兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤30例臨床分析

王書(shū)磊，高陽(yáng)旭，張宏武，楊海波，李 輝，李 宇，沈笠雪，姚紅新

(北京大學(xué)第一醫(yī)院小兒外科，北京 100034)

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤是一種少見(jiàn)的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的0.22%～3.00%，好發(fā)于松果體區(qū)與鞍區(qū)[1]?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤，又稱(chēng)為異質(zhì)性生殖細(xì)胞瘤，非常少見(jiàn)，約占顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的5%～10%[2]。基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期癥狀輕，易誤診或漏診，晚期腫瘤常伴腦脊液播散，如果延誤治療或晚期治療常導(dǎo)致不可逆神經(jīng)功能障礙[3]。此外，生殖細(xì)胞瘤對(duì)放射治療與化學(xué)治療敏感，聯(lián)合放射治療與化學(xué)治療可取得良好的治療效果[4]，因此，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的早期診斷非常重要。本研究旨在分析兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的發(fā)病年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物以及計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)特點(diǎn)，總結(jié)兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的臨床特征，提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷水平，避免誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2020年12月北京大學(xué)第一醫(yī)院小兒外科經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)及診斷性放射治療確診為基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的30例患者資料，其中2例患者經(jīng)活檢病理診斷明確，28例患者根據(jù)臨床特點(diǎn)、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物等特征高度懷疑基底節(jié)生殖細(xì)胞瘤，給予診斷性放射治療，劑量4 Gy (0.8 Gy/5次)， 放射治療后影像學(xué)表現(xiàn)為完全緩解或大部分緩解(>80%)， 從而確立臨床診斷。

1.2 檢查方法

CT檢查使用NeuViz Prime 64層螺旋CT，MRI檢查使用PHILIPS 3.0T超導(dǎo)MRI系統(tǒng)。圖像由2名高年資兒童影像醫(yī)師進(jìn)行分析，意見(jiàn)不同時(shí)經(jīng)協(xié)商后達(dá)成一致。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤在CT掃描中多呈現(xiàn)高密度影，增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化，邊界模糊，可伴鈣化、囊變。在MRI掃描中T1WI信號(hào)略低于或等于灰質(zhì)，而T2WI信號(hào)大多高于灰質(zhì)，部分T2WI信號(hào)與灰質(zhì)等強(qiáng)度信號(hào)。通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)，超過(guò)50%的腫瘤具有囊腫包膜，信號(hào)增強(qiáng)也不均勻[5-6]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查及病理學(xué)檢查

所有患者的血清及腦脊液β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)均來(lái)自北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科。β-HCG檢測(cè)正常值小于2.0 IU/L，AFP檢測(cè)正常值小于10.9 mg/L。顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤血清及腦脊液腫瘤標(biāo)志物AFP正常，β-HCG≤50 IU/L[7]。手術(shù)標(biāo)本分別行HE和免疫組織化學(xué)染色，切片由2名病理科醫(yī)生共同完成診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

共收集30例兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤患者，男性28例，女性2例，男女比例14 ∶1，發(fā)病年齡5.5～14.2歲，平均年齡(9.7±2.2)歲，中位年齡9.6歲，病程10 d至40個(gè)月，中位病程7個(gè)月。27例患者為偏側(cè)基底節(jié)區(qū)病變，3例患者為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)病變。主要臨床表現(xiàn)：?jiǎn)蝹?cè)肢體肌力下降(Ⅰ～Ⅳ級(jí))29例，認(rèn)知功能障礙6例，多飲多尿4例，性早熟2例，顱內(nèi)高壓1例，發(fā)音障礙3例，吞咽困難2例。30例患者血清與腦脊液AFP均正常，其中8例患者血清與腦脊液β-HCG均小于2.0 IU/L，11例患者血清β-HCG小于2.0 IU/L，但腦脊液β-HCG在2.0～50.0 IU/L,11例患者血清與腦脊液β-HCG均在2.0～50.0 IU/L。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn)

