中醫(yī)藥分期治療卒中后抑郁研究進(jìn)展

楊一帆，王 豆，李 濤，閆詠梅

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽(yáng) 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

中風(fēng)后抑郁(Post stroke depression,PSD)是腦卒中最常見的精神性后遺癥，所有卒中后幸存者中有三分之一都會(huì)發(fā)生抑郁障礙。抑郁障礙在中風(fēng)后開始出現(xiàn),并且可能持續(xù)3 年。PSD 導(dǎo)致康復(fù)結(jié)果變差、生活質(zhì)量下降、跌倒風(fēng)險(xiǎn)及死亡率更高[1]。大量的臨床和流行病學(xué)顯示許多因素會(huì)增加罹患PSD的風(fēng)險(xiǎn)，包括老年人、女性、嚴(yán)重殘疾和卒中后癡呆。盡管中風(fēng)和骨折殘疾程度相當(dāng)，但中風(fēng)病人的抑郁癥發(fā)病率明顯高于骨科患者，因?yàn)橹酗L(fēng)病會(huì)引起腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)細(xì)胞因子等生物學(xué)機(jī)制的改變[2]。研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁的出現(xiàn)會(huì)加重卒中的神經(jīng)系統(tǒng)改變，對(duì)機(jī)體的免疫產(chǎn)生一定的抑制作用，增加疼痛敏感性，嚴(yán)重影響了中風(fēng)患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[3]。目前針對(duì)該病的治療多采用西醫(yī)抗抑郁藥干預(yù)，但是治療效果不佳，并且患者長(zhǎng)期服藥出現(xiàn)惡心、頭痛等不良反應(yīng)，以及會(huì)增加心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患病率[4]。因此，安全有效的治療顯得尤為重要，循證數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥具有因時(shí)治宜、多靶點(diǎn)、個(gè)體化的特點(diǎn)，在治療中風(fēng)后抑郁有著顯著的優(yōu)勢(shì)。

1 中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

卒中后抑郁在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中尚無(wú)與其相對(duì)應(yīng)的病名,中醫(yī)將其歸入中風(fēng)、郁證的范疇。張介賓《景岳全書》對(duì)郁證的分類為“怒郁”“思郁”“憂郁”，并指出“因病而郁”和“因郁而病”的不同。國(guó)醫(yī)大師張學(xué)文認(rèn)為 PSD 患者為因病致郁,中風(fēng)患者顱腦損傷,損絡(luò)傷經(jīng)、絡(luò)破血溢,侵犯腦神,元神被痰瘀所蒙擾者,氣機(jī)不暢,痰氣膠著可見郁證[5]。梁國(guó)隆等[6]認(rèn)為中風(fēng)后患者因出現(xiàn)半身不遂、口舌斜、言語(yǔ)顛錯(cuò)、肌膚麻木等癥,患者情緒異常波動(dòng),因憂思過(guò)度以傷脾,脾氣郁結(jié)而不升,思則氣結(jié),則生痰,致痰氣互結(jié);心主血,脾統(tǒng)血,心脾氣血充足是情志活動(dòng)正常的保障,中風(fēng)后患者喜怒無(wú)常,終心脾兩虛。周亞濱以“胸滿煩驚”為首要辨證點(diǎn)，總結(jié)PSD的病機(jī)為肝郁脾虛，病位在肝脾，又與心膽腎密切相關(guān)[7]。劉金榜[8]認(rèn)為PSD患者，年事已高，肝腎虧虛為本，痰濁瘀阻為標(biāo)。腎是五臟六腑之根本，“腎藏精，精舍志”，腎精不足，髓海不養(yǎng)，出現(xiàn)抑郁癡呆。臨床上可根據(jù)中風(fēng)發(fā)展將PSD從病機(jī)傳變角度分為急性期、恢復(fù)期、后遺癥三期。初期病位責(zé)之于肝，多實(shí)證，此時(shí)肝失疏泄，郁滯尚淺；中期病涉心、脾，證多虛實(shí)摻雜，此期心脾氣虛、且伴隨痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物內(nèi)聚；末期病性多虛，以肝腎不足為主，病涉五臟，從而表現(xiàn)出多種臨床癥狀。馮方俊教授提出對(duì)卒中后抑郁應(yīng)因時(shí)治宜，通過(guò)臟腑經(jīng)絡(luò)辨證、陰陽(yáng)虛實(shí)辨證、病理產(chǎn)物及出現(xiàn)的癥狀不同，而采取分期的治療方法[9]。在長(zhǎng)期的臨床療效觀察發(fā)現(xiàn)，分期而治的有效性，依存性，安全性較為突出，可廣泛普及應(yīng)用這一原則。

