糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

覃水噴

河池市宜州區(qū)中醫(yī)醫(yī)院眼科，河池 546300

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）為糖尿病主要視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥之一，可引起不同程度的視功能損害［1］。我國是糖尿病患病率較高的國家之一，且隨著人們生活方式的日益豐富，飲食結(jié)構(gòu)也較過去發(fā)生了明顯改變，糖尿病的發(fā)病率逐年上升，DR的患病率也隨之增高。臨床資料顯示，我國的DR患者約有3 000多萬，其中約有1/3的患者因DR而導(dǎo)致視力下降，因此該病已成為我國社會廣泛關(guān)注的非傳染性疾病領(lǐng)域的重大公共衛(wèi)生問題［2］。本文就DR的發(fā)病機(jī)制和治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

DR的發(fā)病機(jī)制

1、炎癥

在正常生理狀態(tài)下，視網(wǎng)膜中的神經(jīng)營養(yǎng)因子與炎癥介質(zhì)維持在一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，而糖尿病的發(fā)生則打破了該平衡，引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)。此時血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和炎癥介質(zhì)大量生成，血管通透性增加、毛細(xì)血管的基底膜增厚并出現(xiàn)大面積無灌注的情況，同時還伴隨著神經(jīng)退行性變和新生血管形成等；在炎癥環(huán)境下，白細(xì)胞大量黏附、堆積且與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生相互作用，引發(fā)視網(wǎng)膜血管損傷［3-4］。糖尿病患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)因子水平明顯增高，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，這些炎癥反應(yīng)因子的含量與糖尿病的嚴(yán)重程度之間存在密切聯(lián)系，可能進(jìn)一步加劇DR 的病情［5］。糖尿病的發(fā)生和發(fā)展還伴隨著部分趨化因子表達(dá)增高，單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表達(dá)上升可引發(fā)視網(wǎng)膜血管滲漏［6］。高糖能夠促使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時提高包括TNF-α、IL-6、VEGF、MCP-1 等在內(nèi)的炎癥反應(yīng)因子和細(xì)胞因子的表達(dá)水平；而促炎細(xì)胞因子引發(fā)的炎性反應(yīng)與視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（包括Müller 細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）的參與密切相關(guān)［7］。因此，長期高血糖能夠?qū)е乱暰W(wǎng)膜中部分趨化因子和炎癥因子表達(dá)水平上升，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，最終造成視網(wǎng)膜微血管和神經(jīng)損害，促使DR的發(fā)生。

2、氧化應(yīng)激

機(jī)體的氧化和抗氧化之間維持在一個動態(tài)平衡狀態(tài)，而高血糖能夠?qū)⒃撈胶獯蚱?，引起機(jī)體中氧化水平增高、抗氧化水平下降，最終造成氧化應(yīng)激的發(fā)生。氧化應(yīng)激能夠引起細(xì)胞凋亡、自噬、焦亡、神經(jīng)退行性變等，這些均是造成細(xì)胞死亡、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)等的重要因素，最終引發(fā)神經(jīng)、血管以及視網(wǎng)膜損傷。活性氧（reactive oxygen species，ROS）是氧化應(yīng)激的重要參與者，當(dāng)ROS 大量積聚可引起視網(wǎng)膜組織功能受損和視網(wǎng)膜血管損傷，最終引發(fā)DR。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，長期處于高糖環(huán)境能夠?qū)е卵趸瘧?yīng)激的發(fā)生，有多條途徑參與其中，包括蛋白激酶途徑、多元醇途徑、己糖胺途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的形成等［8］。在DR 中，氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)往往相互影響，兩者相互作用共同加劇了DR病情。

2.1、多元醇途徑 多元醇途徑為葡萄糖代謝途徑中的一種，也被稱為山梨醇-醛糖還原酶途徑，該途徑是引起神經(jīng)和血管異常的唯一葡萄糖機(jī)制，因此與DR的發(fā)生和發(fā)展之間存在密切聯(lián)系。高血糖能經(jīng)由該途徑提高葡萄糖通量，而醛糖還原酶可由多元醇途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，上述一系列過程最終引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞發(fā)生滲透性損傷；此外，由山梨醇引發(fā)的滲透性損傷還可引起神經(jīng)元凋亡，造成致膠質(zhì)纖維酸性蛋白-星形膠質(zhì)細(xì)胞衰減［9］。果糖也可由多元醇途徑產(chǎn)生。果糖在生成后因發(fā)生磷酸化生成果糖-3-磷酸，隨即又被分解為3-脫氧葡萄糖醛酮。無論是果糖-3-磷酸還是3-脫氧葡萄糖醛酮均為強(qiáng)糖基化劑，能夠引起AGEs 的形成，引起氧化應(yīng)激［10］。除此之外，多元醇途徑還能夠引起細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸含量下降，致使還原型谷胱甘肽以及一氧化氮的生成受阻，最終打破機(jī)體的抗氧化平衡［11］。