30例兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤患者經(jīng)影像學(xué)檢查共發(fā)現(xiàn)病灶33個(gè)，病灶特點(diǎn)：(1)病灶形態(tài)不規(guī)則，其中類(lèi)圓形團(tuán)塊狀病灶8個(gè)(腫瘤最大直徑大于3 cm者4個(gè)，1～3 cm者4個(gè))， 小片狀/片狀病灶15個(gè)，斑片狀病灶10個(gè)；(2)鈣化5個(gè)；(3)囊變4個(gè)，其中2個(gè)呈多發(fā)囊變；(4)病灶均無(wú)明顯邊界；(5)12例患者存在大腦腳萎縮呈華勒氏變性(Wallerian degeneration)， 8例存在半球萎縮；(6)腦溝增寬8例；(7)腦室擴(kuò)張6例。

CT 掃描影像特點(diǎn)：病灶主要表現(xiàn)為稍高或減低密度影。30例患者中，25例患者病灶呈高密度影，4例患者病灶呈低密度影，1例患者顱內(nèi)未見(jiàn)明顯異常病灶。MRI掃描影像特點(diǎn)：病灶在T1WI上表現(xiàn)出不均勻的低或等信號(hào)，T2WI上表現(xiàn)出等或高信號(hào)。增強(qiáng)掃描上表現(xiàn)為無(wú)強(qiáng)化、不均勻、部分或顯著強(qiáng)化。30例患者中,13例患者在T1WI表現(xiàn)出低信號(hào)，T2WI表現(xiàn)出稍高/高信號(hào),17例在T1WI表現(xiàn)出等信號(hào)，T2WI表現(xiàn)出高信號(hào),20例患者行增強(qiáng)掃描其中2例表現(xiàn)為顯著強(qiáng)化，6例表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，4例表現(xiàn)為點(diǎn)狀強(qiáng)化，4例表現(xiàn)為斑片狀/環(huán)狀強(qiáng)化，4例表現(xiàn)為無(wú)強(qiáng)化(圖1、2)。

A,CT plain scan showed a slightly density mass in the left basal ganglia, with a CT value of about 41 HU, and the boundary was unclear; B,the mass in the left basal ganglia was hypo-intense on T1WI;C,the mass in the left basal ganglia was hyper-intense on T2WI;D,contrast-enhanced on axial T1WI showed inhomogeneous enhancement;E,caudex encephali was atrophy on axial T2WI.Arrow show the tumors.圖1 典型病例1(男性，10歲，腫瘤早期)Figure 1 Typical case 1(male,10 years old,early tumor)

3 討論

顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤對(duì)放射治療與化學(xué)治療敏感，早期診斷與早期治療可以達(dá)到患者臨床癥狀部分或完全恢復(fù)?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤發(fā)病率低、隱匿起病、早期影像學(xué)特征不典型，早期診斷該疾病具有極大挑戰(zhàn)性，而晚期治療或延誤治療可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)功能障礙，因此，有必要詳細(xì)介紹兒童基底神經(jīng)節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的臨床及影像學(xué)特征，提高該疾病早期診斷水平。

基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤多見(jiàn)于男性?xún)和?，男女發(fā)病率有明顯差異[(6～27) ∶1]，發(fā)病隱匿，病程常以年為單位，病程可持續(xù)1個(gè)月至4.5年[8-9]，有研究報(bào)道1例基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤患兒病程持續(xù)8年才被確診[10]。在本研究30例患者中28例為男性，2例女性，男女比例14 ∶1。30例患者中位年齡9.6歲，較其他研究中位年齡[11-12]偏低，30例患者病程10 d至40個(gè)月，中位病程7個(gè)月，與其他研究相符[9]。偏側(cè)肢體肌力進(jìn)行性下降是最常見(jiàn)的癥狀，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤易影響豆?fàn)詈撕蛢?nèi)囊，使偏側(cè)肢體肌力下降成為首發(fā)癥狀[13]。如果腫瘤靠近內(nèi)囊后肢，患者可表現(xiàn)為輕微但漸進(jìn)性的錐體束征，包括痙攣、無(wú)力或亢進(jìn)，基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的緩慢浸潤(rùn)可導(dǎo)致錐體外束體征如舞蹈手足徐動(dòng)癥，當(dāng)涉及到深層邊緣結(jié)構(gòu)時(shí)，則出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如逐漸認(rèn)知退化、人格改變和精神疾病等[14]。本組研究30例患者中29例患者出現(xiàn)偏側(cè)肢體肌力下降，6例患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。29例偏癱患者經(jīng)放射治療與化學(xué)治療后腫瘤完全消失，但22例患者依然存在不同程度偏癱，本研究考慮與患者病程及腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)程度有關(guān)，在其他研究[14-15]中也觀察到這種運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)率差的現(xiàn)象，因此早期診斷和早期治療極其重要。