2 臨床分期論治

2.1 急性期——發(fā)于中風(fēng)，多因夾雜 中風(fēng)病發(fā)突然,起病急驟。古人形容“如矢石之中的,若暴風(fēng)之急速”。臨床癥見多樣，可出現(xiàn)神識(shí)不清、半身不遂、口唇不利、身體麻木重著、認(rèn)知損害、軀體不適等癥。中風(fēng)后兩周處于急性期，患者此期同側(cè)海馬和雙側(cè)下丘腦的紋狀體代謝中樞連接減少，大腦新陳代謝異常[10]。臨床研究表明患者對(duì)突如其來(lái)的身體機(jī)能以及家庭狀況的變化有較大的情緒波動(dòng),肝郁難舒,陽(yáng)氣不升,氣滯津停,五志不和而情志郁。臨床常表現(xiàn)為精神的改變，郁郁寡歡,胸悶脅脹,易怒善哭,愁眉苦臉不見喜樂,擅嘆息,甚則敏感多疑、消沉失落、有生不如死之感等;若氣郁日久,郁而化火、耗傷陰液,灼津?yàn)樘?易有心煩急躁、舌痛、溲赤、胃熱口臭、口苦、咽干、便秘等。《內(nèi)經(jīng)》言“木郁達(dá)之”,肝喜條達(dá)而惡抑郁，治應(yīng)順其疏散之性,行其郁結(jié)之氣。《景岳全書》中提出柴胡疏肝散可治療木郁,方中柴胡疏肝行氣以解郁,香附、川芎理氣以暢情志；陳皮、枳殼破氣除滯；芍藥、甘草養(yǎng)血而柔肝,全方共奏養(yǎng)血疏肝行氣之效,使肝郁疏而諸證除。 研究表明[11]柴胡可通過(guò)減輕肝細(xì)胞氧化和炎癥應(yīng)激,并抑制肝纖維化，減少小鼠T淋巴細(xì)胞中IL-6、TNF-α和 IFN-γ的表達(dá),調(diào)節(jié)人體內(nèi)外氣機(jī),使肝氣得舒,陽(yáng)氣則升。陳皮可通過(guò)增加大腦皮層和海馬區(qū)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF達(dá)到保護(hù)神經(jīng)活性的作用[12]。Choi等[13]研究表明川芎、香附可通過(guò)抑制 HPA 軸亢進(jìn)、血清皮質(zhì)酮和Caspase-3的表達(dá),結(jié)果表明可改善CUMS抑郁模型小鼠的焦慮抑郁癥狀。芍藥苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性腦損傷具有保護(hù)作用,使張力開始下降,可起到柔肝舒筋作用[14]?，F(xiàn)代學(xué)者運(yùn)用逍遙散加減治療 PSD,不僅能有效緩解患者情緒及軀體癥狀,并且會(huì)促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[15]。方建等[16]采用舒肝解郁膠囊治療可通過(guò)增加患者血清多巴胺和5-羥色胺含量來(lái)改善患者情緒。且有研究表明疏肝解郁法可減低患者同型半胱氨酸水平,減輕西藥的不良反應(yīng)[17]。

