丹芪祛瘀止痛湯對(duì)慢性萎縮性胃炎患者血清胃蛋白酶原及相關(guān)指標(biāo)的影響

謝東明，黃治勝，羅 巧

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610075;2.簡陽市中醫(yī)醫(yī)院,四川 簡陽 641400)

資料顯示，國內(nèi)慢性萎縮性胃炎的檢出率占胃鏡受檢患者總?cè)藬?shù)的7.5%～13.8%，而慢性萎縮性胃炎的癌變率為1.2%～7.1%，其中伴腸生化癌變率約10%左右，伴上皮內(nèi)瘤變的癌變率更高[1-2]。慢性萎縮性胃炎主要臨床癥狀為上腹部脹痛、食欲不振、乏力、腹瀉、消瘦等，其主要臨床特點(diǎn)為胃黏膜變薄，黏膜腺體及黏膜上皮萎縮、合并腸腺上皮不典型增生、化生及黏膜肌層增厚等[3]。由于該病遷延日久，易反復(fù)發(fā)作，極難治愈，已成為臨床急需解決的重要難題之一。

目前，臨床常聯(lián)合多種西藥治療慢性萎縮性胃炎，由于該病需長期治療，而大部分藥物長期服用患者會(huì)伴不同程度的不良反應(yīng)，影響其治療依從性。因此，急需一種有效的方案治療該病，緩解患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)根據(jù)辨病求因，辨證施治，能夠有效減輕慢性萎縮性胃炎患者的臨床癥狀，改善胃黏膜萎縮，效果顯著[4-5]。丹芪祛瘀止痛湯治療慢性萎縮性胃炎取得了良好的效果，但其相關(guān)機(jī)制仍少見報(bào)道[6]?；诖?，本研究將探討丹芪祛瘀止痛湯對(duì)慢性萎縮性胃炎患者血清PGⅠ、PGⅡ及血清相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以自2019年12月至2020年12月在我院門診治療的90例慢性萎縮性胃炎患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為研究組和對(duì)照組，各45例。研究組男21例、女24例，年齡33～69歲，平均(50.87±7.28)歲；病程7個(gè)月至11年，平均(5.09±1.42)年；胃鏡下黏膜萎縮分級(jí)：Ⅰ級(jí)18例、Ⅱ級(jí)23例、Ⅲ級(jí)4例；黏膜萎縮病理分級(jí)：輕度7例、中度23例、重度15例，其中合并幽門螺桿菌陽性29例。對(duì)照組男20例、女25例，年齡32～68歲、平均(50.79±7.22)歲；病程8個(gè)月至11年，平均(5.04±1.39)年；胃鏡下黏膜萎縮分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例、Ⅱ級(jí)22例、Ⅲ級(jí)3例；黏膜萎縮病理分級(jí)：輕度8例、中度21例、重度16例，其中合并幽門螺桿菌陽性27例。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[7]制定慢性萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且結(jié)合胃鏡及病理結(jié)果確診。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中藥新藥臨床研究制定原則(2002試行)》[8]制定氣虛血瘀型慢性萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛明顯，噯氣吐酸，口干發(fā)苦；次證：乏力，食少，便溏；舌脈：舌質(zhì)黯，苔厚膩，舌邊有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈澀，沉細(xì)。本研究中醫(yī)證型由我院2名中醫(yī)科副主任醫(yī)師進(jìn)行單獨(dú)辨證，若意見不一致，則邀請(qǐng)中醫(yī)科主任醫(yī)師一起討論統(tǒng)一意見后確定證型。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；臨床資料完整者；其他重要臟器功能正常者；患者均知情同意并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他消化系統(tǒng)疾病；妊娠及哺乳期婦女；精神不正常者；依從性較差者；合并惡性腫瘤者；對(duì)本研究藥物過敏者；合并其他代謝性疾??；存在急性感染性疾病如咳嗽、發(fā)熱及腹瀉等；因過敏、人員流動(dòng)等原因?qū)е聼o法完成治療及隨訪者；近1個(gè)月內(nèi)服用質(zhì)子泵抑制劑等藥物者。本研究方案符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，且經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號(hào)：2017L021)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予四聯(lián)殺菌方治療。