當(dāng)歸芍藥散合玉屏風(fēng)散治療早期糖尿病腎病療效及對(duì)患者血糖指標(biāo)、腎功能、血液流變學(xué)的影響

吉貞料，王高岸，邱世光，方翔宇，林玉婷

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，海南 ?？?570311)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)為常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一[1]。臨床至今尚未完全明確DN的具體發(fā)病機(jī)制，通常認(rèn)為和胰島素抵抗、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥因子、氧化應(yīng)激、糖脂代謝以及遺傳等因素相關(guān)[2]?？寡住⒄{(diào)節(jié)脂代謝、控制血糖以及低蛋白飲食等是現(xiàn)階段DN的常見西醫(yī)治療方式，雖然可在一定程度上控制病情，但遠(yuǎn)期效果欠佳，有待進(jìn)一步提高[3]。近年來(lái)，中醫(yī)藥憑借自身優(yōu)勢(shì)與特色在臨床各領(lǐng)域疾病治療中均得到廣泛應(yīng)用，對(duì)早期DN的防治也有自身獨(dú)特見解。中醫(yī)典籍中并沒有關(guān)于DN這一病名的記載，結(jié)合該疾病的臨床表現(xiàn)，可將其歸為“尿濁”“水腫”“消腎”“消癉”等范疇[4]。當(dāng)歸芍藥散出自《金匱要略》，有健脾利濕功效，在各種慢性腎病治療中有所應(yīng)用[5]。玉屏風(fēng)散為補(bǔ)益劑，出自于《究原方》，由防風(fēng)、白術(shù)、黃芪組成，具有益氣固表等功效[6]。本研究為進(jìn)一步提高早期DN治療效果，改善患者預(yù)后，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合采用當(dāng)歸芍藥散與玉屏風(fēng)散進(jìn)行治療取得不錯(cuò)效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年12月我院接受治療的110例早期糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，觀察組(n=56)及對(duì)照組(n=54)。本研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)下進(jìn)行。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷以2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)[7]為診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選病例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[8]及《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證：主癥包括口干咽燥、神疲乏力，次癥包括口唇紫黯、五心煩熱、自汗盜汗、少氣懶言、腰膝酸軟，舌脈為舌體胖大、舌紅少津、苔少或花剝苔，脈細(xì)數(shù)或者弦細(xì)。滿足以上2項(xiàng)主癥與2項(xiàng)次癥，同時(shí)參照舌脈便可進(jìn)行診斷；DN Mogensen分期為Ⅲ期，即尿蛋白排泄率(UAER)為20～200 μg/min或者30～300 mg/24 h，血壓輕度升高，腎小球?yàn)V過(guò)率未見異常。UAER連續(xù)6個(gè)月內(nèi)兩次均在20～200 μg/min；患者知情同意且簽署知情同意書；具備完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出；合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)疾??；近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病低血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病急性并發(fā)癥；合并嚴(yán)重精神障礙；哺乳期或妊娠期。其中，對(duì)照組男38例，女16例；年齡36～75歲，平均(59.98±6.89)歲；糖尿病病程3～13年，平均(8.63±1.15)年；BMI 21～29 kg/m2，平均(26.96±2.63)kg/m2；HbA1c為8.21%～10.22%，平均(8.89±1.05)%；FPG 7.31～8.15 mmol/L，平均(7.62±0.89)mmol/L；2 h PBG 11.25～13.85 mmol/L，平均(12.96±1.28)mmol/L。觀察組男41例，女15例；年齡37～73歲，平均(59.91±6.77)歲；糖尿病病程2～14年，平均(8.59±1.29)年；BMI 22～28 kg/m2，平均(26.92±2.59)kg/m2；HbA1c為8.19%～10.23%，平均(8.91±1.02)%；FPG 7.61～7.99 mmol/L，平均(7.65±0.82)mmol/L；2 h PBG 11.29～13.81 mmol/L，平均(12.93±1.25)mmol/L。兩組一般資料進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均行飲食、運(yùn)動(dòng)、血糖與血壓控制治療。