根據(jù)《2016年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤分為以下7種類(lèi)型：純生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、畸胎瘤、畸胎瘤伴惡性轉(zhuǎn)化和混合生殖細(xì)胞腫瘤[16]。生殖細(xì)胞瘤通常指純生殖細(xì)胞瘤，腫瘤標(biāo)志物的產(chǎn)生與腫瘤成分密切相關(guān)，在腦脊液和血清中檢測(cè)β-HCG和AFP可幫助確定腫瘤的類(lèi)型。研究表明，腦脊液中β-HCG的含量明顯較高，而血清中AFP的含量略高，AFP升高(AFP> 10 mg / L)的“分泌型”患者通常表現(xiàn)為卵黃囊瘤或惡性畸胎瘤(包括未成熟的畸胎瘤和具有惡性轉(zhuǎn)化的畸胎瘤)， β-HCG升高(β-HCG> 50 IU/L)的“分泌型”患者通常患有絨毛膜癌[17]。在生殖細(xì)胞瘤中，血清與腦脊液β-HCG和AFP通常不會(huì)升高，然而，由于有合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞，生殖細(xì)胞瘤中的β-HCG可輕度升高，但絕大多數(shù)β-HCG不會(huì)超過(guò)50 IU/L的閾值[7]。本組30例患者血清與腦脊液AFP均正常，8例患者血清與腦脊液β-HCG正常，11例患者血清β-HCG正常但腦脊液β-HCG輕度升高,11例患者血清與腦脊液β-HCG均輕度升高，因此，如果有可能均應(yīng)取得血清及腦脊液腫瘤標(biāo)志物。

A,CT plain scan showed a high density mass in the left basal ganglia,with cystic degeneration;B,the mass in the left basal ganglia was iso-intense on T1WI;C,the mass in the left basal ganglia was hyper-intense on T2WI,with no obvious peritumoral brain edema;D,enhanced MR enhanced lesion showed heterogeneous enhancement. Arrow show the tumors.圖2 典型病例2(男性，10歲，腫瘤晚期)Figure 2 Typical case 2(male,10 years old, advanced tumor)

基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤因其發(fā)病率低、發(fā)作隱匿，早期影像學(xué)表現(xiàn)不典型容易延誤診斷。生殖細(xì)胞瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，無(wú)包膜，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期即使導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但CT掃描亦可正常。隨著腫瘤生長(zhǎng)，基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤表現(xiàn)為不規(guī)則形，呈斑片狀、片狀，生長(zhǎng)較大時(shí)呈類(lèi)圓形，CT掃描病灶多呈等密度或輕度高密度影，可伴有出血、鈣化[5]。MRI掃描病灶早期呈小片狀，T1WI呈低或等信號(hào)，T2WI呈等或高信號(hào)，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化或弱強(qiáng)化[6]?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤疾病晚期CT與MRI掃描通常表現(xiàn)為不規(guī)則占位性病變，增強(qiáng)掃描實(shí)性部分可強(qiáng)化。本組30例患者中25例患者病灶CT掃描呈高密度影，其中5例伴有明顯鈣化，4例有囊變。腫瘤實(shí)質(zhì)部分T1WI呈低或等信號(hào)，T2WI稍高或高信號(hào)，腫瘤囊變部分在T2WI、T1WI表現(xiàn)同腦脊液信號(hào)，增強(qiáng)后可見(jiàn)不同程度不均勻強(qiáng)化，呈斑點(diǎn)狀、片狀、環(huán)形及分隔樣強(qiáng)化，強(qiáng)化特點(diǎn)與文獻(xiàn)[18-19]報(bào)道一致。此外，生殖細(xì)胞瘤還有另一特征表現(xiàn)為半球萎縮、大腦腳萎縮，對(duì)腦萎縮的識(shí)別對(duì)該疾病的診斷非常重要。在一研究報(bào)道中，17例患者中5例患者在MRI觀察到有半腦萎縮[20]。本研究30例患者中有12例患者表現(xiàn)為同側(cè)大腦腳萎縮，8例患者有半球萎縮。雖然這種現(xiàn)象長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為與基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤有關(guān)，但令人驚訝的是很少有病例被報(bào)道。有研究認(rèn)為生殖細(xì)胞瘤引起其附近的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維變性，隨后皮質(zhì)脊髓束和丘腦皮質(zhì)束的浸潤(rùn)導(dǎo)致同側(cè)大腦半球繼發(fā)性順行和逆行華勒氏變性，從放射冠延伸至內(nèi)包膜和腦干[21]。

