乙型肝炎病毒相關(guān)肝衰竭中醫(yī)用藥規(guī)律研究進(jìn)展

李斌華，謝 青，閆雪華

(蘭州市第二人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州 730046)

乙型肝炎病毒(Viral hepatitis type B，HBV)感染是世界范圍內(nèi)均需面臨的重大健康問(wèn)題。對(duì)乙型肝炎病毒自然史進(jìn)行深入研究，可見(jiàn)其急性、自發(fā)性加重發(fā)生率逐年增高[1-3]，經(jīng)統(tǒng)計(jì)每年約有10%～30%的HBV感染患者出現(xiàn)自發(fā)性疾病進(jìn)展并發(fā)生肝衰竭[4]。肝衰竭即肝臟代謝、合成等功能出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，以腹水、黃疸、肝性腦病和凝血功能障礙為主要表現(xiàn)，該病患者可累及多器官功能衰竭乃至死亡[5]。臨床將肝衰竭分為急性肝衰竭、慢性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及亞急性肝衰竭共四型。藥物依賴、長(zhǎng)期飲酒是西方人群引起急性、慢性、亞急性肝衰竭的主要原因，慢加急性肝衰竭則多由未知或已知的慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)[6-7]。亞洲及發(fā)展中國(guó)家范圍內(nèi)，非嗜肝病毒和以HBV為主的肝炎病毒感染是肝衰竭發(fā)生的首要原因[8]。隨著肝衰竭診療水平的提高和認(rèn)知的不斷深入，中醫(yī)藥在其臨床診療及發(fā)展中扮演的角色舉足輕重，而辨證論治更為其精華所在。但目前關(guān)于用藥處方尚未形成統(tǒng)一規(guī)律，故就目前HBV相關(guān)肝衰竭的中醫(yī)用藥規(guī)律綜述如下。

1 HBV相關(guān)肝衰竭的病因病機(jī)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)肝衰竭之病名，根據(jù)癥候可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“黃疸”范疇內(nèi)，進(jìn)一步可分為“肝瘟”“瘟黃”及“急黃”等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》《金匱要略》分別記載:“濕熱相搏……民病黃疸”“脾色必黃，瘀熱以行”。孫思邈通過(guò)《千金要方》指出，患溫?zé)岵≌叨喟刖鶠轲鲅?，毒瘀從而發(fā)黃，同時(shí)闡述肝衰竭起病之急且易遷延纏綿，病情危重、變化迅速，指出可將該病機(jī)制概括為“瘀” “毒”“痰”。近年來(lái)，中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合學(xué)者關(guān)于HBV相關(guān)肝衰竭展開(kāi)諸多研究：邱華等[9]以毛德文教授相關(guān)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，將其結(jié)論總結(jié)概括后提出HBV相關(guān)肝衰竭的根本原因便是“毒”，并形成新學(xué)說(shuō)，即“毒邪病因”，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為“痰”“瘀”是HBV相關(guān)肝衰竭的病變之本，且“毒”貫穿疾病發(fā)生、進(jìn)展始終。諶寧生教授認(rèn)為，虛實(shí)夾雜是HBV相關(guān)肝衰竭患者的主要病性，其病機(jī)中的實(shí)為濕熱、瘀熱為主，虛則主要為脾虛，且將HBV相關(guān)肝衰竭病機(jī)主要表現(xiàn)總結(jié)為“血瘀-毒熱-脾虛”[10]。陳潔真等[11]提出，HBV相關(guān)肝衰竭患者存在既往肝病史且病程綿長(zhǎng)，濁毒傷肝以至疏泄，脾受橫逆侵犯以至失健運(yùn)，因脾陽(yáng)受損易從寒、虛化，并提出“毒”、“瘀”貫穿，脾虛為本的病理思想。周仲瑛教授對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭等肝炎、肝臟疾病中瘀毒、濕熱的相互貫穿進(jìn)行強(qiáng)調(diào)[12-14]。駱建興等[15]經(jīng)研究證實(shí)本病以虛為本質(zhì)并在疾病發(fā)展全程貫穿。但由于疾病所處階段不同、患者體質(zhì)各異，正邪力量在疾病診治過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化。

