四逆散合平胃散聯(lián)合羅格列酮治療代謝綜合征療效及對(duì)患者氧自由基水平的影響

岳 悅，鄭桂玲，褚月頡，吳 峰，袁錫林

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八三醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300142；3.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院糖尿病科，天津 300120)

代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS)又稱為X綜合征、胰島素抵抗綜合征等，是一組包含肥胖、胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)、高血壓、高血糖及血脂異常等多種組分的代謝異常疾病，是多種心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[1]。本病特征主要包括中心性肥胖、血壓升高、糖脂代謝紊亂等，其中中心性肥胖是始發(fā)因素，IR是核心病理生理機(jī)制[2]。MS在全球內(nèi)的發(fā)病率不斷增加，已成為危害人類身體健康、降低人們生活質(zhì)量的重大公共衛(wèi)生問題[3]。當(dāng)前西醫(yī)臨床主要通過調(diào)節(jié)飲食、控制血糖、血脂、血壓及體重等單因素來延緩MS病情進(jìn)展，僅能對(duì)癥干預(yù)MS的單一組分，治療方法存在較大局限性。羅格列酮是胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物的主要代表，能夠下調(diào)血清抵抗素水平，增強(qiáng)胰島素敏感性，有助于改善糖耐量異?；颊叩腎R[4]。但羅格列酮在使用過程中引起的上呼吸道感染、頭痛、高血糖、疲勞等不良反應(yīng)不容忽視。中醫(yī)治療具有整體調(diào)節(jié)和辨證論治的優(yōu)勢(shì)，在緩解MS患者臨床癥狀、減少并發(fā)癥、延緩病情發(fā)展等方面具有獨(dú)特的療效，與常規(guī)西醫(yī)療法聯(lián)合使用能夠提高臨床療效[5-6]。在中醫(yī)理論中，MS主要是因中焦脾胃功能受損以及痰濕郁熱所造成，臨床治療多以行氣化濕和祛痰降濁為治法。本研究在前人研究基礎(chǔ)上，除了觀察四逆散合平胃散聯(lián)合羅格列酮治療MS的總有效率及對(duì)患者血脂代謝和IR的影響外，還探討了該治療方案對(duì)丙二醛(Malondialdehyde,MDA)及超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)表達(dá)的影響，以進(jìn)一步明確該方的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月至2020年10月我院收治的138例MS患者作為研究對(duì)象。入選對(duì)象均符合以下診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)，且均完成臨床試驗(yàn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷依據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟對(duì)MS的擬定[7]：①中心性肥胖：腰圍女性≥80 cm，男性≥90 cm；②血脂異常：高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)女<1.1 mmol/L，男<0.9 mmol/L，或甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L；③高血壓：舒張壓≥85 mmHg，收縮壓≥130 mmHg；④血糖異常：空腹血糖(FPG)≥5.6 mmol/L。①為必選項(xiàng)，②～④中符合兩項(xiàng)或以上，即可確診為MS。中醫(yī)診斷依據(jù)《中藥新藥臨床研究一般原則解讀和起草情況說明》[8]和《糖尿病合并代謝綜合征中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[9]，辨證為氣滯濕阻證：主癥為脘腹或胸脅脹悶、多食易饑、肢體困重、乏力倦怠、不耐疲勞；次癥為胸悶、頭暈、心悸、口苦、口干、失眠、口渴但不欲飲水，懶言、氣短、大便黏或不爽；舌質(zhì)淡紅、舌邊有齒痕、苔厚膩、脈弦或滑。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述對(duì)MS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合“氣滯濕阻證”的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡最小20歲，最大65歲；③糖化血紅蛋白≤7.5%；④入選患者均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為1型糖尿病或其他類型糖尿病患者；②近期口服胰島素促泌劑或胰島素增敏劑或注射胰島素者；③近1個(gè)月發(fā)生糖尿病相關(guān)急性并發(fā)癥如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷者；④合并心、腦、腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)等原發(fā)性病變者；⑤合并精神類疾病者；⑥哺乳期女性及孕婦患者；⑦對(duì)本研究用藥既往有過敏反應(yīng)者。

將入選138例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組69例。對(duì)照組年齡24～65歲，平均(39.2±5.2)歲；病程6個(gè)月至6年，平均(2.5±0.8)年；合并糖尿病47例，高血脂癥47例，高血壓49例。觀察組年齡25～64歲，平均(39.6±5.3)歲；病程7個(gè)月至5年，平均(2.3±0.9)年；合并糖尿病45例，高血脂癥46例，高血壓50例。兩組患者上述資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予健康教育、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)教育指導(dǎo)[10]。

