美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)于2021年5月3日在線發(fā)布了關(guān)于腹水和肝腎綜合征的診斷、評估和管理指南

(以下稱“指南”)，閱后認(rèn)為，該更新版指南的“推薦意見”中缺乏辯證思維理念，發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、診斷與治療關(guān)系存在矛盾現(xiàn)象，有許多挑戰(zhàn)性爭議問題，現(xiàn)就質(zhì)疑理論依據(jù)和臨床實(shí)踐報(bào)道如下，并提出商榷。

1 肝硬化腹水患者“負(fù)鈉平衡”問題

“指南”強(qiáng)調(diào)“限鈉和利尿治療應(yīng)制定飲食鈉鹽限制策略(2 g或90 mmol/d)，以達(dá)到負(fù)鈉平衡”。對此提出質(zhì)疑：(1)負(fù)鈉平衡的血清鈉標(biāo)準(zhǔn)和可持續(xù)時(shí)間范圍不明確，類似“虛擬”概念，臨床醫(yī)師較難掌握；(2)應(yīng)用利尿劑時(shí)將鈉鹽攝入量限制在2 g或90 mmol/d是導(dǎo)致嚴(yán)重低鈉血癥及誘發(fā)周圍循環(huán)功能障礙和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)的主要原因。并在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合應(yīng)用可使尿鈉增加至168 mmol/d，24 h可丟失鈉離子(Na

)78 mmol，約占血清鈉的10%，24 h可使血清鈉下降14.6 mmol/L

，因此限制鈉鹽攝入量2 g或90 mmol/d不可能維持人體生命活動(dòng)所需Na

，而“負(fù)鈉血癥”嚴(yán)重程度與終末期肝病并發(fā)癥發(fā)病率及病死率有關(guān)，我們將此稱“負(fù)相關(guān)低鈉血癥對終末期肝病毒性作用”，是誘發(fā)HRS原因之一。

采用氣相色譜法分析了兩個(gè)實(shí)際天然氣樣品，常量組分采用GB/T 13610-2014，延伸組分采用GB/T 17281-2016。其中，對于各組分的定量，分別采用氣體標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中n-C4架橋定量分析(方法一)和樣品氣中n-C5架橋定量分析(方法二)，表1為延伸組分采用兩種定量分析方法獲得的結(jié)果。

The overall and disease specific survival rates were measured as long-term outcomes.

2 利尿劑耐藥問題

“指南”推薦了腹水患者醛固酮拮抗劑和袢類利尿劑最佳使用方法，螺內(nèi)酯可逐漸增加至400 mg/d，呋塞米160 mg/d。讓我們費(fèi)解的是：(1)既然螺內(nèi)酯和呋塞米是最佳治療方法，為什么要逐漸增加至超常劑量呢，是否與耐藥有關(guān)？缺乏理論依據(jù)描述；(2)對呋塞米不敏感患者應(yīng)用托拉塞米是否能改善耐藥問題等。我們認(rèn)為，呋塞米作用機(jī)制是抑制Na

吸收，增加鈉的排出量而發(fā)揮排鈉利尿作用，負(fù)鈉狀態(tài)使血清鈉丟失，呋塞米等袢類利尿劑失去作用靶離子(Na

)

，使利尿劑作用減弱或無應(yīng)答，因此，盲目使用超常劑量利尿劑并非藥理學(xué)作用機(jī)制，并隨血清鈉進(jìn)一步降低，即使增加用量或調(diào)整用藥種類也無法發(fā)揮利尿作用或完全無應(yīng)答。

我們并不認(rèn)為通過肝移植來恢復(fù)肝功能是HRS終極治療方法和肝移植才是解決低鈉血癥唯一有效方法

。原因是“指南”把低鈉血癥激活的鈉潴留作為限鈉依據(jù)，未能應(yīng)用辯證方法理解HRS發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制，因此有必要提出商榷。我們在30余年臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，HRS與“無端限鈉”及忽視糾正低鈉

3 鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)和尿鈉排泄減少是否可作為限鈉治療依據(jù)