1.2.1 對(duì)照組：給予患者口服厄貝沙坦(國(guó)藥準(zhǔn)字H20010530)，150 mg/次，1次/d；口服他克莫司(國(guó)藥準(zhǔn)字H20133162)，初始用藥劑量為0.1 mg/(kg·d),1次/d，之后以患者病情為依據(jù)，適當(dāng)減少用藥劑量，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療：方藥為白術(shù)、黃芪各30 g，防風(fēng)15 g，澤瀉、茯苓各12 g，白芍18 g，川芎、當(dāng)歸各9 g。隨癥加減：失眠者加珍珠母(先煎)10 g，夜交藤30 g；皮膚瘙癢者加地膚子30 g；面色蒼白、口唇淡白者加熟地黃、枸杞、當(dāng)歸各10 g；肺胃燥熱者加知母10 g，生石膏(先煎)40 g；惡心嘔吐、痰濕中阻者加茯苓15 g，半夏、陳皮、蒼術(shù)各10 g；肝郁氣滯者加郁金、香附、枳殼、柴胡各10 g；脘腹脹滿者加萊菔子、檳榔各10 g，枳實(shí)12 g；大便不通者加火麻仁、肉蓯蓉各15 g；小便短澀者加瞿麥、澤蘭各12 g；下肢明顯水腫者加茯苓10 g，薏苡仁30 g。以上藥物為顆粒劑，1劑分裝為2袋，每天早晚各1袋，用150 ml開水沖服，1個(gè)療程為4周，共服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后兩組中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[10]，主癥按照0分(無(wú))、2分(輕度)、4分(中度)、6分(重度)方式計(jì)分，次癥按照0分(無(wú))、1分(輕度)、2分(中度)、3分(重度)方式計(jì)分，分值越高代表癥狀越重。②血糖指標(biāo)：治療前后，采用日立7600-110全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司生產(chǎn))對(duì)兩組糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)PG)和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)進(jìn)行測(cè)定。③腎功能指標(biāo)：治療前后，采用日立7600-110全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司生產(chǎn))對(duì)兩組血肌酐(Serum creatinine，Scr)、血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)進(jìn)行測(cè)定。④24 h尿蛋白定量與尿蛋白排泄率：治療前后，采用日立7600-110全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司生產(chǎn))對(duì)兩組24 h尿蛋白定量(24 h urine protein quantification,24 h UP)、尿蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)進(jìn)行測(cè)定。⑤血液流變學(xué)指標(biāo)：治療前后，采用FASCO-5010BX型全自動(dòng)血液流變分析儀(重慶維多生物科技有限公司生產(chǎn))對(duì)兩組血液流變學(xué)指標(biāo)纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度進(jìn)行測(cè)定。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[10]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀基本消失，中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥90%，為治愈；臨床癥狀明顯減輕，中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥70%，<90%，為顯效；臨床癥狀有所減輕，中醫(yī)證候總積分較治療前降低≥30%，<70%，為有效；臨床癥狀未減輕或加重，中醫(yī)證候總積分較治療前降低<30%，則為無(wú)效?？傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組治療總有效率96.43%明顯高于對(duì)照組75.93%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，兩組口干咽燥、神疲乏力、口唇紫黯、五心煩熱、自汗盜汗、少氣懶言、腰膝酸軟各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)；經(jīng)治療，兩組以上各項(xiàng)中醫(yī)證候積分均明顯下降，且觀察組治療后中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較 見表3。治療前，各項(xiàng)血糖指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后HbA1c、FPG、2 h PBG水平均降低(P<0.05)，且觀察組治療后HbA1c、FPG、2 h PBG水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表4。治療前，兩組各項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后Ccr、Scr、BUN、24 h UP、UAER水平均降低(P<0.05)，觀察組治療后Ccr、Scr、BUN、24 h UP、UAER水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表5。治療前，兩組各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均有所降低(P<0.05)，且觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

3 討 論

DN屬于一種常見且嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥，以腎功能不全、蛋白尿與慢性高血糖為主要臨床表現(xiàn)。該疾病的主要病理形態(tài)學(xué)改變?yōu)槟I小管基膜增厚及分裂、腎小球基膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增加、系膜區(qū)增寬以及腎小球肥大等，這會(huì)引發(fā)腎小球結(jié)節(jié)性病變或彌漫性病變，或者造成腎功能衰竭[11]?，F(xiàn)階段，臨床尚不存在一種精準(zhǔn)的DN治療藥物，通常會(huì)采用常規(guī)方式干預(yù)。本研究對(duì)照組患者便采用厄貝沙坦聯(lián)合他克莫司治療。厄貝沙坦屬于現(xiàn)階段臨床用來(lái)治療DN的常見藥物，該藥物不僅具備良好的降壓效果，同時(shí)還能夠抑制基質(zhì)蛋白擴(kuò)張，對(duì)腎功能進(jìn)行保護(hù)。他克莫司則屬于一種免疫抑制劑，能抑制胞質(zhì)內(nèi)磷酸酶神經(jīng)鈣蛋白活性，同時(shí)還能對(duì)腎血管損傷、腎間質(zhì)纖維化進(jìn)行抑制[12-13]。

