氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療急性髓系白血病療效觀察

周淑秋

急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia，AML）為惡性克隆性疾病，造血能力衰退是其主要特征。若干預(yù)不及時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致貧血、感染等并發(fā)癥。老年群體是AML的高發(fā)人群，近幾年，受到我國(guó)老齡化問(wèn)題的影響，AML發(fā)病率不斷上升，是導(dǎo)致老年病例死亡的主要原因之一，因此受到臨床的廣泛關(guān)注[1]。AML發(fā)病機(jī)制仍未明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、感染以及輻射等因素具有密切的關(guān)系。受到新型免疫抑制劑的問(wèn)世，AML病例的存活期不斷延長(zhǎng)，然而患者的5年生存情況并未出現(xiàn)顯著改變[2]。如今，多西他賽+阿霉素、阿柔比星＋阿糖胞苷等是治療AML中的傳統(tǒng)手段，雖然它們可以控制病情的進(jìn)展，但是其存在復(fù)發(fā)率高等不足，因此化療后醫(yī)師往往選擇其他用藥方案實(shí)施鞏固治療，這有利于減少疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，消滅殘留白血病細(xì)胞，提高了患者的存活率。但是選擇何種用藥方案實(shí)施鞏固治療卻仍受到一定的爭(zhēng)議。本研究選擇62例AML患者，觀察氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷的治療效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2019年1月—2020年1月收治的62例AML患者，隨機(jī)分為兩組，每組31例。所有病例均經(jīng)患者知情同意且經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組男20例，女11例；年齡23～71歲，平均年齡（51.48±3.69）歲；病程：2～10個(gè)月，平均病程（5.46±0.42）個(gè)月；疾病分類：13例M1類，11例M2類，5例M4類，2例M5類。觀察組男19例，女12例；年齡24～73歲，平均年齡（51.15±3.52）歲；病程2～9個(gè)月，平均病程（5.42±0.40）個(gè)月；疾病分類：13例M1類，10例M2類，6例M4類，2例M5類。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)活組織以及染色體等項(xiàng)目確診者；（2）停用其他干預(yù)手段至少1個(gè)月者；（3）首次就診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴其它器質(zhì)性癥狀者；（2）精神、意識(shí)功能障礙者；（3）對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏者。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均行常規(guī)干預(yù)，主要有：服用羥基脲（生產(chǎn)單位：齊魯制藥；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021289；規(guī)格：0.5 g/片）以緩解白細(xì)胞負(fù)荷，口服2片/次，3次/d，共服用5 d；注射托烷司瓊（生產(chǎn)單位：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060646；規(guī)格：2 mg/瓶）2 mg以行止吐干預(yù)，每2天1次，共注射3次。此外，化療期間，還應(yīng)注意保護(hù)胃、肝臟功能、維持內(nèi)環(huán)境平衡等對(duì)癥方案。同時(shí)按照200 μg/m2的劑量皮注粒細(xì)胞集落因子（granulocyte colony factor，G-CSF；生產(chǎn)單位：山東科興生物制品；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20010016；規(guī)格：3 mg/瓶），共注射6 d。

對(duì)照組行氟達(dá)拉濱+大劑量阿糖胞苷干預(yù)：按照30 μg/m2的劑量將氟達(dá)拉濱（生產(chǎn)單位：山西普德藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20067309；規(guī)格：50 mg/瓶）溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進(jìn)行靜注，共治療5 d；以每天1 g/m2的劑量將阿糖胞苷（生產(chǎn)單位：哈爾濱萊博通藥業(yè)；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20046101；規(guī)格：0.1 g/瓶），溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進(jìn)行靜注，共治療5 d。

觀察組行氟達(dá)拉濱+中劑量阿糖胞苷干預(yù)。氟達(dá)拉濱用法用量處于對(duì)照組；每天將0.2 g阿糖胞苷溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中進(jìn)行靜注，2次/d，共治療2周。

兩組均應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察生命體征的改變情況，若WBC數(shù)目大于20×109/L，則應(yīng)及時(shí)停藥。5 d為1個(gè)療程，共干預(yù)3個(gè)療程。