奧美拉唑(國藥準(zhǔn)字H20056577)口服，10 mg/次，2次/d；克拉霉素(國藥準(zhǔn)字H20033044)口服，0.5 g/次，2次/d，飯前服；阿莫西林(國藥準(zhǔn)字H44021518)口服，0.5 g/次，2次/d，飯后服；枸櫞酸鉍鉀 (國藥準(zhǔn)字H20063864)口服，110 mg/次，2次/d，飯前服。連服3個(gè)月。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予丹芪祛瘀止痛湯口服治療，組方為黃芪30 g，丹參、地榆、厚樸各15 g，烏藥、白芍、北沙參、苦參各12 g，桂枝、枸杞子各9 g，莪術(shù)、三七、黃連各8 g，柴胡、丁香、大黃各6 g，1劑/d，水煎服，早晚分服，連服3個(gè)月。在治療過程中需戒煙戒酒，忌食辛辣刺激食物，忌食油膩生冷食物。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察治療前后兩組中醫(yī)證候積分變化情況。根據(jù)《中藥新藥臨床研究制定原則(2002試行)》[8]制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛明顯，噯氣吐酸，口干發(fā)苦嚴(yán)重程度將其分為無、輕度、中度及重度，評(píng)分為0～6分；根據(jù)乏力，食少，便溏嚴(yán)重程度將其分為無、輕度、中度及重度，評(píng)分為0～3分，得分越高表示臨床癥狀越明顯。②胃黏膜血流量。治療前后采用瑞典帕瑞醫(yī)學(xué)公司生產(chǎn)的Prei Flux 4000型激光多普勒血流儀對(duì)胃竇小彎、胃竇前壁、胃竇大彎、胃竇后壁的血流量。③實(shí)驗(yàn)室檢查，分別在治療前后抽取患者靜脈血3～5 ml離心后保存于-40 ℃冰箱內(nèi)備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、胃泌素17(G-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)及表皮生長因子(EGF)，試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司，需嚴(yán)格根據(jù)說明書進(jìn)行操作。④不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄治療過程中兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究制定原則(2002試行)》[8]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛等癥狀及體征均消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%，組織病理學(xué)檢查顯示腺體萎縮消失，胃鏡黏膜慢性炎癥顯示輕度；顯效：胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛等癥狀及體征均消失，中醫(yī)證候積分減少70%～94%，組織病理學(xué)檢查顯示腺體萎縮消失或較之前降低2個(gè)級(jí)度，胃鏡黏膜慢性炎癥好轉(zhuǎn)；有效：胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛等癥狀及體征均減輕，中醫(yī)證候積分減少30%～69%，組織病理學(xué)檢查顯示腺體萎縮消失或較之前降低2個(gè)級(jí)度，胃鏡黏膜慢性炎癥好轉(zhuǎn)；無效：上述指標(biāo)均無變化或加重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療后，研究組臨床療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組胃脘隱痛且痛有定處拒按、夜間疼痛明顯、噯氣吐酸、口干發(fā)苦、乏力、食少、便溏評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組胃脘隱痛且痛有定處拒按、夜間疼痛明顯、噯氣吐酸、口干發(fā)苦、乏力、食少、便溏評(píng)分均較治療前降低，與對(duì)照組比較，研究組胃脘隱痛且痛有定處拒按、夜間疼痛明顯、噯氣吐酸、口干發(fā)苦、乏力、食少、便溏評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后胃黏膜血流量比較 見表3。治療前，兩組胃竇小彎、胃竇前壁、胃竇大彎、胃竇后壁的血流量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組胃竇小彎、胃竇前壁、胃竇大彎、胃竇后壁的血流量均較治療前加快，與對(duì)照組相比，研究組胃竇小彎、胃竇前壁、胃竇大彎、胃竇后壁的血流量更快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后胃黏膜血流量比較(ml/min)