“指南”強(qiáng)調(diào)“肝硬化和腹水管理的復(fù)雜性”是否與“鈉的限制對于腹水患者各個(gè)階段的管理均很重要”指導(dǎo)理念及無端限制腹水患者鈉鹽攝入量有關(guān)？我們認(rèn)為，錯(cuò)誤理解了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)活性增強(qiáng)原因與機(jī)制，誤導(dǎo)的限鈉治療是肝硬化和腹水管理復(fù)雜性主要原因。臨床觀察證實(shí)，血清鈉和滲透壓與RAAS活性及其他鈉潴留機(jī)制呈負(fù)相關(guān)性，限鈉越嚴(yán)格，其活性越強(qiáng)。將亢進(jìn)的鈉潴留機(jī)制作為限鈉依據(jù)，使腹水和HRS發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和治療復(fù)雜化，與缺乏辨證理解鈉潴留亢進(jìn)的原因和機(jī)制有關(guān)。另外，當(dāng)血清鈉不能滿足器官生命活動(dòng)需要及體內(nèi)環(huán)境紊亂導(dǎo)致對多器官毒性作用也是肝硬化和腹水管理復(fù)雜的重要原因之一。

4 肝硬化和腹水管理復(fù)雜性是否與缺乏辨證理解鈉潴留機(jī)制有關(guān)

“指南”根據(jù)鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)學(xué)說制定了限制鈉鹽攝入量及使用醛固酮拮抗劑和排鈉利尿藥的推薦意見。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)血清負(fù)鈉狀態(tài)(低鈉血癥)可激活與鈉潴留有關(guān)活性物質(zhì)合成與分泌，因此，國內(nèi)、外尚無使用醛固酮拮抗劑和排鈉利尿藥抑制其活性及解決鈉潴留問題的報(bào)道。我們在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，血清鈉越低，鈉潴留機(jī)制有關(guān)活性物質(zhì)就越亢進(jìn)，并非限鈉治療依據(jù)

，說明鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)及尿鈉排泄減少是對低鈉血癥的一種生理性應(yīng)激保護(hù)反應(yīng)，即使使用的螺內(nèi)酯(400 mg/d)及呋塞米(160 mg/d)達(dá)到“指南”要求的閾值也不可能抑制鈉潴留相關(guān)活性物質(zhì)。因此，“飲食中鈉的限制對于腹水患者各個(gè)階段的管理均很重要”缺乏與臨床實(shí)踐相結(jié)合的理論依據(jù)，是腹水患者進(jìn)入終末期周圍循環(huán)功能障礙及誘發(fā)HRS原因之一。因人體內(nèi)無Na

儲(chǔ)備，應(yīng)用排鈉利尿劑時(shí)無端限制鈉鹽攝入量將使體內(nèi)Na

嚴(yán)重缺失或枯竭，這也是我們提出鈉潴留機(jī)制活性物質(zhì)合成與分泌增加并非代表體內(nèi)有多余的Na

及限鈉治療依據(jù)。我們在臨床實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)，腹水患者因使用利尿劑導(dǎo)致的“負(fù)鈉平衡”激活了鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)有關(guān)活性物質(zhì)及尿鈉排泄減少，此時(shí)并非稀釋性低鈉血癥，而是低鈉性低鈉血癥，仍不能作為限鈉治療依據(jù)

，否則仍可導(dǎo)致體內(nèi)Na

枯竭。

根據(jù)上述“指南”推薦意見中強(qiáng)調(diào)“負(fù)鈉平衡”和“飲食中鈉的限制對于腹水患者各個(gè)階段的管理均很重要”指導(dǎo)的限鈉治療誘發(fā)周圍循環(huán)功能障礙或HRS等。我們認(rèn)為，在腹水各個(gè)階段的限鈉過程中，由于血清負(fù)鈉狀態(tài)，使血清滲透壓下降，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，同時(shí)限水等導(dǎo)致循環(huán)血量及腎臟血液灌流量減少，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)下降，血清肌酐(serum creatinine,SCr)升高，形成HRS。我們在對124例HRS患者通過靜脈輸注高滲氯化鈉(NaCl)糾正低鈉血癥和血清滲透壓過程中收到了顯著擴(kuò)容、尿量增加、SCr降低的理想效果，并改善了HRS患者病理、生理過程