對(duì)癥療法干預(yù)：定期觀察血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，囑咐患者增加漱口頻次，且保持坐浴。對(duì)于中性粒細(xì)胞數(shù)目小于1×109/L病例，可按照5 μg/（kg·d）的劑量皮注重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（生產(chǎn)單位：北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20030048；規(guī)格：100 μg）；對(duì)于血紅蛋白小于60 g/L的病例，則可輸注懸浮紅細(xì)胞；對(duì)于血小板小于20×109/L的病例，則可輸注單采血小板。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）總有效率。顯效：貧血、出血等癥狀消失，且骨髓造血能力無(wú)異常；有效：貧血、出血等癥狀明顯改善，且骨髓造血能力顯著緩解；無(wú)效：貧血、出血等癥狀、骨髓造血能力等無(wú)明顯變化[3]?？傆行?顯效+有效。（2）胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）水平。入院后，兩組均于清晨空腹采集3 mL靜脈血，常規(guī)分離血清后，選擇酶聯(lián)免疫法進(jìn)行測(cè)定。（3）T淋巴細(xì)胞：主要有CD4+/CD8+、CD3+、CD4+以及CD8+。對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心分離操作后，選擇流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。（4）感染情況。（5）不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.758，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組總有效率比較

2.2 兩組IGF-1、LIF水平比較

治療后，觀察組IGF-1、LIF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組IGF-1、LIF水平比較（ng/mL，±s）

表2 兩組IGF-1、LIF水平比較（ng/mL，±s）

組別 IGF-1 LIF治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=31） 32.05±3.69 76.28±4.91 45.70±2.67 78.37±3.11觀察組（n=31） 31.88±3.72 96.17±5.54 45.49±2.65 96.83±3.86 t值 0.682 8.459 0.715 8.320 P值 0.256 0.010 0.214 0.010

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞比較

治療后，觀察組T淋巴細(xì)胞明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組T淋巴細(xì)胞比較（±s）

表3 兩組T淋巴細(xì)胞比較（±s）

組別 CD4+/CD8+ CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%）對(duì)照組（n=31） 0.99±0.14 56.21±2.35 28.84±2.37 29.05±1.98觀察組（n=31） 1.17±0.21 63.15±2.86 36.92±2.75 31.44±2.15 t值 7.081 9.361 5.448 2.258 P值 0.01 0.01 0.01 0.01

2.4 兩組感染情況比較

對(duì)照組4例細(xì)菌感染，5例并發(fā)真菌感染，2例感染病因未確定，發(fā)生率為35.48%；觀察組2例細(xì)菌感染，1例并發(fā)真菌感染，1例感染病因未確定，發(fā)生率為12.90%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.784，P＜0.05）。

2.5 兩組安全性情況比較

對(duì)照組4例心動(dòng)過(guò)速，2例出血，2例口腔潰瘍，1例發(fā)熱，3例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為38.71%；觀察組2例心動(dòng)過(guò)速，1例出血，1例口腔潰瘍，2例發(fā)熱，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.35%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.529，P＜0.05）。

3 討論

大部分白血病患者屬于AML，且老年群體是高發(fā)人群。該病多以感染、發(fā)熱及貧血等癥狀為主，具有預(yù)后結(jié)局不佳、死亡率高等特點(diǎn)[4]。如今，AML緩解鞏固期的有效方案是干細(xì)胞移植，但是該方式花費(fèi)高，且要求高，因此臨床中蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷是治療AML的常規(guī)手段，雖然其可明顯改善預(yù)后質(zhì)量，但對(duì)于晚期病例的總有效率不足85%，療效仍未達(dá)到人們預(yù)期[5]。AML的病程時(shí)間往往較長(zhǎng)，患者的身心健康也受到較大的影響。因此選擇有效、安全的方式治療AML逐漸受到人們的重視。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為治療期間應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）積極評(píng)估初診病例對(duì)于早期治療的反應(yīng)程度；（2）通過(guò)病情改善情況，選擇相應(yīng)誘導(dǎo)方案；（3）對(duì)復(fù)發(fā)難治病例，可行強(qiáng)烈化學(xué)治療干預(yù)，從而使病例達(dá)到最佳的治療反應(yīng)，以期提高其生存時(shí)間。

