終末期腎臟病患者冠狀動脈鈣化評估方法與心血管事件的關(guān)系

謝應(yīng)業(yè) 鐘浩文 陳麗 章夢璧 謝娜 陳建華 劉玉峰 賴艷紅 蘇曉燕

中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院腎內(nèi)科，東莞 523000

血管鈣化主要表現(xiàn)為鈣磷以磷灰石的形式在血管壁沉積，血管壁順應(yīng)性降低，逐漸引起心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，最終導(dǎo)致心血管事件（cardiovascular disease，CVD）的發(fā)生，特別是主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生，血管鈣化的存在和其程度是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）患者發(fā)生CVD 和病死率的獨立預(yù)測因子［1］。評估血管鈣化有多個無創(chuàng)手段，如腹部平片、超聲心動圖、多層螺旋CT 等。冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）積分對于終末期腎臟病（end-stage renal diseases，ESRD）透析患者CVD 的發(fā)生具有較好預(yù)測價值［2］，常用的計算方法［3］有Agatston 積分（AS積分）、質(zhì)量積分（MS積分）和容積積分（VS積分）。3種積分方法各有優(yōu)劣，其對ESRD患者MACE的預(yù)測價值比較鮮有報道，本文旨在評價CAC的3種積分方法對ESRD患者MACE的預(yù)測價值。

資料與方法

1、一般資料

選取2018 年5 月至2020 年10 月在中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院確診為ESRD 患者共228 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為18～80 歲；（2）以慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究（CKD-EPI）公式估算所得腎小球濾過率＜15 ml/min；（3）原發(fā)病不限，是否替代治療不限；（4）能夠規(guī)律隨訪2 年及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因惡病質(zhì)、惡性腫瘤及其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命有限；（2）確診ESRD 前即存在CAC 患者。患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

2、病史采集及實驗室指標(biāo)

病史采集包括：原發(fā)病、既往病史、心血管病史、家族史、吸煙史、飲酒史。實驗室指標(biāo)包括：生化指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、血液常規(guī)分析。

3、CAC積分

使用飛利浦 Brilliance iCT 128 排螺旋 CT 掃描，CT 測量前應(yīng)囑患者去除金屬飾物，同時保持心率＜70 次/min，心率較高者應(yīng)口服β 受體阻滯劑類藥物降低心率，同時患者應(yīng)能保持屏息狀態(tài)8 s以上，對于達不到要求的患者訓(xùn)練達到要求后檢查。掃描采用前瞻性心電門控制技術(shù)，并使用非螺旋橫軸位掃描模式，掃描劑量參數(shù)為120 kV、121 mAs，準(zhǔn)直器128 mm×0.625 mm，旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，層厚為5 mm，層間隔5 mm，重建間隔5 mm，掃描位置由氣管隆突下至心尖部，一次屏住呼吸完成相關(guān)掃描，時間約為2.8 s左右，矩陣大小為512×512，視野范圍在32 cm。得出評估CAC 的3 種鈣化積分，即AS積分、MS積分及VS積分。

4、隨訪及主要研究終點

所有患者至少每3 個月隨訪1 次，平均隨訪時間為24 個月，主要研究終點為MACE，MACE 的診斷：經(jīng)臨床或?qū)嶒炇抑笜?biāo)或影像學(xué)證據(jù)確診為心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中。

5、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對收集的臨床數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用單因素logistic 回歸分析探究ESRD 患者發(fā)生MACE的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、兩組患者基本資料

CAC 組 164 例，男 108 例，女 56 例，年齡 61.00（50.00，71.00）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎68 例，糖尿病腎病47 例，高血壓良性腎小動脈硬化21 例，尿酸性腎病1 例，梗阻性腎病2 例，狼瘡性腎炎2 例，多囊腎1 例，原因不明22 例 。 non-CAC 組 64 例 ，男 43 例 ，女 21 例 ，年 齡38.00（31.00，45.00）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎52 例，糖尿病腎病4 例，高血壓腎小動脈硬化1 例，尿酸性腎病2 例，狼瘡性腎炎1例，原因不明4例。CAC 組患者堿性磷酸酶水平較non-CAC組高，血漿白蛋白、前白蛋白、甲狀旁腺素、血肌酐、血尿酸、血常規(guī)淋巴細胞總數(shù)較non-CAC 組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。CAC 組發(fā)生MACE 的比例較non-CAC組明顯升高［60.98%（100/164）比21.87%（14/64）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表1。