2.2 恢復(fù)期——針?biāo)幉⒂?，虛?shí)同調(diào) 卒中多變,初病傷氣,久病及血,化熱耗陰，病程日久則虛實(shí)夾雜。卒中兩周后至半年期間病情相對(duì)平穩(wěn)為恢復(fù)期。臨床研究表明此期抑郁、焦慮的發(fā)生率最高,這可能與患者的心理反應(yīng)有關(guān),因?yàn)榛颊哂烧Ｉ顮顟B(tài)突然變?yōu)樯顭o(wú)法自理、無(wú)法回歸家庭及社會(huì)的狀態(tài),極大多數(shù)患者難以接受因而產(chǎn)生強(qiáng)烈的心理負(fù)罪感,慢慢會(huì)變得郁郁寡歡、焦躁不安[18]。此期病位多在心、脾,病性屬虛實(shí)夾雜。若脾氣旺,運(yùn)化足,氣血充盈達(dá)清竅,則思維敏、頭腦清;卒中病人過(guò)度憂慮、緊張等可致木郁乘土,脾氣郁結(jié),久則傷正,腦髓失養(yǎng),氣滯不行阻心脈,則出現(xiàn)不寐健忘、神疲抑郁等情志方面的不適癥狀。唐勇等[19]認(rèn)為PSD的發(fā)病與心關(guān)系最為密切?！额惤?jīng)》言:“情志之傷,雖五臟各有所屬,然求其所由,則無(wú)不從心而發(fā)”?；A(chǔ)研究證實(shí)養(yǎng)心安神法通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)來(lái)影響抑郁動(dòng)物的行為[20]?；颊呒毙云陂L(zhǎng)期臥床,導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失常,正氣不足,水濕不化,停于體內(nèi)則成濕;肝氣不舒,在體內(nèi)郁而化熱,火煉液灼津則為痰,痰凝氣阻而血瘀。有形實(shí)邪留于體內(nèi),致使肝膽氣機(jī)失暢,痰濕、瘀血等內(nèi)阻而致情志異常。李磊等[21]認(rèn)為PSD患者七情傷,心不寧,神不安也。心為君主之官,當(dāng)心血不足時(shí),君主失職,神明表達(dá)異常,情緒或喜或悲,反復(fù)無(wú)常。臨床研究表明經(jīng)歸脾湯治療后 NIHSS 評(píng)分、ADL 評(píng)分、PSQI評(píng)分、HAMD 評(píng)分及 SAS 評(píng)分改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組,可改善神經(jīng)功能缺損癥狀,促進(jìn)患者肢體功能恢復(fù)，改善抑郁狀態(tài),降低不良反應(yīng)發(fā)生,值得臨床借鑒參考。該方中人參、黃芪、當(dāng)歸、龍眼肉補(bǔ)血養(yǎng)心寧神;酸棗仁、遠(yuǎn)志均有安神之效;木香調(diào)氣醒脾以防補(bǔ)藥滋膩滯脾胃;柴胡透達(dá)疏肝以解郁;白芍養(yǎng)血柔肝;郁金行氣解郁;川芎活血化瘀;陳皮理氣健脾;薏苡仁祛濕健脾;甘草調(diào)和諸藥，共奏健脾益氣、養(yǎng)心安神的功效。現(xiàn)代研究表明[22]歸脾湯對(duì)慢性習(xí)得性無(wú)助模型Balb/c小鼠抑郁伴氣虛模主要是通過(guò)影響腸道菌群改善其證候,且較西藥氟西汀、中藥越鞠丸有更持續(xù)的藥效。蔡曉靜[23]自擬化濁開竅方，認(rèn)為卒中后患者肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),氣血逆亂,引動(dòng)伏痰,上蒙清竅,腦竅內(nèi)閉而生郁。臨床試驗(yàn)證明該方可通過(guò)抑制 HPA軸的亢進(jìn)或增加海馬BDNF含量來(lái)達(dá)到改善HAMD療效指數(shù),降低頭暈、惡心嘔吐、多汗等西醫(yī)不良反應(yīng)，提高治療有效率[24]。楊利等[25]PSD 患者毒瘀多為病因及病理因素,瘀亦為積聚形成的主要病理產(chǎn)物和關(guān)鍵的病因病機(jī)。張彥利[26]將 60 例中風(fēng)后抑郁患者隨機(jī)分為兩組,給以常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用針灸聯(lián)合血府逐瘀湯,血府逐瘀湯聯(lián)合針灸治療可以明顯改善神經(jīng)功能恢復(fù)。Kwakkel等[27]研究表明中風(fēng)患者在10周內(nèi)絕大多數(shù)運(yùn)動(dòng)可恢復(fù)，且有大量的薈萃分析表明在此期間針灸治療效果遠(yuǎn)大于僅用藥物。從現(xiàn)有證據(jù)來(lái)看,中藥聯(lián)合針刺可能對(duì)康復(fù)期中風(fēng)患者整體神經(jīng)功能缺損和某些特定的神經(jīng)功能障礙有較為顯著改善作用[28]。