，臨床實(shí)踐佐證了“無端限鈉”是誘發(fā)周圍循環(huán)衰竭及HRS的主要原因。

5 HRS與急性腎損傷(acute renal injury,AKI)相提并論弊端和診斷

“指南”中提到“循環(huán)功能障礙和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)后均可誘發(fā)HE”，但循環(huán)功能障礙和TIPS后誘發(fā)HE發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制及治療方法完全不同，值得我們探討：(1)TIPS后腸道吸收氨通過門靜脈直接進(jìn)入體循環(huán)，透過血腦屏障影響腦功能誘發(fā)HE，而循環(huán)功能障礙多與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，是血清鈉及滲透壓下降后，細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，腦細(xì)胞水腫和顱內(nèi)壓升高所致，因與血清滲透壓下降有關(guān)而稱“低滲性腦病”，“指南”將兩者不同原因所致腦病混淆顯然削弱了指導(dǎo)意義；(2)HE與低滲性腦病雖有重疊癥狀、體征，但各自的發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制不同，“指南”應(yīng)根據(jù)不同發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制，制訂不同診斷標(biāo)準(zhǔn)與鑒別診斷方法才更具有臨床指導(dǎo)意義，否則將因血腦屏障通透性增加導(dǎo)致腦水腫或腦疝形成，由此可見腹水及HRS患者因低鈉血癥誘發(fā)的是低滲性腦病，而并非HE。低滲性腦病與HE的治療方法完全不同，低滲性腦病主要是通過靜脈輸注高滲NaCl糾正血清低鈉與低滲狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)多余水分向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，緩解腦水腫及降低顱內(nèi)壓力，臨床癥狀緩解。我們在對100余例腹水及HRS患者出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀體征伴低鈉血癥時(shí)，無論診斷為HE還是低滲性腦病首先糾正低鈉血癥，收到了顯著療效，無患者因使用高滲NaCl使病情加重或誘發(fā)神經(jīng)纖維脫髓鞘改變癥狀、體征，并改善了其病理、生理學(xué)過程

。實(shí)踐證實(shí)血清鈉及滲透壓下降是導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘改變不可忽視原因之一。如擔(dān)心糾正低鈉血癥導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘改變而忽略，可使患者腦水腫及顱內(nèi)高壓不能緩解或失去生存機(jī)會(huì)

，因此我們建議在“指南”中增加低滲性腦病診斷與鑒別診斷條款。我們臨床實(shí)踐提岀HE與低滲性腦病鑒別方法(見表1)。

血癥導(dǎo)致的嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂與酸堿平衡失調(diào)、周圍循環(huán)功能障礙，血管活性物質(zhì)從合成、分泌增加至縮血管物質(zhì)抵抗或枯竭有關(guān)，為“非病理性”，但未能被引起廣泛重視。血清鈉是維持人體生命活動(dòng)及器官生理功能不可缺少的有機(jī)陽離子，人體內(nèi)無儲(chǔ)備，如應(yīng)用利尿劑時(shí)限制鈉鹽攝入量將使體內(nèi)Na

枯竭及無法維持人體器官生理活動(dòng)所需NaCl，心臟、血管興奮性降低并導(dǎo)致周圍循環(huán)功能障礙，也是“腹水與HRS復(fù)雜”的主要原因之一

。如不能應(yīng)用辨證方法理解鈉潴留機(jī)制，繞過“負(fù)相關(guān)”低鈉血癥在HRS發(fā)病機(jī)制中的作用，將不能解決面臨的挑戰(zhàn)性問題。

6 嚴(yán)重肌肉痙攣問題

“指南”推薦腹水患者每周出現(xiàn)1次嚴(yán)重肌肉痙攣，可考慮給予人白蛋白溶液(20～40 g/周)。腹水患者下肢肌肉(腓腸肌)痙攣原因尚未明確，但在使用利尿劑及電解質(zhì)紊亂患者中較常見。我們曾對164例發(fā)生肌肉痙攣患者分析發(fā)現(xiàn)，肌肉痙攣發(fā)作呈季節(jié)性，冬季發(fā)作占70.12%(115/164)，低鈉血癥和受涼可能是其誘發(fā)因素。雖血清鈣離子(Ca