表1 CAC組和non-CAC組終末期腎臟病患者臨床資料比較

2、CAC組患者中鈣化積分與MACE

CAC 組患者發(fā)生MACE 的比例較non-CAC 組患者明顯升高。3 種鈣化積分AS 積分、MS 積分和VS 積分能很好評估CAC 程度，為探究CAC 程度與MACE 發(fā)生的關(guān)系。將CAC 組病例細分為MACE 組和non-MACE 組2 個亞組，MACE 亞組3 種鈣化積分均明顯大于non-MACE 亞組（AS積分：4 267.0 比 725.3，P＜0.001；MS 積分：3.2 比 2.7，P＜0.001；VS積分：4 732.0比881.9，P＜0.001）。

3、ESRD患者MACE發(fā)生的危險因素分析

單因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，AS 積分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、MS 積 分（OR=1.932，95%CI：1.568～2.382，P＜0.001）、VS 積 分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、年齡（OR=1.058，95%CI：1.038～1.079，P＜0.001）均為 ESRD 患者 MACE 發(fā)生的危險因素，而血白蛋白（OR=0.899，95%CI：0.851～0.950，P＜0.001）、血前白蛋白（OR=0.931，95%CI：0.902～0.962，P＜0.001）、血肌酐（OR=0.999，95%CI：0.998～1.000，P=0.004）則為ESRD 患者MACE 發(fā)生的保護因素。而對影響因素進一步進行多因素logistic 回歸分析顯示，只有MS 積分（OR=1.463，95%CI：1.032～2.076，P=0.033）和血白蛋白（OR=0.928，95%CI：0.863～0.999，P=0.046）為 ESRD 患者發(fā)生MACE的獨立危險因素。見表2。

表2 228例終末期腎臟病患者發(fā)生MACE危險因素的logistic回歸分析

討 論

ESRD 被證實是MACE 發(fā)生的獨立危險因素，而MACE則是ESRD患者死亡的主要原因之一［1，4-5］。CAC在CVD，特別是在MACE 發(fā)生發(fā)展過程中扮演極為重要的角色，被證明是ESRD 透析患者和非透析患者MACE 和心血管死亡的獨立危險因素及獨立預(yù)測因子［1，6］。確診ESRD 后早期發(fā)現(xiàn)及評估CAC 及其程度，對于防治MACE 具有很好的臨床價值。目前CT 重建技術(shù)的CAC 積分已能對CAC 進行較為準(zhǔn)確的評估［7］，目前常用的積分方法有 AS 積分、VS 積分和 MS積分。CAC 積分在臨床研究和實踐中得到越來越多的重視，如張昕和郝曉光［8］發(fā)現(xiàn)評估CAC 的AS積分是CKD 患者發(fā)生CVD 的獨立危險因素。在一項對ESRD 透析患者的研究中，發(fā)現(xiàn)AS 積分的升高伴隨著ESRD 透析患者心血管功能的下降和病死率增加［6］。既往的研究，幾乎均集中于傳統(tǒng)的 AS 積分，對 MS 積分和 VS 積分在 ESRD 患者 MACE 中的作用研究甚少。

AS 積分法［9］最早于 1990 年推出，作為傳統(tǒng)冠狀動脈積分，為CAC 提供較為客觀的量化分析方法，但對CT 掃描參數(shù)有具體要求，靈活性較差，且對噪音較為敏感，準(zhǔn)確性及重復(fù)性較差。為改善AS 積分法重復(fù)性差的缺陷，Callister等［10］提出了VS 積分法，其所計算的是鈣化體積，而不能反映鈣化灶的密度變化，適合高危人群隨訪及冠心病患者治療后復(fù)查，主要缺點為受部分容積效應(yīng)影響，對鈣化程度高估或低估。隨后，Hong 等［11］提出了 MS 積分法，其計算的是鈣化灶體積的質(zhì)量，在對CAC進行量化時，采用薄層掃描消除部分容積效應(yīng)對平均CT 值的影響，從而盡量避免鈣化分?jǐn)?shù)高估或低估。研究及臨床實踐中，MS 積分法顯示出相比起AS 積分法更好的準(zhǔn)確性及重復(fù)性。3 種積分法各有優(yōu)劣，均應(yīng)用于臨床CAC 程度的評估，但三者在ESRD 患者CAC評估作用上的比較鮮有報道，對ESRD患者MACE發(fā)生的預(yù)測效能亦不得而知，本文對此進行探討。