2 HBV相關(guān)肝衰竭的中醫(yī)證候分型

辨證論治是HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)診治的關(guān)鍵所在，即采用不同治法給予不同證型最終達(dá)以改善病癥的目的?！陡窝渍撝螌W(xué)》一書(shū)中，過(guò)建春等[16]將HBV相關(guān)肝衰竭證候劃分為三種類型，即熱毒入營(yíng)證、熱入心包證及熱毒內(nèi)蘊(yùn)證。王柯心等[17]亦將其病總結(jié)為三種證型，熱毒內(nèi)陷、熱毒熾盛及濕濁蒙竅。周小舟等[18]在既往研究中認(rèn)為肝衰竭發(fā)病根源為陽(yáng)氣受損和病毒侵襲，將肝衰竭劃分為濕困中焦陽(yáng)氣虛、陰虛陽(yáng)亢內(nèi)動(dòng)肝風(fēng)、熱毒熾盛濕熱蘊(yùn)結(jié)及熱陷心包痰火內(nèi)閉，且易猝然發(fā)病。張秋云等[19]以HBV相關(guān)肝衰竭患者為研究對(duì)象明確“毒損肝體”為中醫(yī)病理機(jī)制，并在五種癥候中將肝脾血瘀證、肝膽熱毒熾盛證及肝腎陰虛證以的重要地位行重點(diǎn)闡述。邱華等[9，20]則集要了肝衰竭的辨證治療經(jīng)驗(yàn)和中醫(yī)證型相關(guān)文獻(xiàn)并行統(tǒng)計(jì)分析，指出蒙蔽心竅、熱毒內(nèi)陷、邪在衛(wèi)氣包、濕熱壅盛、熱毒入營(yíng)證、熱入營(yíng)血、熱毒熾盛為居于前列的中醫(yī)證候型(不分先后)，同時(shí)結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)最終將肝衰竭總結(jié)為熱入心包證、毒熱熾盛證及痰濁蒙竅證三類。

3 HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)用藥規(guī)律分析

3.1 中醫(yī)治療HBV相關(guān)肝衰竭整體用藥分析 本文綜合以往文獻(xiàn)研究總結(jié)HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)藥整體核心處方如下：由于HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)病理具備“濕、毒、熱、虛、瘀”特點(diǎn)，藥方最常配伍的藥物包括赤芍、茵陳蒿、白術(shù)、薏苡仁、丹參、大黃等。其中赤芍和茵陳蒿二者共為君藥，具備活血涼血、利濕清熱的功效；丹參與白術(shù)共為臣藥，前者可益氣健脾、化瘀活血，與后者燥濕利水的功效相輔相成；同時(shí)大黃和薏苡仁，大黃可清熱去火、涼血解毒，使體內(nèi)濁熱、濕毒隨大小便排出，薏苡仁則具有健脾利水之功效。HBV相關(guān)肝衰竭患者首乘脾土、肝氣旺盛，因木郁不達(dá)造成脾虛不運(yùn)，故上述各藥配伍保證血?dú)馍性吹耐瑫r(shí)實(shí)土以御木侮，進(jìn)一步分析上述各方用藥依據(jù)如下：

赤芍具有散瘀止血、涼血清熱之功效，歸肝經(jīng)，苦，微寒。《神農(nóng)本草經(jīng)》書(shū)中寫(xiě)道“芍藥主邪氣腹痛，除血痹、破堅(jiān)積寒熱疝瘕、止痛?！蓖趿樟盏萚21]認(rèn)為其以降低紅細(xì)胞凝聚為主要機(jī)制在肝臟疾病治療中發(fā)揮作用，從而改善微循環(huán)并使細(xì)胞代謝、血液供應(yīng)恢復(fù)至正常，受損肝細(xì)胞因其促進(jìn)作用恢復(fù)并再生。同時(shí)赤芍還具有清除毒素、退黃降酶的功效，與膽汁分泌量和肝藥酶活性的提高關(guān)系密切[22-23]。梁紅梅等[24]文獻(xiàn)中指出，黃疸病機(jī)并非濕熱而是瘀熱,應(yīng)重用芍藥以活血、涼血，相較于利濕清熱法，芍藥消退重度血瘀血熱型黃疸中效果更為顯著。