2.3 后遺癥期——心理疏導(dǎo)，補(bǔ)虛調(diào)志 中風(fēng)后遺癥是指發(fā)病半年后,經(jīng)治療仍留有口舌歪斜、吞咽困難,偏身感覺障礙及偏癱步態(tài)等癥狀,其中 2/3 中風(fēng)后遺癥期患者生活不能自理。在研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性抑郁1年,在5年的隨訪中生活質(zhì)量評(píng)分較差。臨床醫(yī)生有必要針對(duì)中風(fēng)后持續(xù)抑郁的患者制定治療策略[29]。PSD發(fā)病后期病位多在肝、腎,以虛為本。中風(fēng)患者病程后期雖有虛，但不盡相同，分別為肝腎、脾腎、心神虧虛、氣血陰陽(yáng)虛之分。而究其根本,腎虛乃中風(fēng)諸虛之本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分幸阅I氣盛衰表明人體的生老壯弱,中風(fēng)發(fā)病多發(fā)于 “六七”“六八”之后,而人體增齡之虛,始于腎。腎虛不僅是中風(fēng)諸虛之本,亦是中風(fēng)諸標(biāo)(風(fēng)、火、痰、瘀)之本。大多研究者認(rèn)為中風(fēng)患者多為中高齡人群,因年老體弱、勞累耗傷等,易致腎精不足，髓海失養(yǎng),故出現(xiàn)頭木、健忘等癥;肝腎同源,腎精不足宜滋補(bǔ)肝腎;腎氣虧虛宜固,治療應(yīng)攝納真陰、固護(hù)元?dú)鈁30]。何聰睿等[31]將中風(fēng)遺留偏癱功能障礙分期分為軟癱和痙攣兩種異常活動(dòng)模式?；颊吣I津液不足，腎水不能滋養(yǎng)肝木，則出現(xiàn)筋脈強(qiáng)直，或肝腎不足,血?dú)馓澨?無(wú)法濡養(yǎng)筋脈，出現(xiàn)痿廢不用。黃慶嘉[32]認(rèn)為 PSD 后期多為腎虛肝郁,自擬益腎解郁方。臨床試驗(yàn)益腎解郁方聯(lián)合氟西汀在改善 PSD 近、遠(yuǎn)期中醫(yī)證候、抑郁癥狀,促進(jìn)受損神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)等方面值得肯定。石建爽[33]運(yùn)用健腦安神顆粒治療心腎不交型 PSD 效果顯著，不良反應(yīng)少、安全性高。 王清任認(rèn)為PSD 為氣虛致血瘀，用補(bǔ)陽(yáng)還五湯來(lái)治療本病。本方黃芪為君,重在補(bǔ)氣，氣盛則血行，瘀除則絡(luò)通；當(dāng)歸尾通絡(luò)、補(bǔ)血活血為臣藥；赤芍、川芎、桃仁、紅花、地龍通絡(luò)活血祛瘀為佐藥。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷Ⅳ是從黃芪中純化的活性成分,具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用。動(dòng)物研究表明黃芪甲苷顯著降低了TNF-α、IL-1β、P-NF-κB、NLRP3 和海馬中的 Caspase-1p20的水平,增加了PPARγ表達(dá)和GSK3β的磷酸化,可抑制慢性束縛性抑郁小鼠模型中神經(jīng)炎癥而產(chǎn)生抗抑郁作用[34]。陳文憲[35]用Mate分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了同常規(guī)治療組相比,補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療組在卒中后抑郁根據(jù)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分獲得的愈顯率方面優(yōu)于常規(guī)治療組。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯可通過(guò)抑制 Cyclin D1、Cdk2 的表達(dá)來(lái)減少缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷且促進(jìn) PSD 大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù),提高大鼠對(duì)外界的探索活動(dòng)及獎(jiǎng)勵(lì)刺激的興趣[36]。王曉璐[37]選取 70 例腦卒中患者,通過(guò)配合心理康復(fù)治療,所有患者的病情均有了明顯的改善。在此期間更要注重病人心理改變,患者會(huì)對(duì)未來(lái)失去希望,無(wú)法改變現(xiàn)狀,因此心理治療對(duì)該期病人的的生活質(zhì)量起著非常重要的作用。

3 小 結(jié)

綜上，卒中患者多因臟腑功能衰退，五臟失其所主，致使情志失司。根據(jù)其影響的臟腑及損耗氣血陰陽(yáng)的不同，從病機(jī)傳變角度形成了五臟的不同病變。其中肝郁、脾虛貫徹疾病發(fā)展的始終；痰、濕、瘀交織為病變的重要環(huán)節(jié)，故致郁結(jié)難消，心神受擾、腦失所養(yǎng)、魂不守舍。另因五臟主五神，五臟之生克乘侮調(diào)節(jié)情志，因此在治療不同分期的郁證時(shí)應(yīng)兼顧他臟，辨證施治，如“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，在治療郁證初期時(shí)，在從肝論治的同時(shí)應(yīng)兼顧脾。 盡管目前對(duì)卒中后抑郁的辨證論治方面認(rèn)知與治療初見成效，但卒中后抑郁的病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，且證型較多，難以統(tǒng)一；有關(guān)中醫(yī)藥治療卒中后抑郁的臨床試驗(yàn)多位小樣本研究，缺乏大數(shù)據(jù)的支持，導(dǎo)致其對(duì)臨床治療的指導(dǎo)缺乏規(guī)范化的統(tǒng)一。臨床醫(yī)生應(yīng)重視PSD為“因病致郁”，治療不應(yīng)忽視卒中問題，肢體功能的恢復(fù)會(huì)改善患者情緒。針對(duì)以上問題，未來(lái)臨床應(yīng)多從卒中分期變化來(lái)辨郁癥，加強(qiáng)本病的病因病機(jī)研究；嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)規(guī)范進(jìn)行系統(tǒng)性臨床研究，同時(shí)運(yùn)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)方法開展中藥藥理學(xué)研究；在綜合治療中發(fā)揮中醫(yī)特色，以期取得最佳的治療效果，為中醫(yī)藥防治卒中后抑郁奠定基礎(chǔ)。