1.2.1 對(duì)照組：在以上治療基礎(chǔ)上給予常規(guī)西藥治療，包括：①降脂：口服辛伐他汀片(國藥準(zhǔn)字H20056875)，20 mg/次，2次/d；②降壓：口服非洛地平片(國藥準(zhǔn)字H20083729)，5 mg/次，1次/d；③降糖：口服羅格列酮(國藥準(zhǔn)字H20030569)，4 mg/次，1次/d。以上藥物連服3個(gè)月。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合四逆散合平胃散治療，藥物組成：白芍15 g，炒枳實(shí)、厚樸各10 g，陳皮、北柴胡、炒蒼術(shù)各6 g，炙甘草3 g。每日1劑，水煎，收汁200 ml，分早晚2次溫服，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血脂四項(xiàng)：治療前后采集患者空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)TG、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、HDL-C及低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。

1.3.2 血糖水平：治療前后采集空腹靜脈血，檢測(cè)FPG、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2 h PBG)、糖化血紅蛋白及空腹胰島素(Fasting serum lisulin,FINS)水平，并根據(jù)公式2 h PBG×FINS/22.5計(jì)算出胰島素抵抗指數(shù)(Insulin resistance index,HOMA-IR)。

1.3.3 血壓、腰圍、體重指數(shù)：使用電子血壓計(jì)于治療前后當(dāng)日8:00～12:00同一時(shí)間段測(cè)量平靜狀態(tài)下患者坐位右上臂的血壓值，間隔2 min測(cè)量1次，取2次血壓平均值。體重指數(shù)(kg/m2)=體重/身高2。

1.3.4 MDA和SOD水平：取空腹肘靜脈血，靜置30 min，以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10 min，取上清，放置于冰箱中備用。分別使用黃嘌呤氧化酶法和比色法檢測(cè)SOD和MDA水平。

1.3.5 安全性評(píng)價(jià)：觀察治療前后患者血常規(guī)、腎功能、肝功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、脈搏等有無異常變化，并記錄治療過程中可能出現(xiàn)的低血糖、胃腸道反應(yīng)及藥物過敏反應(yīng)等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]擬定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者主要臨床癥狀有顯著改善，血壓和血糖水平均在正常范圍內(nèi)；有效：患者臨床癥狀有所改善，血壓和血糖基本控制在正常范圍內(nèi)；無效：患者臨床癥狀無任何改善，血壓、血糖均未得到控制。臨床總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血脂四項(xiàng)水平比較 見表1。治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組治療后血脂四項(xiàng)水平改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組治療前后血脂四項(xiàng)水平比較(mmol/L)

2.2 兩組治療前后血糖水平比較 見表2。治療后兩組FPG、2 h PBG、糖化血紅蛋白水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后以上血糖指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血糖水平比較

2.3 兩組治療前后FINS和HOMA-IR水平比較 見表3。治療后兩組FINS、HOMA-IR水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后FINS和HOMA-IR水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后 FINS和HOMA-IR水平比較

2.4 兩組治療前后血壓、腰圍、體重指數(shù)比較 見表4。治療后兩組舒張壓、收縮壓、腰圍及體重指數(shù)均明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后血壓水平、腰圍、體重指數(shù)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血壓、腰圍、體重指數(shù)比較

2.5 兩組治療前后MDA和SOD水平比較 見表5。治療后兩組MDA水平均明顯降低(P<0.05)，SOD水平均明顯升高(P<0.05)，且觀察組治療后氧自由基水平改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組治療前后MDA和SOD水平比較

2.6 兩組臨床療效比較 見表6。觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表6 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.7 安全性評(píng)價(jià) 兩組治療前后血常規(guī)、腎功能、肝功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、脈搏等均無異常變化，治療過程中均未出現(xiàn)低血糖、胃腸道反應(yīng)及藥物過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。

3 討 論

MS是指以糖尿病、血脂異常、高血壓、中心性肥胖等多種危險(xiǎn)因素或主要疾病在個(gè)體聚集為特征的臨床綜合征，是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。機(jī)體代謝系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)異常是引起MS發(fā)生的重要原因，機(jī)體在長期進(jìn)化過程中形成了代謝與免疫反應(yīng)之間的共同通路，二者在功能上相互依賴，并維持動(dòng)態(tài)的平衡關(guān)系。代謝系統(tǒng)異常則會(huì)引起IR、高血壓、血脂異常、內(nèi)皮功能障礙等。目前臨床認(rèn)為中心性肥胖是MS的重要始發(fā)因素，IR是MS的主要發(fā)病機(jī)制，二者作為MS的核心表現(xiàn)而受到廣泛關(guān)注[12]。且中心性肥胖者脂肪主要聚集于內(nèi)臟組織中，其會(huì)降低靶組織對(duì)胰島素的敏感性，加重IR。另外氧自由基參與多個(gè)生命環(huán)節(jié)，其在正常情況下表達(dá)水平極低，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)性作用。但是當(dāng)機(jī)體內(nèi)自由基產(chǎn)生與清除能力失衡時(shí)，過多產(chǎn)生的自由基增強(qiáng)了對(duì)機(jī)體的氧化作用，導(dǎo)致機(jī)體功能受損[13]。有研究證實(shí)[14]，MS患者體內(nèi)SOD水平明顯降低，同時(shí)MDA水平明顯升高，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平顯著增強(qiáng)。目前臨床尚缺乏規(guī)范化治療MS的指南，主要參照高脂血癥、糖尿病及高血壓等單個(gè)疾病治療指南進(jìn)行干預(yù)[15]。羅格列酮被證實(shí)具有降血尿酸和IR的作用，能夠促進(jìn)體重、血糖、血壓及血脂下降，可作為治療MS的有效藥物[16]。但MS患者體內(nèi)涉及多種代謝紊亂，西藥的作用多針對(duì)一種疾病，不能緩解MS所有癥狀。

