血液炎癥指標(biāo)對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者化療效果與生存狀況的預(yù)測(cè)價(jià)值

［摘要］目的探討血清炎癥指標(biāo)對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者化療效果及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析2015年1月～2018年1月黃驊市人民醫(yī)院收治的118例老年NSCLC患者的臨床資料，化療結(jié)束后依據(jù)患者對(duì)化療的敏感性分為敏感組（89例）和不敏感組（29例）；化療結(jié)束后隨訪3年，依據(jù)生存情況分為生存組（14例）和死亡組（104例）。比較敏感組和不敏感組間、生存組和死亡組間化療前7 d的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、NLR和PLR聯(lián)合（CNP）評(píng)分及C反應(yīng)蛋白/白蛋白（CRP/ALB）。利用ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)治療敏感性、老年NSCLC患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果不敏感組化療前NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分均高于敏感組（P＜0.05），死亡組化療前NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分均高于生存組（P＜0.05）。ROC分析顯示，NLR、PLR、CNP評(píng)分、CRP/ALB對(duì)老年NSCLC患者化療的不敏感、死亡均具有較佳的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)論NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分對(duì)老年NSCLC患者療效不敏感，對(duì)死亡均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，具有臨床指導(dǎo)意義。

［關(guān)鍵詞］非小細(xì)胞肺癌；血液炎癥指標(biāo)；化療敏感性；死亡率

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.03.014

Predictive Value of Serum Inflammatory Markers for the Chemotherapy Efficacy andSurvival Status in Older Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

Wu Zhongrong，Liu Fuli，Yan Bin，F(xiàn)eng Haiying

Huanghua Municipal People's Hospital，Huanghua061100

［Abstract］ObjectiveTo investigate the predictive value of serum inflammation indices for the chemotherapy efficacy and prognosis in older patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）.MethodsA retrospective analysis was conducted on the clinical data of 118 older patients with NSCLC admitted to Huanghua Municipal People′s Hospital from January 2015 to January 2018.After chemotherapy，the patients were divided into a sensitive group（89 cases） and an insensitive group（29 cases） according to the sensitivity to chemotherapy.After 3 years of follow-up，the patients were divided into a survival group（14 cases） and a death group（104 cases）.The neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR），platelet-to-lymphocyte ratio（PLR），combined NLR and PLR（CNP） score，and C-reactive protein/albumin（CRP/ALB） were compared between the sensitive and insensitive groups，the survival and death groups 7 days before chemotherapy.The receiver operating characteristic（ROC） curve was used to analyze the predictive value of each index for treatment sensitivity and death in older NSCLC patients.ResultsNLR，PLR，CRP/ALB ratio and CNP score before chemotherapy in the insensitive group were higher than those in the sensitive group（Plt;0.05）.NLR，PLR，CRP/ALB ratio and CNP score before chemotherapy in the death group were higher than those in the survival group（Plt;0.05）.ROC analysis showed that NLR，PLR，CNP score，and CRP/ALB ratio had good predictive value for chemotherapy insensitivity and death in older NSCLC patients.ConclusionNLR，PLR，CRP/ALB ratio and CNP score have good predictive value for insensitivity and death in older patients with NSCLC.

［Key words］Non-small cell lung cancer；Blood inflammatory index；Chemotherapy sensitivity；Death rate