2.2、己糖胺途徑 己糖胺生物合成途徑與營養(yǎng)傳感有關(guān)，在胰島素抵抗之間的過程中扮演著重要角色。糖尿病代謝異常能夠?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞線粒體過氧化物大量生成，引起己糖胺途徑激活。過度活化的己糖胺途徑能夠刺激線粒體產(chǎn)生過量的ROS，使氧化應(yīng)激加劇［12］。除此之外，激活的己糖胺途徑還能阻斷高血糖引起的轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor-α，TGF-α）、TGF-β1 以及纖溶酶原激活因子抑制物轉(zhuǎn)錄增加，但其中的具體作用機(jī)制尚未完全探明，還需進(jìn)一步探索研究［13］。在氧化應(yīng)激發(fā)生和發(fā)展的過程中，ROS能夠經(jīng)由促使核因子κB（NF-κB）、促分裂原活化蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)激活，從而引起炎癥相關(guān)因子的大量生成，VEGF 的表達(dá)水平增高；除此之外，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）通過形成AGEs，繼而激活多元醇通路，使VEGF 大量生成，增加視網(wǎng)膜血管通透性，導(dǎo)致異常血管形成［14］。ROS 除了能夠引起上述反應(yīng)外，還能導(dǎo)致線粒體不發(fā)生表觀遺傳改變，形成一種代謝記憶，即使控制血糖水平也無法將DR癥狀有效緩解［15］。除了上述作用外，視網(wǎng)膜細(xì)胞中ROS 含量異常增高還可引起基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和 MMP-2 表達(dá)水平增加，引發(fā)線粒體膜電位損傷，最終引起視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡［16］。

2.3、PKC 途徑 高血糖能夠引起視網(wǎng)膜中ROS 水平上升，同時還能在AGEs-AGEs 受體、多元醇途徑的作用下，間接激活PKC。PKC 為一種酶集合體，包含多種同工酶，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能方面扮演著重要角色。在糖尿病患者中，PKC 活化后能夠引起機(jī)體血管滲透性增加，血管膨脹改變，同時內(nèi)皮細(xì)胞的正常生理功能受損，細(xì)胞生長抑制并大量凋亡。VEGF能夠調(diào)控血管生成，血管中的內(nèi)皮細(xì)胞是其作用的靶細(xì)胞，VEGF 可破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，從而引起視網(wǎng)膜新生血管形成。PKC 對VEGF 的生成具有促進(jìn)作用，若血糖持續(xù)升高則會促使PKC 活化，VEGF 大量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流量減少和細(xì)胞凋亡［17］。二酰甘油是PKC的激活劑，高血糖能夠促使二酰甘油水平上調(diào)，繼而使血管通透性改變，同時還能引起細(xì)胞外基質(zhì)水平、細(xì)胞生長、血管生成、細(xì)胞因子、白細(xì)胞黏附等發(fā)生變化，最終造成視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起功能損害［15］。除此之外，PKC 還能經(jīng)由提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）表達(dá)水平上調(diào)，繼而促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生，最終造成視網(wǎng)膜組織功能受損和視網(wǎng)膜血管損傷［18］。

3、細(xì)胞因子

機(jī)體中部分細(xì)胞因子的異常表達(dá)也與DR 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在高糖的刺激下，AGEs通過非酶糖基化反應(yīng)大量生成，而葡糖胺重排反應(yīng)產(chǎn)物的額外氧化及脫水反應(yīng)則對于蛋白質(zhì)結(jié)合AGEs具有促進(jìn)作用，且該結(jié)合具有不可逆性的特點(diǎn)。AGEs 能夠經(jīng)由多種機(jī)制引起視網(wǎng)膜周細(xì)胞丟失、促使新生血管形成，同時導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙以及血管炎癥等。研究發(fā)現(xiàn)AGEs 與細(xì)胞外機(jī)制中關(guān)鍵分子存在異常交聯(lián)，致使血管彈性下降，血管壁增厚且硬度增加；此外，AGEs 還能引起視網(wǎng)膜細(xì)胞功能紊亂，破壞血管滲漏和血-視網(wǎng)膜屏障［19］。

VEGF 在DR 的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要角色。VEGF表達(dá)水平異常增高可刺激血管生成，毛細(xì)血管通透性增加；同時，VEGF能夠激活促分裂原活化的蛋白激酶，從而提高內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性，引起緊密連接蛋白發(fā)生磷酸化，最終導(dǎo)致血管通透性增加［20］。

