代謝相關性脂肪性肝病患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素研究

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)在2020年被更名為代謝相關性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)

。NAFLD的組織病理學特征為肝細胞脂肪變、肝細胞氣球樣變、肝臟炎癥及肝纖維化，是目前亞洲慢性肝病的主要原因

。近期亞太肝臟研究協(xié)會頒布了MAFLD診療指南

，其診斷標準與過去的NAFLD不同。Lin等研究者比較了MAFLD與NAFLD的臨床特征，發(fā)現(xiàn)MAFLD診斷標準更適用于臨床診療工作，有助于發(fā)現(xiàn)有肝病進展風險的脂肪肝患者

。Targher報道，并非所有的NAFLD均為MAFLD，反之亦然，因此，應分別研究MAFLD及NAFLD出現(xiàn)肝病相關并發(fā)癥及肝外并發(fā)癥的危險因素

。Yamamura等

發(fā)現(xiàn)MAFLD診斷能更好地用無創(chuàng)方法識別具有脂肪肝及明顯肝纖維化的患者。

一項對美國、歐洲及泰國共619例NAFLD患者進行平均12.6年隨訪的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，組織學上的肝纖維化分期，而非其他的脂肪性肝炎組織學特征，是長期全因死亡、肝移植及肝病相關疾病的獨立危險因素

。在一項系統(tǒng)評價及Meta分析中，研究者指出在NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steato-hepatitis, NASH)中，肝活檢確診的纖維化與死亡風險及肝病相關病變相關

。根據(jù)2020年亞太肝臟研究協(xié)會發(fā)布的MAFLD診療指南

，不論是否存在代謝綜合征表現(xiàn)，經(jīng)腹部超聲或肝穿刺病理學或其他影像學方法診斷為脂肪肝的超重/肥胖患者可明確診斷為MAFLD，MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素尚不清楚。本文回顧性分析了我院經(jīng)肝活檢確診的MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

2014年1月1日至2019年8月31日經(jīng)肝穿刺活檢病理診斷為NAFLD的患者210例，根據(jù)2020年亞太肝臟研究協(xié)會發(fā)布的MAFLD診療指南

，193例年齡≥18歲的患者被診斷為MAFLD，男92例，女101例，年齡(44.674±14.128)歲。納入標準：年齡≥18歲，肝穿刺病理診斷為脂肪肝，BMI≥23 kg/m

，或合并2型糖尿病，或BMI<23 kg/m

，但患者存在至少兩項代謝異常風險因素(腰圍：男性和女性分別≥90/80 cm)；血壓≥130/85 mmHg或接受降壓藥物治療；血漿甘油三酯≥1.7 mmol/L或接受降脂藥物治療；血漿高密度脂蛋白-膽固醇：男性<1.0 mmol/L及女性<1.3 mmol/L或接受降脂藥物治療；糖尿病前期(空腹血糖水平為5.6～6.9 mmol/L，或餐后2 h血糖水平為7.8～11.0 mmol/L或糖化血紅蛋白為5.7%～6.4%)；穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)≥2.5；血漿超敏C反應蛋白水平>2 mg/L。排除標準：排除有飲酒史、乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、其他嗜肝病毒感染、藥物性肝損傷、免疫性肝損傷、肝癌的患者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(倫理批號:LL-2018-062-K)。

式中：A0—樣品的初始14C放射性濃度(Bq/g)，實際應用時取“現(xiàn)代碳”標準(813.6Bq/g)；A—停止交換t年后樣品的14C放射性濃度(Bq/g)；t—停止交換后所經(jīng)歷的時間；λ—14C的衰變常數(shù)，λ=ln2/T1/2=0.693/T1/2，T1/2為14C半衰期(5730a)，帶入后得到：

使用血液細胞分析儀(XFA6100A，南京普朗醫(yī)療設備有限公司)測定白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)、嗜堿性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白及血小板計數(shù)。使用全自動生化分析儀(AU5400，日本奧林巴斯公司)測定ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、ALP、GGT、TBA、尿酸、空腹血糖、TG、CHOL、HDL-C、LDL-C、APOA1、APOB、游離脂肪酸、脂蛋白、糖化血紅蛋白。

表2為齒面的接觸強度校核所需參數(shù)的取值，式11中參數(shù)取值如表2所示，代入數(shù)值后接觸應力σH=1055.34 MPa，大小齒輪的允許范圍內接觸應力[σH1]=1067 MPa、[σH2]=1101 MPa，[σH1]和[σH2]的最小值大于σH，因此接觸疲勞強度校核合格。