2.4 兩組治療前后PGⅠ、PGⅡ、G-17、TNF-α、IL-1β、EGF水平比較 見表4。治療前，兩組PGⅠ、PGⅡ、G-17、TNF-α、IL-1β、EGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PGⅠ、G-17、TNF-α、IL-1β水平均較治療前降低，PGⅡ、EGF水平較治療前升高，與對(duì)照組比較，研究組PGⅠ、G-17、TNF-α、IL-1β更低，PGⅡ、EGF水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后PGⅠ、PGⅡ、G-17、TNF-α、IL-1β、EGF水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 在治療過程中，兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)中將慢性萎縮性胃炎歸屬于“胃痞”“嘈雜”“胃痛”等范圍[9]，該病的主要病因病機(jī)為飲食、勞倦、七情、六淫等損傷胃陰，胃失濡潤，減弱生理功能，脈絡(luò)失養(yǎng)[10]；另外，氣虛無力行血，瘀血內(nèi)停，阻滯氣機(jī)，影響脾胃升降，致使脾胃升降失司，損傷脾胃，造成胃腺體萎縮。因此，該病之標(biāo)為氣郁、毒濁，之本為脾胃虧虛、血瘀。因此，應(yīng)以補(bǔ)益脾胃、理氣化瘀為治則。丹芪祛瘀止痛湯中君藥為丹參、黃芪，其中丹參具有活血祛瘀、養(yǎng)血涼血消腫之功效；黃芪具有健脾補(bǔ)中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表之功效；兩藥合用可達(dá)益氣生血、養(yǎng)血通絡(luò)之功效，從而發(fā)揮治療氣虛血瘀之本。白芍、烏藥、地榆、厚樸、苦參、莪術(shù)、三七、黃連、柴胡、大黃共為臣藥，其中白芍具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰柔肝止痛、平抑肝陽之功效；烏藥具有行氣止痛、溫腎散寒之功效；地榆具有涼血止血,解毒斂瘡之功效；厚樸具有理氣化濕消積之功效；苦參具有清熱燥濕功效；莪術(shù)具有活血化瘀、消積止痛之功效；三七具有散瘀止血,消腫定痛之功效；黃連具有滋陰涼血、清熱解毒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕之功效；柴胡具有疏散退熱、疏肝解郁、升陽舉氣之功效；大黃具有利濕退黃、瀉熱通便、解毒消癰之功效；十藥合用共達(dá)行氣散瘀、解毒化濁之功效。佐藥為北沙參、枸杞子，其中北沙參具有養(yǎng)陰清肺,益胃生津之功效；枸杞子具有補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)肝明目之功效；該病日久耗傷陰血，而兩藥合用共達(dá)滋陰養(yǎng)血之功效。使藥為丁香、桂枝，其中桂枝具有溫經(jīng)通絡(luò)、平?jīng)_降逆、化瘀消癥之功效；丁香具有行氣止痛之功效；兩藥性溫，可制丹參寒涼之性。諸藥合用主次兼顧，標(biāo)本同治，補(bǔ)虛瀉實(shí)，其主為補(bǔ)氣化瘀，輔以養(yǎng)陰理氣止痛、解毒化濁。

湯秋芳等[11]的研究證實(shí)，中藥湯劑可有效治療氣虛血瘀型慢性萎縮性胃炎；王國慶等[12]的研究也證實(shí)，中藥湯劑聯(lián)合三聯(lián)療法能夠改善氣虛血瘀型慢性萎縮性胃炎臨床癥狀，改善血液流變學(xué)及炎癥因子水平。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床療效高于對(duì)照組，且研究組胃脘隱痛且痛有定處拒按，夜間疼痛明顯，噯氣吐酸，口干發(fā)苦、乏力，食少，便溏評(píng)分更低，與上述研究結(jié)果一致，提示丹芪祛瘀止痛湯能夠緩解慢性萎縮性胃炎患者的臨床癥狀，效果頗佳。正常血流灌注能夠維持胃黏膜生理及結(jié)構(gòu)功能，胃黏膜血流量及血流狀態(tài)參與慢性萎縮性胃炎的發(fā)生發(fā)展。以往的研究指出[13]，胃黏膜的血流狀態(tài)有利于修復(fù)受損的胃黏膜組織細(xì)胞，正常的胃黏膜血流灌注可促使黏膜上皮細(xì)胞分泌功能恢復(fù)正常，有效清除代謝廢物，將胃黏膜氧化應(yīng)激損傷水平降低。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組胃竇小彎、胃竇前壁、胃竇大彎、胃竇后壁的血流量更快，提示丹芪祛瘀止痛湯能夠有效恢復(fù)慢性萎縮性胃炎患者胃黏膜血流量，有助于患者康復(fù)。