如今，臨床中治療AML主要包括兩個(gè)階段：第一階段為誘導(dǎo)緩解期，該時(shí)期多以消滅病灶組織，改善骨髓造血能力為主；第二階段為緩解鞏固期，該時(shí)期多以穩(wěn)定第一階段療效，消滅細(xì)微病灶為主[6]。該階段的主要作用在于爭(zhēng)取在癌細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性前，盡量殺滅體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞，從而提高病例的存活率，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，若不給予鞏固治療干預(yù)，AML中位緩解時(shí)間僅為四個(gè)月，所以大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為緩解鞏固期治療的重要性大于誘導(dǎo)緩解期。一般經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)化療后，50%～80%病例的病情可得到完全緩解，但是其中大多數(shù)病例的病情會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且大于60歲病例的3年總生存率不足50%[7]。目前，臨床中目前尚無(wú)治療AML的標(biāo)準(zhǔn)手段，為提高預(yù)后結(jié)局，臨床中較多通過(guò)提高阿糖胞苷用量進(jìn)行干預(yù)，但是存在不良反應(yīng)多、療效仍未達(dá)到人們預(yù)期等缺點(diǎn)。氟達(dá)拉濱為核苷抑制劑，可以顯著阻礙DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到控制白血病細(xì)胞正常分裂的目的[8]。此外，該藥物還可加快相關(guān)物質(zhì)的代謝，促進(jìn)了白血病細(xì)胞的凋亡。另外該藥物還可經(jīng)減少相關(guān)因子的表達(dá)而達(dá)到損壞白血病細(xì)胞的效果[9]。如今，氟達(dá)拉濱較多用于干預(yù)淋巴增殖性癥狀，其可以迅速進(jìn)入血漿而發(fā)揮作用；此外，該藥物并不會(huì)受到體內(nèi)相關(guān)酶的作用而失活，并可代謝為親脂性2-F-Ara-ATP（9-β-D-阿拉伯呋喃酰基-2-氟腺嘌呤5'-三磷酸鹽），不僅抑制了蛋白質(zhì)的形成，同時(shí)還拮抗了RNA的轉(zhuǎn)錄，有效阻礙了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[10]。阿糖胞苷是資料AML的一線藥物，其可于體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿嵯佘眨欣诟蓴_白血病細(xì)胞DNA的合成，從而抑制了其增殖過(guò)程，大大增加了患者的存活時(shí)間[11]。該藥物可特異性作用于S增殖期的白血病細(xì)胞，但基本不會(huì)影響細(xì)胞的RNA轉(zhuǎn)錄等過(guò)程，因此本研究將其與氟達(dá)拉濱聯(lián)合應(yīng)用。目前，人們對(duì)阿糖胞苷的劑量選擇仍存在較大的爭(zhēng)議[12]：本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（19.35%）明顯低于對(duì)照組（38.71%）（P＜0.05）。提示中等劑量阿糖胞苷提高了用藥的安全性，改善了患者的生活質(zhì)量。IGF屬于細(xì)胞增殖促進(jìn)劑，其不僅可加快細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，另外還可調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，從而改善骨髓造血能力。LIF存在一系列生物活性，有利于調(diào)控白血病細(xì)胞的凋亡、機(jī)體免疫等過(guò)程。兩藥聯(lián)合作用的機(jī)制不同，大大提高了IGF-1以及LIF的含量，縮短了病情的恢復(fù)時(shí)間。T淋巴細(xì)胞在AML的出現(xiàn)以及發(fā)展中具有重要的作用，CD4+細(xì)胞可形成B淋巴細(xì)胞抗體，具有監(jiān)視作用；CD8+可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)，有利于消滅腫瘤細(xì)胞，當(dāng)CD8+與CD4+維持相應(yīng)比例時(shí)，有利于保證機(jī)體免疫能力的穩(wěn)定。本研究發(fā)現(xiàn)：觀察組T淋巴細(xì)胞與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)兩藥可改善機(jī)體免疫能力，有利于達(dá)到根治疾病的目的，增加了病例的總生存率。兩藥聯(lián)合可有效改善體內(nèi)的上述因子水平，且治療后各生理指標(biāo)正常，未增加副作用，提示該方案具有安全性高、科學(xué)有效等特點(diǎn)。兩種藥物合用具有較好的協(xié)同效果，能夠有效提高阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物的攝入量，且持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，從而增強(qiáng)了臨床的整體治療功效。近幾年，AML的治療方案越來(lái)越注重個(gè)性化干預(yù)，這不僅需要評(píng)估患者的體質(zhì)、耐受程度等方面，同時(shí)還對(duì)醫(yī)護(hù)人員的業(yè)務(wù)水平提出了較高的要求。

綜上所述，氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷的功效理想，不僅促進(jìn)了癥狀的緩解以及淋巴細(xì)胞水平的改善，增強(qiáng)了患者的抵抗力，另外還降低了感染率，增加了用藥的安全性，值得推廣應(yīng)用。