自擬涼血解毒湯聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代療法對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者炎癥因子及胱抑素的影響

姜安雅 顏華仙 趙通武

（重慶市黔江中心醫(yī)院，重慶 402660）

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)科常見(jiàn)的嚴(yán)重感染性疾病，而腎臟是膿毒癥最易受損的器官之一，臨床表現(xiàn)為急性腎損傷（AKI）［1］。膿毒癥患者發(fā)生AKI時(shí)，臨床常表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)腎功能顯著下降、血肌酐持續(xù)升高、尿蛋白增加及尿量減少等［2］，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［3］，AKI的發(fā)病率高達(dá)31.6%，是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的重要原因之一，因此及時(shí)干預(yù)AKI對(duì)預(yù)防腎功能持續(xù)惡化及降低膿毒癥患者病死率具有重要意義。目前膿毒癥合并AKI發(fā)病機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)外大量研究認(rèn)為該病的發(fā)生與免疫炎性損傷、腎臟血流灌注減少、過(guò)度細(xì)胞凋亡等有關(guān)［4-5］，臨床治療多采用連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT），但仍需要藥物配合治療。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)［6］，中醫(yī)藥可通過(guò)多靶點(diǎn)方式降低AKI患者尿蛋白、改善其預(yù)后，因此本研究通過(guò)選取60例膿毒癥合并AKI患者為研究對(duì)象，探討自擬涼血解毒湯聯(lián)合CRRT對(duì)膿毒癥急性腎損傷（SAKI）患者炎癥因子及胱抑素C（Cys C）的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷參照國(guó)際膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議中制定的3.0標(biāo)準(zhǔn)［7］。即存在感染且SOFA評(píng)分≥2分；AKI診斷參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）推薦的標(biāo)準(zhǔn)［8］。中醫(yī)診斷符合《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說(shuō)明（草案）》［9］，辨證為毒熱內(nèi)盛證。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)和AKI診斷者；符合中醫(yī)診斷；年齡大于18歲；病例資料完整；經(jīng)過(guò)家屬同意并簽署知情同意書(shū)者。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：腎移植手術(shù)史；有慢性腎功能衰竭定期行CRRT者；明確或疑似腎小球腎炎、腎血管炎者；由尿道梗阻引起的AKI患者；近期使用腎毒性藥物者；免疫性疾病者；嚴(yán)重出血性疾病者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2021年4月我院收治的60例SAKI患者為研究對(duì)象，按照入院順序編號(hào)后隨機(jī)分為聯(lián)合組與對(duì)照組各30例。聯(lián)合組中男性16例，女性14例；年齡36～74歲，平均（47.63±8.21）歲；急性生理與慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）平均（24.65±2.14）分；合并基礎(chǔ)病類型為糖尿病15例，高血壓22例，慢性腎臟病9例，高尿酸血癥10例，高脂血癥4例。對(duì)照組中男性18例，女性12例；年齡34～76歲，平均（48.12±8.15）歲；APACHEⅡ平均（23.79±2.23）分；合并基礎(chǔ)病類型為糖尿病17例，高血壓24例，慢性腎臟病7例，高尿酸血癥8例，高脂血癥2例。兩組性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均予以膿毒癥常規(guī)治療，包括積極治療原發(fā)病、抗感染、機(jī)械通氣、糾正電解質(zhì)等。對(duì)照組予以CRRT治療，患者確診為SAKI 2 h內(nèi)行CRRT治療，采用百特CRRT床旁血濾機(jī)及配套濾器、管路，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式，每12小時(shí)更換一次濾器，置換液流量為4 000 mL/h，采用肝素抗凝，每天治療12 h，持續(xù)治療3 d。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增用自擬涼血解毒湯：水牛角30 g，生地黃、黨參、黃芪各15 g，玄參12 g，生石膏（先煎）、知母各10 g，赤芍、牡丹皮、梔子、連翹、桔梗、黃芩各9 g，甘草6 g。水煎取汁400 mL，分早晚2次溫服，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 采集兩組患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心收集血清標(biāo)本后，采用免疫酶聯(lián)吸附法（ELISA）檢測(cè)腎功能血清指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，包括尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）、Cys C、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）。采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。記錄兩組APACHEⅡ評(píng)分、氧合指數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以“例數(shù)”或“率”表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后腎功能血清指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。兩組治療后BUN、SCr、Cys C水平較治療前明顯下降（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后BUN、SCr、Cys C水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后腎功能血清指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后腎功能血清指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別聯(lián)合組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后BUN（mmol/L）23.54±5.21 15.11±2.23*△24.12±5.17 17.82±2.74*SCr（μmol/L）132.77±33.51 106.14±22.18*△133.61±32.88 118.54±23.68*Cys C（mg/L）2.18±0.34 0.99±0.08*△2.23±0.31 1.36±0.19*

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前明顯下降（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）132.56±21.66 33.84±7.21*△133.19±21.54 69.29±16.24*TNF-α（ng/L）188.45±22.64 116.69±20.54*△187.62±21.57 171.58±20.54*IL-6（ng/L）214.69±25.17 121.59±20.84*△213.87±26.18 174.62±21.63*

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。兩組治療后PT、活化部分凝血活酶時(shí)間較治療前明顯下降，F(xiàn)IB水平較治療前明顯增加（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后PT、活化部分凝血活酶時(shí)間顯著短于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（±s）