)、鎂離子(Mg

)檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但我們在嘗試補(bǔ)充鈣劑和硫酸鎂防治肌肉痙攣發(fā)作的效果時(shí)，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注或肌肉注射小劑量硫酸鎂1.25 g/d，連續(xù)使用3～7 d的效果優(yōu)于鈣劑，因此嚴(yán)重肌肉痙攣可能與應(yīng)用利尿劑和醛固酮水平升高促進(jìn)Mg

排泄有關(guān)。嚴(yán)重肌肉痙攣患者雖血清Mg

檢測結(jié)果正常，但肌肉Mg

會(huì)顯著減少，因此，應(yīng)用利尿劑時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充因使用利尿劑丟失的Mg

是必要的。

7 腹水和HRS患者并發(fā)肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)與低滲性腦病鑒別診斷和治療問題

HRS是功能性腎功能衰竭，與AKI有著完全不同的內(nèi)涵，將AKI與HRS混淆可使HRS的研究偏離方向及復(fù)雜化。如診斷HRS時(shí)兼顧腎前性、腎性及腎后性AKI，并與急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)鑒別確實(shí)“具有挑戰(zhàn)性”，因各自發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制和治療方法不同，區(qū)別對待才更具有針對性和臨床指導(dǎo)意義。

8 HRS的治療問題

研究表明胼胝體梗死中AHS的發(fā)生率很低，Li S等[8]在對1629例缺血性腦梗死患者的研究中只發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)了AHS。這2例皆為胼胝體膝部、體部及壓部全部受累的完全性胼胝體梗死患者，這部分患者的一般狀況較差，多為大面積梗死，這種典型的胼胝體離斷癥狀只有在胼胝體嚴(yán)重受損，胼胝體聯(lián)絡(luò)纖維離斷時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。同時(shí)也不能忽視AHS可能會(huì)被昏迷等一些嚴(yán)重的癥狀所掩蓋[8]。

HRS診斷問題：因HRS與血漿負(fù)鈉導(dǎo)致周圍循環(huán)功能不全及腎臟血液灌流量減少有關(guān)，建議在診斷條款中增加與周圍循環(huán)功能不全相應(yīng)條款：(1)基線血壓下降或休克(排除其他原因：出血、感染等)；(2)使用利尿劑；(3)血清鈉及滲透壓下降；(4)靜脈輸注高滲NaCl(并非生理鹽水或林格氏液)擴(kuò)容后腎功能持續(xù)改善

。

ICL8038是性能優(yōu)良的集成函數(shù)發(fā)生器，可用單電源供電，即將引腳11接地，引腳6接+VCC，VCC為10 V～30 V外電源；也可雙電源供電，即將引腳11接-VEE，引腳6接+VCC，其值范圍為 ±5 V～±15 V.頻率的可調(diào)范圍為：0.01 Hz～300 kHz.為了進(jìn)一步減小正弦波的失真度，本設(shè)計(jì)中將2個(gè)100 kΩ的電位器和2個(gè)10 kΩ的電阻組成一個(gè)電路，通過調(diào)整它們可使正弦波的失真度減小到0.5%，通過調(diào)整Rw2可使電路振蕩頻率最大值與最小值之比達(dá)到100∶1.

“指南”推薦意見中強(qiáng)調(diào)HRS患者除肝臟移植與腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)外，推薦了使用特利加壓素或去甲腎上腺素及聯(lián)合超常劑量白蛋白治療。我們認(rèn)為，這些治療方法缺乏辨證理解HRS發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制理論依據(jù)，理由：(1)繞過糾正低鈉血癥使用縮血管藥物不敏感或無應(yīng)答與腹水、HRS患者限制鈉鹽攝入量，血清滲透壓下降，循環(huán)血量減少有關(guān)，早期RAAS及縮血管物質(zhì)合成與分泌增加是對循環(huán)血量不足的一種生理性、應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng)，如未能及時(shí)糾正低鈉血癥將使這些縮血管物質(zhì)出現(xiàn)抵抗或枯竭，使內(nèi)臟血管擴(kuò)張，此時(shí)即使使用特利加壓素或去甲腎上腺素縮血管藥很難奏效。我們在實(shí)踐中對22例使用去甲腎上腺素?zé)o應(yīng)答HRS患者靜脈輸注高滲NaCl收到了理想的擴(kuò)容、升高血壓、增加尿量的效果