代謝綜合征歸屬中醫(yī)“消渴”“眩暈”“腹?jié)M”“胸痹”“肥胖癥”等疾病范疇。本病累及多處臟腑，臨床表現(xiàn)多種多樣，可著重從“消渴”“肥胖”“氣滯”“濕阻”進(jìn)行辨病辨證治療，其核心病機(jī)圍繞脾虛不運(yùn)，病理產(chǎn)物聚積，津液氣血代謝異常，從而引起臟腑功能失常?；颊唢嬍巢还?jié)，脾胃受損，扶陽不振，不能運(yùn)化水谷精微，水濕痰飲內(nèi)生，蓄積體內(nèi)，引起肥胖，若聚積于中焦則見腹部肥胖，若聚積于脈管，則見血壓、血糖及血脂異常，進(jìn)而形成肥胖、腹?jié)M、消渴等病癥。另外，根據(jù)中醫(yī)“見肝之病，知肝傳脾”的思想，MS的發(fā)生與肝失疏泄也具有密切的關(guān)系。情志不遂，肝氣郁結(jié)，不能推動(dòng)津液、血液運(yùn)行，水濕內(nèi)停，聚痰生瘀，瘀血痰濁壅阻脈管，加重代謝紊亂，加速IR進(jìn)程。既往臨床認(rèn)為消渴病以陰虛燥熱為主，往往忽視肝脾已病和氣滯不運(yùn)之理，使用大量的養(yǎng)陰清熱之品，易進(jìn)一步損傷脾胃功能，加快疾病進(jìn)程。而筆者認(rèn)為膏粱之疾應(yīng)著重健脾化濕，氣機(jī)阻滯應(yīng)著重疏肝行氣。本研究以健脾燥濕、疏肝理氣為治則，采用四逆散合平胃散治療MS(氣滯濕阻證)。四逆散功善疏理肝氣、調(diào)暢氣機(jī)，是疏肝理脾的常用方劑。平胃散是治療脾胃不和的經(jīng)典藥方，對(duì)肝脾不調(diào)病癥具有確切的治療效果。四逆散合平胃散中，柴胡、蒼術(shù)為君藥，柴胡疏肝解郁、升發(fā)陽氣，蒼術(shù)強(qiáng)脾燥胃，與柴胡合用，能助脾升陽，具有降血糖、降血壓、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗炎、保肝等多種作用[17]。白芍、枳實(shí)為臣藥，白芍味酸，能協(xié)助柴胡柔肝理氣、收斂陰氣，具有降血壓、抗血栓、抗抑郁、保肝的作用[18]。枳實(shí)理脾主降、寬中行氣，與柴胡一降一升，彰顯宣暢氣機(jī)之功，且枳實(shí)提取物能夠刺激NCIH716細(xì)胞釋放胰高血糖素樣肽-1，進(jìn)而發(fā)揮顯著的降血糖作用[19]。陳皮、厚樸為佐藥，二藥均為理氣燥濕和胃之品，能夠輔助蒼術(shù)發(fā)揮醒脾燥濕之功，且陳皮能夠調(diào)節(jié)血糖、IR、雌激素、甲狀腺激素等內(nèi)分泌相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病具有顯著的治療作用[20]。厚樸具有降血壓、降血脂、降血糖、抗抑郁、抗炎等作用[21]。甘草補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥為使藥。全方剛?cè)岵?jì)，升降相因，斂疏相合，共奏健脾燥濕、疏肝理氣之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血脂四項(xiàng)、血糖指標(biāo)、血壓、腰圍、體重指數(shù)及氧自由基水平改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，其臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，治療期間兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示四逆散合平胃散聯(lián)合羅格列酮治療代謝綜合征，能夠有效控制血糖、血壓、血脂水平，減輕患者體重，改善IR，抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，有助于延緩病情發(fā)展，安全且有效，可作為治療MS的有效治療方法。