生長激素（human growth hormone，hGH）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）對視網(wǎng)膜內(nèi)皮前體細(xì)胞的功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，在缺氧條件下能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜血管的生成。此外，IGF-1 能夠破壞血-視網(wǎng)膜屏障，促使視網(wǎng)膜血管的通透性升高。有報(bào)道表明，DR 患者在垂體自發(fā)性破壞或行垂體切除術(shù)后，病情均能得到不同程度的改善［21］。hGH 具有保護(hù)神經(jīng)和抑制視網(wǎng)膜血管新生的作用。研究發(fā)現(xiàn)，DR 患者在接受奧曲肽治療后能夠明顯延緩病情進(jìn)展，同時還可降低患者對激光治療的需求，降低玻璃體積血的發(fā)生風(fēng)險［22］。

DR的治療進(jìn)展

DR 患者在確診后如果得不到有效治療可引起玻璃體積血，病情加劇后可進(jìn)展為增殖性病變，最終引起牽拉性視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致視力喪失。所以采取有效治療DR 的措施，對于控制病情的發(fā)展至關(guān)重要。

1、激光光凝治療

激光光凝治療是基于激光的熱效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，視網(wǎng)膜組織在激光照射后受熱凝固，使視網(wǎng)膜糖消耗降低，在一定程度上能夠緩解局部組織缺氧的情況，對視網(wǎng)膜微循環(huán)具有良好的改善作用，最終達(dá)到延緩疾病進(jìn)展的目的，該治療方法主要適用于糖尿病視網(wǎng)膜增生病變的患者［23］。激光光凝治療對于視網(wǎng)膜新生血管形成也具有一定的抑制作用，從而有效避免玻璃體破壞，還可使視網(wǎng)膜組織變薄，有利于氧和營養(yǎng)物質(zhì)滲透到視網(wǎng)膜內(nèi)層，發(fā)揮改善視網(wǎng)膜微環(huán)境的作用。但激光光凝治療也有不足之處：該方法可能會引起延遲性潛在的細(xì)胞致死性損傷，這將會造成患者視功能損傷［24］。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，新治療技術(shù)的出現(xiàn)能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)激光光凝治療的不足，目前已有多種技術(shù)被用于DR 的臨床治療，包括視網(wǎng)膜再生療法、微脈沖二極管激光等，這些技術(shù)的應(yīng)用給DR患者帶來了福音。

2、藥物治療

2.1、抗 VEGF 藥物 DR 的發(fā)生和發(fā)展與VEGF 的異常表達(dá)密切相關(guān)，因此有研究者認(rèn)為可從該病因出發(fā)開展治療。目前抗VEGF 的藥物主要有阿柏西普、貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普等，這些藥物在黃斑水腫和眼底新生血管性疾病的治療方面有良好的療效。研究發(fā)現(xiàn)，哌加他尼鈉是VEGF 的一種選擇性抑制劑，能夠與細(xì)胞外的VEGF165 識別并結(jié)合，從而抑制VEGF 的生物學(xué)活性，同時對于VEGF與其受體結(jié)合也會產(chǎn)生抑制作用，最終達(dá)到抑制新生血管形成的目的［25］。臨床研究表明，行玻璃體內(nèi)注射阿柏西普的增殖性DR患者，其視力改善程度明顯好于行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)的患者［26］。但玻璃體腔內(nèi)注射術(shù)也存在眼內(nèi)炎的發(fā)生風(fēng)險，頻繁注射可促眼內(nèi)炎的發(fā)生率增高。

2.2、糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素類藥物主要用于治療炎癥細(xì)胞因子以及多種生長因子導(dǎo)致的DR。在用抗VEGF藥物進(jìn)行治療后仍無法獲得顯著治療效果，此時考慮或許存在其他疾病因素，因此可采取糖皮質(zhì)激素類藥物治療的方法，如基于糖皮質(zhì)激素、地塞米松玻璃體植入劑等。糖皮質(zhì)激素具有穩(wěn)定視網(wǎng)膜屏障的功能，對新生血管形成以及炎性反應(yīng)也有良好的抑制作用；地塞米松玻璃體植入劑也能夠提高DR的治療效果。但玻璃體植入劑治療DR也存在不足之處，多次進(jìn)行玻璃體植入可能會引起眼壓上升，同時還會提高白內(nèi)障和眼內(nèi)炎的發(fā)生風(fēng)險，因此需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行輔助治療。有研究者認(rèn)為，將糖皮質(zhì)激素類藥物與抗VEGF 聯(lián)合用藥，在治療難治性DR 方面效果確切，且安全性也較好［27］。目前糖皮質(zhì)激素改善黃斑水腫的機(jī)制尚未探明，其機(jī)制可能與此類藥物能夠穩(wěn)定、重構(gòu)血-視網(wǎng)膜屏障、收縮毛細(xì)血管和抑制VEGF 的表達(dá)有關(guān)。臨床上用于治療黃斑水腫的糖皮質(zhì)激素類藥物主要為磷酸地塞米松、曲安奈德以及醋酸氟輕松。除此之外，糖皮質(zhì)激素類藥物還具有抗炎的作用，因此能夠在一定程度上抑制血管新生、防止?jié)B漏、保護(hù)視神經(jīng)，同時還能抑制VEGF-A的表達(dá)和阻斷由VEGF-A 誘導(dǎo)的白細(xì)胞黏附等，提高緊密連接蛋白的表達(dá)水平，降低其磷酸化水平［28］。