，實(shí)踐證實(shí)，繞過糾正低鈉血癥不可能緩解HRS病理、生理過程。(2)“在特利加壓素使用期間，需要聯(lián)合輸注白蛋白(第1天1 g/kg，以后40～50 g/d)”。我們在臨床實(shí)踐中已證實(shí)，低鈉血癥患者對縮血管藥物缺乏敏感性/抵抗/無應(yīng)答，糾正低鈉治療即能擴(kuò)容，又能提高縮血管藥物敏感性，達(dá)到改善HRS病理、生理過程的雙重效果

。聯(lián)合使用超常劑量白蛋白升高血清膠體滲透壓存在幾方面的問題：(1)是否影響凝血機(jī)制而誘發(fā)出血；(2)是否因血清濃縮在微循環(huán)系統(tǒng)形成蛋白質(zhì)“鑄形”而影響微循環(huán)；(3)如何提升血清晶體滲透壓。我們將人白蛋白用于糾正低蛋白血癥基礎(chǔ)上，同時(shí)通過靜脈輸注高滲NaCl糾正低鈉血癥治療HRS，能收到維持膠體滲透壓和糾正晶體滲透壓理想效果，明顯優(yōu)于特利加壓素聯(lián)合超常劑量白蛋白的治療效果

，因此，對AASLD推薦的腹水和HRS診斷評估和管理指南提出質(zhì)疑。

9 如何從源頭預(yù)防腹水和HRS患者低鈉血癥

腹水及HRS患者低鈉血癥常見，并隨住院時(shí)間低鈉血癥發(fā)生率逐漸上升，而導(dǎo)致的后果較低鉀血癥嚴(yán)重，是終末期肝病并發(fā)癥獨(dú)立影響因子。防止低鈉血癥的措施包括：(1)鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)是鈉潴留，還是對低鈉血癥的應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng)？我們認(rèn)為鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)和尿鈉排泄減少是對低鈉血癥的生理性保護(hù)反應(yīng)，不應(yīng)作為限鈉依據(jù)限鈉治療，而至今國內(nèi)、外也未使用螺內(nèi)酯及呋塞米改善鈉潴留機(jī)制的報(bào)道；(2)補(bǔ)充因使用排鈉利尿劑、排放腹水、導(dǎo)瀉等丟失的NaCl，保持利尿劑發(fā)揮作用的最佳血清鈉濃度；(3)實(shí)踐證實(shí)，托伐普坦治療腹水及HRS患者低鈉血癥的效果遠(yuǎn)不如高滲NaCl，而毒副作用很難讓患者耐受。

10 小結(jié)

AASLD推薦的最新版肝腹水和肝腎綜合征的診斷、評估和管理指南與既往指南相比更新內(nèi)容不多，仍缺乏辨證理解鈉潴留亢進(jìn)發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制，部分診斷和治療條款不能與發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制銜接，因此“指南”提出了“復(fù)雜性”與“挑戰(zhàn)性”的概念。我們認(rèn)為，解決腹水和HRS的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性須辨證理解鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)問題，目前根據(jù)鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)指導(dǎo)的限鈉治療是導(dǎo)致低鈉血癥的唯一原因，而低鈉血癥不僅是終末期肝病并發(fā)癥獨(dú)立影響因子，而對患者體內(nèi)環(huán)境改變及多器功能的影響顯而易見，包括:酸堿平衡失調(diào)導(dǎo)致的代謝性堿中毒，心臟血管興奮性降低，心臟射血分?jǐn)?shù)下降等，最終因低鈉血癥進(jìn)入終末期或加速病情惡化而失去生存機(jī)會(huì)。“指南”推薦的部分治療方法缺乏理論依據(jù)支持，包括限鈉、使用超常劑量利尿劑、人白蛋白及血管收縮藥等。我們非常期待與同道探討、商榷，為制訂有中國特色知識產(chǎn)權(quán)腹水及HRS指南努力！

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