所有MAFLD的HE染色切片經(jīng)由兩位肝臟病理醫(yī)師進行肝纖維化分期評分。肝纖維化分期根據(jù)纖維化分布與程度分為F0～4期

。F2～4期為明顯肝纖維化，F(xiàn)0～1期為無/輕微肝纖維化(見圖1)。

變壓器是電力建設傳輸控制中較為重要的一項建設控制因素，在其建設控制中需要對變壓器油化驗技術進行及時的分析，進而在變壓器檢驗技術的應用控制中，能夠將整體技術應用中的要點及影響因素處理好，為變壓器的安全性應用提供保障。本文針對變壓器油化驗技術分析及影響分析，能夠在研究過程中及時的衡量出對應的技術應用分析，并且能夠在明確技術化驗影響的同時將對應的檢驗技術控制好，對于提升變壓器油的化驗技術應用能力，具有重要的研究意義。

2 結果

與MAFLD伴無/輕微肝纖維化患者比較，MAFLD伴明顯肝纖維化患者中女性更多見、年齡更大、肥胖更多見、伴高血壓病者更多見，差異有統(tǒng)計學意義(

<0.05)(見表1)。

與MAFLD伴無/輕微肝纖維化患者比較，MAFLD伴明顯肝纖維化患者外周血中血紅蛋白水平及血小板計數(shù)更低，差異有統(tǒng)計學意義(

<0.05);而白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)及嗜堿性粒細胞計數(shù)在兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)(見表2)。

與MAFLD伴無/輕微肝纖維化患者比較，MAFLD伴明顯肝纖維化患者血清中ALB水平更低，TBA、空腹血糖水平更高，差異有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。兩組在轉氨酶、膽紅素、血脂代謝、糖化血紅蛋白水平等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(

>0.05)(見表3)。

藏藥麻花秦艽醇提物對膠原誘導型關節(jié)炎模型小鼠滑膜組織中NF-κB p65表達的影響 ………………… 賈 娜等（15）：2082

MAFLD是新近提出的一種與以前NAFLD相比更適用于臨床實踐運用的肝臟脂肪性疾病診斷標準

。我們在這項單中心的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與MAFLD伴無/輕微肝纖維化患者比較，MAFLD伴明顯肝纖維化患者中女性比例更高、年齡更大、肥胖更多見、伴高血壓病者更多；外周血中血紅蛋白水平及血小板計數(shù)更低，血清中ALB、尿酸水平更低，而TBA、空腹血糖水平更高。單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，女性、高血壓病、BMI、年齡、血紅蛋白及血小板計數(shù)是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素，而多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病、BMI及血小板計數(shù)是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨立危險因素。

3 討論

單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),女性、高血壓病、BMI、年齡、血紅蛋白及血小板計數(shù)是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的危險因素(

<0.05)。而多因素分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病、BMI及血小板計數(shù)是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨立危險因素(

<0.05);而女性、年齡及血紅蛋白不是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨立危險因素(

>0.05)(見表4)。

高血壓是代謝綜合征中的重要因素之一。Sorrentino等發(fā)現(xiàn)，在肥胖NAFLD患者中，高血壓是肝纖維化的重要危險因素

，這與我們的研究結果一致。其發(fā)生機制可能是通過血管緊張素-Ⅱ這一促肝纖維化細胞因子激活轉化生長因子β1信號，從而導致肝星狀細胞活化及肝纖維化

。因此，對MAFLD患者而言，控制血壓水平可延緩及避免肝纖維化進展，改善預后。

Ciupińska-Kajor等報道,病態(tài)肥胖與進展期肝纖維化相關，在病態(tài)肥胖NAFLD患者中，嚴重肝纖維化及肝硬化更常見

。減肥手術除了能明顯減輕體質量外，還可以改善NAFLD肥胖患者的代謝綜合征，包括2型糖尿病及肝組織學比如脂肪變、肝臟炎癥及纖維化等

。我們的研究發(fā)現(xiàn),BMI是MAFLD發(fā)生明顯肝纖維化的獨立危險因素，這與以上NAFLD的研究結果一致。

有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)也是MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨立危險因素。在MAFLD伴明顯肝纖維化患者中，其血小板計數(shù)較MAFLD伴無/輕微肝纖維化患者明顯下降。在慢性肝病中，血小板減少是一種常見的血液方面并發(fā)癥，這與肝臟損傷后促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)產(chǎn)生減少、脾功能亢進血小板被吞噬及酒精或病毒感染導致骨髓造血功能缺失有關

。血小板分泌血小板源性生長因子及肝細胞生長因子等生長因子促進肝再生

。血小板還能抑制肝纖維化進展

，其分子機制可能在于，肝星狀細胞與血小板相互作用促進血小板源性肝細胞生長因子的釋放，后者可抑制肝星狀細胞中Ⅰ型膠原的表達

，并通過減少肝臟轉化生長因子β的分泌及肌成纖維細胞活化而改善小鼠肝纖維化

。

因此，在MAFLD患者中，控制血壓、減重為降低肝纖維化進展風險的重要治療策略，監(jiān)測血小板水平對早期發(fā)現(xiàn)MAFLD患者發(fā)生明顯肝纖維化有重要臨床意義。

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