茵陳蒿具有祛濕清熱、退黃疸之功效，歸胃、脾、膽、肝經(jīng)，苦、辛，微寒，是中醫(yī)臨床治療黃疸的關(guān)鍵用藥?！侗静菡x》中曾對(duì)茵陳蒿在胃土蘊(yùn)濕積熱之證中的積極作用有所記載?，F(xiàn)在中醫(yī)學(xué)研究也指出，茵陳蒿對(duì)肝炎大鼠肝組織損傷具有明顯改善的作用，其作用機(jī)制可能與提高抗氧化反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)有關(guān)，保護(hù)肝臟組織的同時(shí)可降低肝細(xì)胞氣球樣變、腫脹和壞死程度，且血清轉(zhuǎn)氨酶活性得到有效抑制[25]。

白術(shù)具有燥濕利水、安胎、益氣健脾、止汗等功效，歸脾、胃經(jīng)，苦、甘，性溫，其在脾虛泄瀉、脾虛食少等癥中廣泛應(yīng)用。姜淋潔等[26]研究結(jié)果顯示，白術(shù)可有效減輕肝細(xì)胞壞死、變性，具有預(yù)防和治療肝損傷、抗腫瘤等重要作用。

丹參具有止痛化瘀、涼血活血之功效，走血分，入心、心包、肝經(jīng)，苦，微寒。古代中醫(yī)曾有“一味丹參，功同四物”之記載，表明丹參可祛瘀且不傷正，生新同時(shí)可軟堅(jiān)。經(jīng)現(xiàn)代研究證實(shí)，丹參可起到保護(hù)肝損傷、肝纖維化的作用[27-28]。

薏苡仁具有舒筋健脾、祛濕清熱、排膿除痹、利水消腫之功效，甘、微寒?，F(xiàn)代藥理研究表明，薏苡仁具有較好的利尿作用和消腹水功能，其作用機(jī)制可能為促進(jìn)機(jī)體水分、血液循環(huán)和新陳代謝[29-30]。

大黃具有瀉火清熱、通經(jīng)涼血、逐瘀解毒、瀉下攻積之功效，苦、寒，是攻下藥物中使用頻率較高的藥物之一?！夺t(yī)學(xué)心悟傷寒兼證》一書(shū)中曾明確黃疸治療中下法的重要作用，存在生新去瘀，而后黃疸自退之論述?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，大黃可強(qiáng)化肝細(xì)胞清除外源性、內(nèi)源性病毒的能力，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)的同時(shí)可減輕膽紅素循環(huán)和毒素的吸收，從而達(dá)到退黃疸的重要作用[31-32]。

3.2 中醫(yī)治療HBV相關(guān)肝衰竭藥物歸經(jīng)分析 HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)藥物常歸為五經(jīng)，即胃、脾、肝、肺、心。以往研究中，配伍頻率最高的藥物歸經(jīng)分別為：脾-肺、肺-胃、脾-胃、肺-肝及脾-肝共五組(不分先后)。其中使用頻率最高的為歸胃經(jīng)、脾經(jīng)藥物，充分證實(shí)“見(jiàn)肝之病，當(dāng)先實(shí)脾”理論。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝脾二者間關(guān)系密切，病理相及、生理相依且經(jīng)脈相通。病理方面，《素問(wèn)·氣交大論》中曾有“風(fēng)氣大來(lái)，木之勝也，土濕受邪，脾病生焉”等相關(guān)論述，葉天士(清代)曾云，肝病是侮其所勝，必犯脾。因此，可見(jiàn)肝病可傳脾，脾可累及肝，二者相互影響、相互作用。生理方面，脾和肝均居于中焦，且脾在氣機(jī)升降中起到樞紐作用，主運(yùn)化，屬土，肝則為剛臟，主疏通瀉火、調(diào)暢氣機(jī)，屬木，其性條達(dá)且若體陰用陽(yáng)?！端貑?wèn)·保命全形論》曾記載“土得木而達(dá)”，即肝條達(dá)之性至脾，配合疏泄才可達(dá)到有序升降、健全運(yùn)動(dòng)化功能的效果。此外，脾主運(yùn)化水谷精微，屬氣血生化之源、后天之本，肝則主藏血，脾氣健旺且運(yùn)化正常，體內(nèi)氣血生化有源，此時(shí)肝有所藏才可保持肝血充足，繼而得以濡養(yǎng)，避免太過(guò)剛強(qiáng)，肝氣條達(dá)沖和，以正常疏泄。至于經(jīng)脈上，脾、肝二者均在足大趾處起源并交出于內(nèi)踝上八寸，且兩經(jīng)相通。古代醫(yī)學(xué)《針灸·甲乙經(jīng)》中記載，表明兩條經(jīng)脈在三陰交處相交。脾、肝二者以經(jīng)絡(luò)、經(jīng)筋互相聯(lián)系并與諸經(jīng)配合以完成機(jī)體內(nèi)外溝通。病態(tài)之時(shí)，循經(jīng)行邪氣相傳，病經(jīng)它經(jīng)傳至它臟?！端貑?wèn)·至真要大論》認(rèn)為脾惡濕、喜燥，且五行屬土，中焦除困濕從而脾運(yùn)受到影響，或脾陽(yáng)虧虛，不運(yùn)中土，內(nèi)生濕氣從從而郁結(jié)成疸。中醫(yī)治療治療HBV相關(guān)肝衰竭通常從“鼓脹”“黃疸”方面論治?！督饏T要略》中對(duì)肝病實(shí)脾的上工之舉進(jìn)行強(qiáng)調(diào)，至今仍對(duì)臨床實(shí)踐起到重要的指導(dǎo)作用并廣泛應(yīng)用于HBV相關(guān)肝衰竭的診治中[32-33]。經(jīng)以上研究可見(jiàn)，HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生與進(jìn)展均與脾密切，故中醫(yī)治療HBV相關(guān)肝衰竭應(yīng)遵循“實(shí)脾”原則。