手術(shù)活檢是生殖細(xì)胞瘤確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期病變不明顯，位置深,取材困難，即使獲得小塊組織，對(duì)于確診依然困難，特別是對(duì)于混合生殖細(xì)胞腫瘤。2015年對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤的治療達(dá)成共識(shí)：對(duì)于臨床癥狀典型、與影像學(xué)表現(xiàn)一致、β-HCG升高的患者可以在不進(jìn)行活檢的情況下開(kāi)始治療[22]。此外，生殖細(xì)胞瘤對(duì)放射治療敏感，小劑量放射治療即可使腫瘤完全或大部分消失，因此對(duì)于早期診斷困難的情況可行放射治療輔助診斷[23]。

基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征不典型，檢測(cè)血清和腦脊液腫瘤標(biāo)志物有助于得出正確的診斷。早期主要與脫髓鞘病、膠質(zhì)瘤鑒別：(1)自身免疫性脫髓鞘病：脫髓鞘病起病急，主要表現(xiàn)為精神和認(rèn)知功能異常，可伴有肢體無(wú)力、記憶力下降?；坠?jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤起病緩慢，早期癥狀輕且進(jìn)展緩慢。脫髓鞘病在CT 上呈低密度影，而生殖細(xì)胞瘤呈高密度影，伴有囊變、出血、鈣化；MRI增強(qiáng)掃描時(shí)脫髓鞘病?？梢?jiàn)到“開(kāi)環(huán)樣”強(qiáng)化，且強(qiáng)化隨著病程的進(jìn)展越來(lái)越不明顯，而基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤多為點(diǎn)狀或片狀強(qiáng)化，隨著病程的進(jìn)展強(qiáng)化越來(lái)越明顯[24]。另外，藥物治療是區(qū)別脫髓鞘病和基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤的試驗(yàn)性診斷方法。本組有6例患者外院初步診斷為炎性脫髓鞘病，藥物治療無(wú)效后于北京大學(xué)第一醫(yī)院確診為生殖細(xì)胞瘤。(2)膠質(zhì)瘤：膠質(zhì)瘤常位于丘腦或基底節(jié)區(qū)，癥狀與生殖細(xì)胞瘤類(lèi)似，但性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CT掃描呈高密度影，MRI掃描T1WI、T2WI呈稍高或高信號(hào)，增強(qiáng)掃描腫瘤呈無(wú)明顯強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化或環(huán)狀強(qiáng)化，占位效應(yīng)合并明顯瘤周水腫[25]。生殖細(xì)胞瘤常合并囊性變、瘤內(nèi)出血、鈣化，病變晚期盡管腫瘤體積較大，但生殖細(xì)胞瘤瘤周水腫和占位效應(yīng)通常比同等大小的膠質(zhì)瘤更輕[26]。

綜上所述，兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤好發(fā)于10歲左右男性?xún)和?，主要表現(xiàn)為偏側(cè)肢體肌力下降，血清與腦脊液AFP正常，β-HCG輕度升高。CT掃描腫瘤形態(tài)不規(guī)則，呈無(wú)明顯邊界高密度影，伴有鈣化、囊變，MRI掃描腫瘤呈T1WI低或等信號(hào)，T2WI多呈高信號(hào)，無(wú)明顯占位效應(yīng)，瘤周腦水腫輕，增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化或呈不均勻強(qiáng)化，伴有同側(cè)大腦腳、半腦萎縮?？傊?，兒童基底節(jié)區(qū)生殖細(xì)胞瘤早期診斷必須把臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料相結(jié)合起來(lái)，這樣有利于早期診斷及治療，以避免不可逆神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。