中醫(yī)將該疾病歸為“尿濁”“水腫”“消腎”“消癉”等范疇[11]?！锻馀_(tái)·秘要》中提出了“腎消”一詞。南征教授認(rèn)為消渴初起時(shí)以陰虛燥熱為主，若病程長(zhǎng)久，則需極度重視血瘀、氣虛的產(chǎn)生[14]。任繼學(xué)教授認(rèn)為消渴病機(jī)還包括濕邪、燥火等因素，若機(jī)體被“風(fēng)毒氣”侵襲，則會(huì)耗傷陰精，再加上飲食不節(jié)、情志不調(diào)等因素影響，最終會(huì)誘發(fā)消渴。著名醫(yī)者施今墨認(rèn)為，虛火炎于上，陰虧于下，陰陽(yáng)無(wú)法相濟(jì)，臟腑生燥為消渴的核心病機(jī)，治療時(shí)應(yīng)以活血化瘀、補(bǔ)益脾氣為主[15]。筆者發(fā)現(xiàn)DN的出現(xiàn)和先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志不調(diào)等因素相關(guān)，認(rèn)為肺脾腎為該疾病的病位所在，且以腎為主，本虛標(biāo)實(shí)為其病性特點(diǎn)，本虛即陽(yáng)虛、陰虛、氣虛，標(biāo)實(shí)即瘀血、濁毒、痰濁與水濕等，虛實(shí)夾雜，最終發(fā)病。消渴發(fā)病初期以陰虛熱盛為主，日久熱盛則會(huì)傷陰耗氣，繼而氣陰兩虛，故可將其辨證為氣陰兩虛證，治療時(shí)應(yīng)以益氣固表、健脾利濕為主[16]。本研究聯(lián)合采用當(dāng)歸芍藥散與玉屏風(fēng)散，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率、中醫(yī)證候積分、血糖、腎功能指標(biāo)均優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)治療，究其原因，玉屏風(fēng)散方中黃芪為君藥，內(nèi)可補(bǔ)脾肺之氣，外固表止汗；白術(shù)益氣健脾，為臣藥，可助黃芪加強(qiáng)固表益氣功效，佐防風(fēng)散風(fēng)邪，合白術(shù)、黃芪以祛邪益氣。與此同時(shí)，黃芪得防風(fēng)，固表但不留邪，防風(fēng)得黃芪，祛邪但不傷正，具有益氣固表、益氣健脾功效[17]。當(dāng)歸芍藥散是收載于《金匱要略》中的名方，由澤瀉、川芎、白術(shù)、茯苓、芍藥、當(dāng)歸六味藥物組成，方中芍藥、當(dāng)歸為君藥，具有養(yǎng)血柔肝、活血化瘀功效，兩藥配伍可治血絡(luò)瘀阻、肝血不足之證；白術(shù)為臣藥，具有燥濕利水、補(bǔ)氣健脾功效，與芍藥、當(dāng)歸配伍可平陰陽(yáng)、和臟腑、調(diào)氣血，發(fā)揮補(bǔ)血利水、養(yǎng)肝健脾功效；茯苓、川芎、澤瀉為佐藥，可助上藥活血利水，方中諸藥合用益氣固表、活血利水、溫補(bǔ)脾腎[18]。二藥合用，交互發(fā)揮作用，以致治療優(yōu)勢(shì)明顯。

Ccr、Scr、BUN均是臨床用來(lái)反映腎功能的常見指標(biāo)，正常人尿液中的蛋白含量極低，當(dāng)尿蛋白持續(xù)增多時(shí)，提示腎臟受損及腎功能減退。24 h UP檢測(cè)對(duì)指導(dǎo)腎臟疾病治療、預(yù)后判斷具有重要意義。UAER也是臨床用來(lái)反映腎功能的常見指標(biāo)之一，尿蛋白增加是DN的一個(gè)臨床特征，同時(shí)也是臨床診斷DN的一個(gè)重要依據(jù)[19]。本研究中，觀察組治療后Ccr、Scr、BUN、UAER、24 h UP均低于對(duì)照組，這進(jìn)一步證明了當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療早期DN的有效性，可有效改善腎功能。分析為當(dāng)歸芍藥散中白術(shù)可以加速體內(nèi)葡萄糖的氧化利用,起到降血糖的作用，玉屏風(fēng)散中茯苓具有滋陰降糖功效，茯苓酸為該藥物的特有成分，具有降血糖功效，故觀察組治療后血糖改善度優(yōu)于對(duì)照組?！熬貌”仞觥?，瘀血阻絡(luò)常貫穿DN發(fā)病始終，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也顯示，血液高凝是DN發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均是臨床用來(lái)反映血液凝血狀態(tài)的指標(biāo)。紅細(xì)胞變形能力減小、血小板聚集性增大以及血液黏度增大是糖尿病患者出現(xiàn)微血管病變的關(guān)鍵因素，在DN發(fā)病機(jī)制中國(guó)具有重要作用。本研究中，觀察組患者治療后纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均低于對(duì)照組，提示當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療早期DN可改善血液流變學(xué)。進(jìn)一步分析方藥中，當(dāng)歸具有良好的抗血栓作用，能對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，將纖維蛋白溶解酶活性提高，進(jìn)而改善血液流變學(xué)；川芎、芍藥能促使微循環(huán)得到改善，將血液黏度降低[20]。

綜上所述，當(dāng)歸芍藥散聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療早期糖尿病腎病可明顯緩解患者中醫(yī)癥狀，降低血糖水平，改善患者腎功能及血液流變學(xué)水平，療效顯著。