近年來的研究證實(shí)[14]，胃蛋白酶原(PG)能夠作為評(píng)價(jià)胃部相關(guān)疾病的血清標(biāo)志物，PG是胃蛋白酶的前體，根據(jù)其免疫原性和生化性質(zhì)將其分為PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ和PGⅡ的水平與胃部疾病密切相關(guān)，研究已證實(shí)在慢性萎縮性胃炎患者中PGⅠ水平呈高表達(dá)，而PGⅡ水平呈低表達(dá)，PGⅠ和PGⅡ水平與慢性萎縮性胃炎密切相關(guān)[15-16]。G-17由胃竇部細(xì)胞分泌，其分泌受蛋白類、乙酰膽堿、組胺、咖啡及分解產(chǎn)物氨基酸的影響；當(dāng)胃體發(fā)生病變時(shí)，G-17隨PGⅠ、PGⅡ的下降而反饋性上升[16]。TNF-α是促炎因子的一種，能夠促使炎性細(xì)胞聚集和活化，致使炎癥反應(yīng)加重[17]。IL-1β屬于促炎因子，能夠?qū)е聶C(jī)體炎癥反應(yīng)加重。EGF是胃黏膜重要的營養(yǎng)因子，能夠抑制胃酸分泌，促使胃黏膜血流量增加及增強(qiáng)胃黏膜對(duì)黏液的分泌等多種機(jī)制保護(hù)，從而修復(fù)胃黏膜，且有利于胃黏膜生長[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組相比，研究組PGⅠ、G-17、TNF-α、IL-1β更低，PGⅡ、EGF水平更高，提示丹芪祛瘀止痛湯能夠調(diào)節(jié)慢性萎縮性胃炎患者PGⅠ、G-17、TNF-α、IL-1β、PGⅡ、EGF水平，調(diào)節(jié)胃蛋白酶原，降低胃黏膜炎癥因子水平，修復(fù)胃黏膜，改變黏膜萎縮，預(yù)防癌變，有利于患者康復(fù)。王雪梅等[20]及婁瑩瑩等[21]與本研究結(jié)果一致，均證實(shí)中藥湯劑能夠有效治療慢性萎縮性胃炎，能夠降低血清炎癥因子水平，且不良反應(yīng)少。其具體原因如下：經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪具有增強(qiáng)免疫功能、抗腫瘤、保肝、增強(qiáng)心肌收縮力及抗菌等作用；白芍具有抗炎，免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等藥理作用；丹參具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，且有抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、清除氧自由基等藥理作用；烏藥具有抗菌，抗腫瘤和調(diào)節(jié)胃腸功能等藥理作用；地榆具有止血、抗癌、抗過敏及抗菌等藥理作用；厚樸具有抑菌、抗腫瘤、抗炎、抗凝血、抗?jié)兊人幚碜饔?；北沙參具有抗突變、抗腫瘤、抗菌、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和免疫抑制等藥理作用；苦參具有抗氧化、抗病毒、抗變態(tài)反應(yīng)、抗炎等藥理作用；莪術(shù)具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等藥理作用；枸杞子具有保護(hù)肝臟、降血糖、降血脂、免疫調(diào)節(jié)及抗疲勞等藥理作用；三七具有保肝、抗炎、抗衰老、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用；桂枝具有鎮(zhèn)靜、抗氧化、抗炎等藥理作用；黃連具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫等藥理作用；柴胡具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、保肝、保護(hù)胃黏膜及抗癌等藥理作用；丁香具有抗氧化、抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力等藥理作用；大黃具有免疫調(diào)控、清除氧自由基、抑菌抗炎病毒等藥理作用。本研究進(jìn)一步觀察了丹芪祛瘀止痛湯對(duì)慢性萎縮性胃炎患者不良反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，丹芪祛瘀止痛湯治療慢性萎縮性胃炎無不良反應(yīng)，提示丹芪祛瘀止痛湯治療慢性萎縮性胃炎不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，丹芪祛瘀止痛湯能夠有效改善慢性萎縮性胃炎患者臨床癥狀，加快胃黏膜血流量，能夠調(diào)節(jié)胃蛋白酶原，降低炎癥水平，修復(fù)受損的胃黏膜，逆轉(zhuǎn)黏膜萎縮，無不良反應(yīng)，安全性較高，效果顯著，可在臨床應(yīng)用。