3.3 中醫(yī)治療HBV相關(guān)肝衰竭藥物配伍分析 古往今來(lái)，中醫(yī)治療肝瘟病臨床均以清利濕熱為核心[34]。李妮嬌等[35]研究顯示，肝臟炎癥指標(biāo)與濕熱間存在顯著正相關(guān)性，肝臟炎癥損傷可通過(guò)濕熱證反應(yīng)。HBV相關(guān)肝衰竭主要病理環(huán)節(jié)之一便是濕熱內(nèi)蘊(yùn)，濕、熱二者在生成、發(fā)展過(guò)程中互相影響，濕重?zé)嵩銮夷z粘難去，從而導(dǎo)致肝衰竭易遷延[36]。中醫(yī)角度來(lái)看，濕熱貫穿黃疸發(fā)病與發(fā)展的始末，故利濕清熱是其治療的關(guān)鍵原則。然而受到個(gè)體差異及兼夾因素影響，黃疸具有多種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，可能存在偏濕、熱、血瘀、熱毒、氣滯等多種差異[37]。因此，中醫(yī)利濕清熱原則行臨床治療時(shí)并不是一成不變的，根據(jù)癥候差異、個(gè)人體質(zhì)與其他藥物、治療手段配合應(yīng)用，靈活有效。由于濕、熱二者是矛盾的統(tǒng)一體，藥物配伍時(shí)應(yīng)嚴(yán)格注意[38]。以清熱但不助熱、利濕而不生熱為基礎(chǔ)祛熱清濕，則黃疸易去。同時(shí)，于利濕同時(shí)顧及正氣，清熱藥物基礎(chǔ)上配伍具有活血化瘀功效處方，從而達(dá)到化瘀活血、清熱解毒之功效，從根本上治療HBV相關(guān)肝衰竭。

4 小結(jié)與展望

HBV相關(guān)肝衰竭藥物中醫(yī)治療整體核心處方為赤芍、茵陳蒿、白術(shù)、丹參、薏苡仁及大黃，并以此為基礎(chǔ)根據(jù)患者證候、體質(zhì)、四診等行用方加減。藥物歸經(jīng)遵循“肝病實(shí)脾”原則，多用歸脾、胃經(jīng)藥。從古至今關(guān)于HBV相關(guān)肝衰竭文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但其仍存在諸多缺陷。HBV相關(guān)肝衰竭中醫(yī)辨證更傾向于主觀，且國(guó)內(nèi)尚未形成其統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療方案、證候分類均不規(guī)范。此外，臨床缺乏大樣本、多中心的良好對(duì)照試驗(yàn)，以往研究可重復(fù)性、參照性并不強(qiáng)。因此，期待未來(lái)多中心、大量本的研究進(jìn)一步明確HBV相關(guān)肝衰竭證型和病機(jī)，為中醫(yī)用藥處方提供可遵循的規(guī)律，從而拓寬中醫(yī)藥治療肝臟疾病的廣闊前景。