由于生育率的降低，整個(gè)世界都在步入老齡化時(shí)代。老年肺癌患者的數(shù)量居高不下，給醫(yī)療衛(wèi)生體系帶來(lái)了不小的壓力，同時(shí)肺癌的發(fā)病年齡層也開始降低［1］。臨床中治療早期非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的主要手段為手術(shù)切除，局部晚期不可切除的老年NSCLC患者治療以根治性同步放化療為主，但由于肺癌早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，且老年患者機(jī)體各項(xiàng)功能的減退，發(fā)病后病情進(jìn)展迅速，對(duì)于各項(xiàng)治療的耐受力也較差，因此臨床治療主要為放化療［2］。目前臨床中主要使用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，近年來(lái)隨著卡培他濱、紫杉醇、尼妥珠單抗、西妥昔單抗等藥物的出現(xiàn)和使用，臨床療效有了一定的改善，但化療的療效與患者病期的早晚、病變部位、年齡大小、身體狀態(tài)等因素均相關(guān)［3-4］，因此探索NSCLC化療療效的有效形態(tài)學(xué)或生物學(xué)指標(biāo)，是及時(shí)調(diào)整化療策略，提高生存期的關(guān)鍵，尤其是老年患者，無(wú)創(chuàng)或者微創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)對(duì)疾病診斷和治療評(píng)價(jià)具有較高的價(jià)值。炎癥反應(yīng)在一定程度上參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展以及惡化增殖等各個(gè)階段，甚至可能干擾瘤細(xì)胞對(duì)治療的療效反應(yīng)，與疾病預(yù)后密切相關(guān)，炎癥介質(zhì)可通過(guò)多種信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的繁殖，誘發(fā)侵襲和轉(zhuǎn)移，因此機(jī)體免疫功能狀況和抗腫瘤能力的高低可通過(guò)炎癥指標(biāo)反映出來(lái)［5-6］。本研究擬通過(guò)對(duì)老年NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討血清炎癥指標(biāo)對(duì)老年NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月～2018年1月本院收治的118例老年NSCLC患者的臨床資料。其中男76例，女42例。年齡65～87歲，平均（75.36±5.82）歲，平均體質(zhì)量（71.36±8.57）kg，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.04±3.13）kg/m2，平均病程（0.35±0.12）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)診斷為NSCLC［7］；②年齡≥65歲；③治療前無(wú)自身感染征象；④既往無(wú)放化療治療史或腫瘤史；⑤化療前7 d內(nèi)有清晨空腹靜脈血采集記錄和檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)有促血細(xì)胞生成藥物使用史；②合并急慢性感染疾病或相關(guān)疾病；③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④靶向治療史；⑤非NSCLC死亡；⑥臨床資料和隨訪資料不完整?；熃Y(jié)束后依據(jù)患者對(duì)化療的敏感性分為敏感組（89例）和不敏感組（29例）；化療結(jié)束后所有患者隨訪3年，依據(jù)3年內(nèi)生存情況將其分為生存組（14例）和死亡組（104例）。

1.2方法

所有患者接受替吉奧聯(lián)合奈達(dá)鉑二線或多線化療?？诜婕獖W，連續(xù)14 d，依據(jù)體表面積確定用藥劑量，當(dāng)體表面積＜1.25 m2時(shí)，40 mg/次，每日2次；當(dāng)體表面積為1.25～1.50 m2時(shí)，50 mg/次，每日2次；當(dāng)體表面積＞1.5 m2時(shí)，60 mg/次，每日2次。靜脈滴注奈達(dá)鉑，根據(jù)患者的體表面積，將75 mg/m2奈達(dá)鉑溶于0.9%氯化鈉溶液中，然后加0.9%氯化鈉溶液稀釋至500 mL。1個(gè)周期為21 d，每14 d進(jìn)行1次胸腹部增強(qiáng)CT掃描，以評(píng)估療效。疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不耐受毒性和副作用時(shí)終止化療。

1.3觀察指標(biāo)

化療前7 d內(nèi)抽取患者清晨空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-to-lymphocyte ratios，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（Platelet-to-lymphocyte ratios，PLR）、NLR和PLR聯(lián)合（Combined NLR and PLR，CNP）評(píng)分、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）/白蛋白（Albumin，ALB）?；熃Y(jié)束后觀察敏感性：病灶完全消失為完全緩解，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%為部分緩解，基線病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或增加＜20%為病情穩(wěn)定，基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)為無(wú)效。其中完全緩解和部分緩解為敏感，病情穩(wěn)定和無(wú)效為不敏感［8-9］?；熀箅S訪3年，統(tǒng)計(jì)患者的生存情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，ROC曲線分析各指標(biāo)對(duì)治療的敏感性和老年NSCLC患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1敏感組和不敏感組各炎癥指標(biāo)的比較

治療前不敏感組NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分均高于敏感組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2生存組和死亡組治療前各炎癥指標(biāo)的比較