本文 ESRD 患者分 CAC 組和 non-CAC 組，CAC 組發(fā)生MACE 的比例（60.98%）顯著高于 non-CAC 組（21.87%）。CKD患者為CAC高發(fā)人群，Bundy等［12］發(fā)現(xiàn)在CKD早期，即可觀察到CAC 現(xiàn)象，此研究納入780 例CKD 2～4 期患者，隨訪3 年后發(fā)現(xiàn)20%之前無CAC 的患者發(fā)現(xiàn)了CAC 證據(jù)，而19%之前合并CAC 的患者，CAC 的程度較前明顯加重。國內(nèi)的王誠明等［13］也有類似發(fā)現(xiàn)，隨著CKD 患者腎小球濾過率降低，CAC 的發(fā)生率呈升高趨勢，鈣化程度也逐漸嚴(yán)重，特別是進展到ESRD 時，ESRD 患者并發(fā)CKD 礦物質(zhì)和骨異常，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，通過腎臟-骨質(zhì)-血管軸，引起鈣鹽釋放并沉積至血管壁，最終可引起血管壁鈣化，導(dǎo)致血流動力學(xué)改變及血管脆性增加，最終增加MACE發(fā)生的危險。

細分CAC 組病例為MACE 亞組和non-MACE 亞組，MACE 的發(fā)生還與鈣化程度密切相關(guān)，AS 積分、MS 積分和VS積分的平均值在MACE亞組中均明顯高于non-MACE亞組，發(fā)生MACE 的ESRD 患者，其CAC 程度遠高于未發(fā)生MACE的ESRD患者，提示在評估ESRD患者心血管風(fēng)險時，需同時考慮CAC的比例及鈣化程度。

3 種鈣化積分對ESRD 患者MACE 的評估價值需要進一步比較。ESRD 患者MACE 發(fā)生的單因素logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，AS 積分、VS 積分和 MS 積分均為 ESRD 患者發(fā)生MACE 的危險因素，進一步行多因素logistic 回歸分析提示，只有MS積分為其獨立危險因素。MS積分對CAC進行量化分析時，使用標(biāo)準(zhǔn)模型對測量得到的CT 值進行校準(zhǔn)，減小系統(tǒng)的測量誤差，使MS積分對CAC的評估上具有較好的準(zhǔn)確性及重復(fù)性。除MACE 發(fā)生的經(jīng)典獨立危險因素如年齡、血脂、血壓等外，MS積分可作為新的獨立危險因素。

我們前期研究已探究ESRD 維持性腹膜透析患者MACE 發(fā)生的血清學(xué)標(biāo)志物［14］，也有相關(guān)探究非ESRD 患者MACE 血清學(xué)標(biāo)志物的研究［15-16］。但目前仍未有 ESRD 患者MACE 非血清學(xué)標(biāo)志物的相關(guān)研究，MS 積分和AS 積分不僅可用于評估CAC 的發(fā)生及程度，或可作為影像學(xué)標(biāo)志物用于早期預(yù)測MACE的發(fā)生。

總之，本研究顯示CT 重建技術(shù)對CAC 的積分中，MS 積分是ESRD患者MACE發(fā)生的獨立危險因素，有望應(yīng)用于臨床對ESRD 患者MACE 的發(fā)生進行早期評估。但本研究為單中心研究，對3 種積分法中積分不高的患者，其CAC 情況難于核實。且MACE 的類型多樣，如心血管死亡、需住院治療的心肌梗死、心力衰竭、卒中，考慮納入的研究例數(shù)不足，未進行MACE 亞組分析。后續(xù)在增加研究例數(shù)的基礎(chǔ)上，關(guān)注AS 積分法、MS 積分法和VS 積分法在具體心血管事件中的危險因素研究及預(yù)測效能分析，使其更好應(yīng)用于臨床。