2.3、控制代謝紊亂 （1）控制血糖。高血糖與DR 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病病程長、血糖控制差、高血壓等因素均是導(dǎo)致DR 病情惡化的重要原因。嚴(yán)格控制血糖能夠有效降低DR的發(fā)生風(fēng)險。有報(bào)道表明，糖化血紅蛋白每降低1%，DR 的發(fā)生風(fēng)險則降低30%～40%［29］。但也有研究指出，強(qiáng)化血糖控制在改善2 型糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變方面無顯著效果［30］。產(chǎn)生上述兩種不同結(jié)論的原因可能與人群差異有關(guān)，同時隨訪時間以及治療時間也可能是造成差異的重要因素。但也有研究證實(shí)，當(dāng)DR等于或小于中度非增殖性DR時，對DR患者采取強(qiáng)化降糖方案進(jìn)行治療，其視網(wǎng)膜病變進(jìn)展速度明顯減緩，因此仍不能否認(rèn)強(qiáng)化血糖控制在改善視網(wǎng)膜病變中的作用［31］。與采用其他口服降糖藥進(jìn)行治療相比，用二甲雙胍治療后可顯著降低DR 的發(fā)生風(fēng)險［32］。（2）控制血壓。高血壓是 DR 發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素之一。收縮壓每上升10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），DR 的發(fā)生風(fēng)險升高10%，增殖性DR的發(fā)生風(fēng)險則升高15%［33］。研究發(fā)現(xiàn)，對2 型糖尿病患者采取強(qiáng)化血壓控制的方案后，視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風(fēng)險可降低約33%［34］。賴諾普利除了能夠降低血壓外還可有效預(yù)防視網(wǎng)膜病變，同時在降低增殖性DR的發(fā)生風(fēng)險方面療效確切；坎地沙坦對于延緩1型和2型糖尿病視網(wǎng)膜病變具有顯著效果；依那普利與氯沙坦均可有效延緩1 型糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變進(jìn)展［35］。上述研究表明，控制血壓在降低DR風(fēng)險方面具有積極影響。（3）調(diào)節(jié)血脂。血脂異常也是引發(fā)DR 的重要因素之一。研究資料顯示，視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與三酰甘油水平上升之間存在密切聯(lián)系，而與高密度脂蛋白水平之間存在負(fù)相關(guān)［36］。非諾貝特為一種降低膽固醇水平的藥物，具有抗炎、舒張血管以及抑制細(xì)胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特能夠顯著降2 型糖尿病患者DR 的發(fā)生風(fēng)險，將該藥物與辛伐他汀聯(lián)用可延緩DR進(jìn)展［37-38］。

3、玻璃體切割術(shù)

玻璃體切割術(shù)適用于發(fā)生嚴(yán)重玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫落、新生血管惡變的DR患者。該方法治療后能夠有效提高玻璃體透明度、清除玻璃體積血，在保留患者的視功能方面具有積極意義［39］。除此之外，玻璃體切割術(shù)還能有效抑制玻璃體腔內(nèi)的一些病理性因子的生成，從而發(fā)揮延緩病情進(jìn)展的作用。但玻璃體切割術(shù)對術(shù)者的操作技術(shù)要求較高，否則將會引起玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，將玻璃體切割術(shù)與抗VEGF 藥物聯(lián)合治療DR，治療效果由于單一采取手術(shù)治療，且能夠極大地縮短手術(shù)時間，降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，患者的預(yù)后也較好［40］。

小結(jié)與展望

DR 為一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥，且隨著糖尿病患者的逐年增加，DR 的發(fā)生率也隨之增高。DR 是導(dǎo)致糖尿病患者視力喪失的主要原因，但其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全探明。目前臨床上治療DR 的手段主要為抗VEGF、糖皮質(zhì)激素治療、控制代謝紊亂、激光光凝治療、玻璃體切割術(shù)等，但上述治療方法自身均存在局限性和不良反應(yīng)。而將藥物治療與手術(shù)治療相結(jié)合有望成為DR 患者的良好選擇，兩者聯(lián)合治療能夠提高臨床療效，同時還能降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，但部分治療方法依然存在不足之處和局限性。因此仍需要對DR 發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行深入研究，尋找潛在的治療靶點(diǎn)，從而為該病尋找出更加安全有效的治療方法。