組別聯(lián)合組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后PT（s）23.11±1.84 13.54±1.62*△23.54±1.72 15.87±1.88*FIB（g/L）1.78±0.52 3.79±0.70*△1.79±0.53 2.41±0.52*活化部分凝血活酶時(shí)間（s）45.78±5.21 37.62±4.21*△44.85±5.32 41.33±4.52*

2.4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、氧合指數(shù)比較 見(jiàn)表4。兩組治療后APACHEⅡ評(píng)分較治療前明顯下降，氧合指數(shù)較治療前明顯增加（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組，氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、氧合指數(shù)比較（±s）

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、氧合指數(shù)比較（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組別聯(lián)合組（n=30）對(duì)照組（n=v0）氧合指數(shù)（mmHg）170.22±30.14 369.54±56.84*△171.19±30.08 308.21±49.88*時(shí)間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ評(píng)分（分）24.65±2.14 12.18±1.33*△23.79±2.23 15.71±1.64*

3 討論

相關(guān)研究顯示［10］，我國(guó)AKI發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，其中膿毒癥為AKI最常見(jiàn)的致病因素。與其他原因造成的AKI相比，SAKI具有起病急、全身性炎癥反應(yīng)嚴(yán)重、預(yù)后不佳、腎功能損害等發(fā)病特點(diǎn)，同時(shí)伴有血清肌酐水平顯著增高、凝血功能異常、多種炎癥因子異常增高等情況［11］，若患者得不到及時(shí)的診治易發(fā)展為終末期腎臟病。因此及時(shí)探索SAKI的治療手段對(duì)患者預(yù)后有著重要意義。CRRT是一種治療SAKI的有效治療技術(shù)，相較于間斷性腎臟替代療法，CRRT以單位時(shí)間內(nèi)治療劑量小、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小等優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用廣泛［12-13］，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，CRRT在清除炎癥介質(zhì)、降低機(jī)體的氧消耗量、減輕肺間質(zhì)水腫程度、改善氧合指數(shù)、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等方面具有顯著效果［14］。近年來(lái)大量研究顯示［15］，在CRRT治療基礎(chǔ)上增用中醫(yī)治療，更有助于抑制SAKI患者炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體凝血功能。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒癥病機(jī)病因?yàn)殛幪?、?yáng)傷、氣虛、瘀毒互阻脈道，脈絡(luò)失和，而膿毒癥所致的AKI是因外邪造成三焦失司，正虛體弱是其內(nèi)因，毒、熱、瘀等是其外因，造成氣血瘀滯、臟腑功能失調(diào)，主要病機(jī)為正虛毒損、瘀滯絡(luò)脈。本研究所用自擬涼血解毒湯中水牛角具有清熱涼血解毒的作用，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，赤芍活血祛瘀，共為君藥；黨參、黃芪均具有補(bǔ)中益氣的作用，共為臣藥；生石膏清熱瀉火，知母滋陰潤(rùn)燥，配桔梗、連翹、梔子、黃芩共為佐藥，增清熱解毒之效；玄參、生地黃、甘草益氣養(yǎng)陰，共奏清熱解毒、涼血化瘀、益氣養(yǎng)陰之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒方具有抵抗內(nèi)毒素的致炎作用，對(duì)降低臟器損害、改善循環(huán)灌注功能、保護(hù)腎功能、降低血乳酸水平等有顯著效果［16］。Bang JY等［17］研究發(fā)現(xiàn)，Cys C是一種個(gè)體間變異率小的糖基化小分子蛋白，其濃度與內(nèi)生SCr清除率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。經(jīng)國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)Cys C可作為臨床反映腎小球?yàn)V過(guò)率的同源性標(biāo)志物［18］。本研究中，聯(lián)合組治療后BUN、SCr、Cys C水平顯著低于對(duì)照組，提示自擬涼血解毒湯聯(lián)合CRRT治療SAKI能夠改善患者的腎功能。

AKI是一種由多種機(jī)制參與的復(fù)雜的病理發(fā)展過(guò)程，目前學(xué)者們公認(rèn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)與腎小管細(xì)胞凋亡是其主要病理特征。Fenhammar J等［19］研究中，對(duì)SAKI模型動(dòng)物早期應(yīng)用抗氧化劑抑制炎性反應(yīng)，對(duì)改善模型動(dòng)物的腎臟血流灌注、腎小球?yàn)V過(guò)率等具有明顯效果，同時(shí)也反映出炎癥損傷在SAKI中發(fā)揮著重要作用。本研究中，聯(lián)合組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，提示自擬涼血解毒湯聯(lián)合CRRT治療SAKI能夠抑制患者的炎癥反應(yīng)，筆者推測(cè)其主要作用機(jī)制可能與活血解毒湯中有效成分下調(diào)促炎與抗炎因子水平進(jìn)而減輕炎性介質(zhì)造成的損傷有關(guān)。同時(shí)本研究中，聯(lián)合組治療后PT、活化部分凝血活酶時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分顯著低于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平、氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組，提示自擬涼血解毒湯聯(lián)合CRRT治療SAKI能夠改善患者的凝血功能和預(yù)后，提高氧合指數(shù)。

綜上，自擬涼血解毒湯聯(lián)合CRRT治療SAKI能夠患者的腎功能，抑制炎癥反應(yīng)，改善凝血功能和預(yù)后，提高氧合指數(shù)，有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。