以輕度OSA為對照組）發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，中重度組老年OSA患者有著更高的缺血性腦卒中風(fēng)險。但今后仍需在更大樣本和更長隨訪時間跨度的多種心前瞻性隊列研究中進(jìn)一步驗證。

綜上所述，本研究基于臨床常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)，結(jié)合LASSO回歸和Cox比例風(fēng)險回歸篩查出年齡、LSPO、FPG、升主動脈內(nèi)徑、左心房前后徑5項風(fēng)險因素，在老年人群中，構(gòu)建了OSA患者的遠(yuǎn)期缺血性腦卒中風(fēng)險評分預(yù)測模型，模型具有良好的預(yù)測效能。此外，我們基于模型對老年OSA人群進(jìn)行了高、低風(fēng)險分層，以期今后為OSA人群針對性的缺血性腦卒中相關(guān)的臨床治療提供依據(jù)。