治療前死亡組NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分均高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3治療前各指標(biāo)對(duì)化療敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值

以敏感組為陰性樣本，以不敏感組為陽(yáng)性樣本，建立ROC分析模型，可知NLR、PLR、CNP評(píng)分及CRP/ALB對(duì)老年NSCLC患者化療不敏感均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC均在0.7～0.8之間，見(jiàn)表3。

2.4治療前各炎癥指標(biāo)對(duì)老年NSCLC患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

以生存組為陰性樣本，以死亡組為陽(yáng)性樣本，建立ROC分析模型，可知NLR、PLR、CNP評(píng)分及CRP/ALB對(duì)老年NSCLC患者死亡均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC均在0.7～0.8之間，見(jiàn)表4。

3討論

腫瘤發(fā)生時(shí)，患者會(huì)釋放一些炎癥介質(zhì)和趨化因子，形成適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的微環(huán)境，加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，避免人體的免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展［9-10］。NLR、PLR、CNP評(píng)分及CRP/ALB指標(biāo)均為炎癥復(fù)合指標(biāo)［11-12］。NLR能夠反映出機(jī)體在正常情況下所呈現(xiàn)出的阻礙腫瘤進(jìn)展及促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及惡化的一種動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系，目前已用于肝癌、胃癌、乳腺癌等患者臨床療效及生存期的預(yù)測(cè)［13-14］。惡性腫瘤患者常伴有中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致NLR水平升高［15］。研究表明，NLR的升高會(huì)降低機(jī)體抗腫瘤免疫功能，從而增加腫瘤進(jìn)展的可能性，不利于患者的預(yù)后［16］。PLR的釋放可增加腫瘤細(xì)胞的黏附，造成高凝狀態(tài)［17］。血小板的作用機(jī)制在于能夠發(fā)揮較強(qiáng)的黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力，并對(duì)腫瘤細(xì)胞外滲出血管的過(guò)程產(chǎn)生較強(qiáng)的促進(jìn)及刺激作用，同時(shí)在血小板活化及激活后，也可對(duì)腫瘤血管生成的因子產(chǎn)生促進(jìn)作用，最終導(dǎo)致腫瘤的播撒及病情的進(jìn)一步惡化［18］。

近年來(lái)PLR已被證實(shí)與腫瘤患者的預(yù)后生存相關(guān)，但在當(dāng)前的臨床研究中尚未有足夠的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)并直接說(shuō)明兩者之間的關(guān)系［19］。由癌癥相關(guān)炎癥引起的中性粒細(xì)胞增多會(huì)抑制免疫細(xì)胞（如活化T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）溶解靶細(xì)胞的活性，也可通過(guò)招募免疫抑制細(xì)胞（如髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞）抑制腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展［20］。血小板在人體內(nèi)可通過(guò)促進(jìn)釋放出大量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血小板衍生生長(zhǎng)因子，由此對(duì)腫瘤血管生成產(chǎn)生較強(qiáng)的促進(jìn)作用，同時(shí)還與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等具有密切的相關(guān)性。與中性粒細(xì)胞相似，血小板也能保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解，從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)移。臨床上，血小板計(jì)數(shù)高的肝癌患者有較高的肝外轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［21］。CRP/ALB與上述指標(biāo)不同，它結(jié)合了人體的炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況，并根據(jù)兩種細(xì)胞成分進(jìn)行評(píng)估，有研究指出CRP/ALB升高也是膿毒癥并發(fā)ARDS的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，CNP評(píng)分較單獨(dú)評(píng)分具有更高的預(yù)測(cè)效果［22］。

本研究結(jié)果顯示，NLR、PLR、CRP/ALB水平及CNP評(píng)分對(duì)老年NSCLC患者療效敏感性和死亡率均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，具有較好的臨床指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

［1］張彥東，孫紅瑩，李洋.中老年小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后影響因素的分析［J］.國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2021，42（5）：279-283.

［2］Nieder C，Imingen KS.An institutional audit of maximum heart dose in patients treated with palliative radiotherapy for non-small cell lung cancer［J］.In Vivo，2021，35（2）：955-958.

［3］Nasser A，Hartwick M，Kyeremanteng K，et al.Chemotherapy for non-small cell lung cancer in the intensive care unit［J］.Cancer Treat Res Commun，2021，26：100294.

［4］Evison M，Barrett E，Cheng A，et al.Predicting the risk of disease recurrence and death following curative-intent radiotherapy for non-small cell lung cancer： the development and validation of two scoring systems from a large multicentre UK cohort［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），2021，33（3）：145-154.

［5］Keit E，Coutu B，Zhen W，et al.Systemic inflammation is associated with inferior disease control and survival in stage Ⅲ non-small cell lung cancer［J］.Ann Transl Med，2021，9（3）：227.

［6］曹子昂.2014第一版NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南解讀［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2013，5（12）：79-81.

［7］葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)［M］.第8版.人民衛(wèi)生出版，2013：98-102.

［8］Yun JK，Lee GD，Choi S，et al.The addition of radiotherapy to adjuvant chemotherapy has a combinatorial effect in pN2 non-small cell lung cancer only with extranodal invasion or multiple N2 metastasis［J］.Lung Cancer，2021，155：94-102.

［9］Chen N，Li Q，Wang S，et al.Hypo-fractionated radiotherapy with concurrent chemotherapy for locoregional recurrence of non-small cell lung cancer after complete resection：a prospective，single-arm，phase Ⅱ study（GASTO-1017）［J］.Lung Cancer，2021，156：82-90.

［10］Zhao YB，Zhao XY，Jia J，et al.Up-regulation of miR-934 serves as an independent prognostic factor for lung cancer and promotes proliferation，migration and invasion of non-small cell lung cancer cells［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2021，35（1）：315-322.

［11］Kim JY，Kim HJ，Jung CW，et al.CXCR4 uses STAT3-mediated slug expression to maintain radioresistance of non-small cell lung cancer cells： emerges as a potential prognostic biomarker for lung cancer［J］.Cell Death Dis，2021，12（1）：48.

［12］Lu X，Xu C，Xu Z，et al.Piperlongumine inhibits the growth of non-small cell lung cancer cells via the miR-34b-3p/TGFBR1 pathway［J］.BMC Complement Med Ther，2021，21（1）：15.

［13］姚菲菲，郭鋒，趙大海.化療前ALI、NLR、LMR水平對(duì)野生型晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響［J］.臨床肺科雜志，2020，25（8）：1212-1217.

［14］郭苗，劉瑋，李偉.FIB、NLR、PLR聯(lián)合檢測(cè)在非小細(xì)胞肺癌早期診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值［J］.海南醫(yī)學(xué)，2020，31（15）：1954-1957.

［15］吳越菲，江偉，齊志峰，等.NLR、LMR對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.中國(guó)醫(yī)師雜志，2020，22（8）：1216-1219.

［16］徐小峰，戴宏宇，喬建兵，等.外周血NLR和PLR評(píng)估晚期非小細(xì)胞肺癌一線含鉑雙藥化療療效和預(yù)后的價(jià)值［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2020，28（15）：2627-2631.

［17］徐坤保，李忠誠(chéng).外周血NLR、PLR對(duì)非小細(xì)胞肺癌診斷價(jià)值的研究進(jìn)展［J］.臨床薈萃，2020，35（12）：1137-1141.

［18］楊棟梁，周勝年，汪會(huì)進(jìn)，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2020，41（6）：702-704.

［19］孜瓦熱古麗·努爾，崔笑，方若欣，等.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療近期療效的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，41（5）：750-753.

［20］李向敏，張?zhí)m蘭，毛志遠(yuǎn)，等.中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值、血小板-淋巴細(xì)胞比值對(duì)預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后的意義［J］.空軍醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（4）：317-321.

［21］戴寧凰，鄭中鋒，李威，等.術(shù)前淋巴細(xì)胞與血小板、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌病人預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.臨床外科雜志，2020，28（11）：1020-1024.

［22］張輝，施仲義，胡一迪，等.術(shù)前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)和反應(yīng)蛋白/血清白蛋白比值與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的相關(guān)性［J］.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2019，29（5）：573-576.

（2022-09-03收稿）