抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的效果研究

王晶晶，葉 進(jìn)

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

性早熟是指女孩8 歲以前、 男孩9 歲以前出現(xiàn)第二性征發(fā)育的一種兒童代謝異常性疾病[1]。根據(jù)下丘腦- 垂體- 性腺軸（HPG 軸）是否完全啟動(dòng)，性早熟又可分為中樞性性早熟和外周性性早熟，其中臨床上尤以特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和單純?nèi)榉吭绨l(fā)育（idiopathic premature thelarche，IPT）最為多見。相關(guān)指南提出促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）適用于兒童快進(jìn)展型ICPP 和快進(jìn)展型青春期的治療，而對于其他類型的性早熟臨床上多實(shí)施密切觀察及生活方式干預(yù)，目前尚缺乏有效的治療措施[2]。部分患兒在此觀察等待階段可出現(xiàn)發(fā)育進(jìn)程加速、骨齡快速增長的情況。相較于西醫(yī)治療，中醫(yī)辨證論治、隨證加減的特性使得中醫(yī)藥在女童性早熟伴乳房發(fā)育的治療中應(yīng)用范圍更加廣泛。中醫(yī)多將女童性早熟伴乳房發(fā)育歸于“乳疬”或“乳癖”的范疇，認(rèn)為其病因是腎氣充盛、天癸早至，與肝、脾、腎密切相關(guān)，治療上總以滋陰降火為根本大法，辨證輔以疏肝理氣、健脾化痰之藥。葉進(jìn)教授在臨證時(shí)強(qiáng)調(diào)以多病機(jī)或復(fù)合病機(jī)辨證治療女童性早熟伴乳房發(fā)育，認(rèn)為此病的病機(jī)多以肝腎陰虛為本，痰火為標(biāo)[3]，常用抗早顆粒加減治療本病，效果顯著，可明顯改善患兒的臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)性激素的水平，縮減卵巢的體積，延緩骨齡的進(jìn)展及發(fā)育進(jìn)程，最終達(dá)到推遲患兒月經(jīng)初潮年齡和改善其身高的目的[4-5]。本文主要研究用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取江蘇省中醫(yī)院東華病歷系統(tǒng)收錄的2017 年8 月至2020 年9 月期間就診于該醫(yī)院生長發(fā)育?？迫~進(jìn)教授門診的100 例性早熟伴乳房發(fā)育女童的電子病歷進(jìn)行研究。按照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為ICPP 組（n=33）和IPT 組（n=67）。兩組患兒的一般資料詳見表1。

表1 ICPP 組患兒、IPT 組患兒的一般資料

1.2 中醫(yī)證型分型標(biāo)準(zhǔn)

參照2016 年《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》對納入的病例進(jìn)行中醫(yī)辨證分型[1]，結(jié)果顯示，在100 例患兒中，陰虛火旺證患兒有18 例，肝郁化火證患兒有22 例，痰濕壅盛證患兒有23 例，痰火互結(jié)證患兒有37 例，其中痰火互結(jié)證患兒所占的比例最高，達(dá)到37.00%。

1.3 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

ICPP 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)是：參照《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》，若女童存在以下表現(xiàn)，可診斷其患有ICPP ：1）8 歲以前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10 歲以前月經(jīng)來潮。2）血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。GnRH 激發(fā)試驗(yàn)：免疫化學(xué)發(fā)光法測定促黃體生成激素（LH）峰值≥5.0 IU/L。3）性腺增大：進(jìn)行B 超檢查提示卵巢容積＞1 mL，并可見多個(gè)直徑≥4 mm 的卵泡。4）進(jìn)行垂體MRI 檢查未見明顯的占位性病變。5）線性生長加速：年生長速率高于正常兒童。6）骨齡超越實(shí)際年齡1 歲或1 歲以上。IPT 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)是：參照2011 年《性早熟診療指南（試行）》[7]，若女童存在以下表現(xiàn)，可診斷其患有IPT ：1）表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色。2）血清雌二醇和促卵泡生成激素（FSH）的基礎(chǔ)值常輕度增高。3）一般呈非進(jìn)行性自限性病程，部分患兒乳房可自然消退。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）病情符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）發(fā)病年齡＜8 歲。3）門診電子病歷資料齊全或后期進(jìn)行病歷電話隨訪。4）使用抗早顆粒加減治療的時(shí)間超過3 個(gè)月。研究對象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）存在由中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變或由先天性甲狀腺功能減退所導(dǎo)致的真性性早熟。2）存在假性性早熟，包括由性腺腫瘤、腎上腺疾病、外源性攝入含性激素類藥物或食物所導(dǎo)致的假性性早熟及多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴性早熟。3）存在部分性性早熟中的其他類型，包括單純性陰毛早現(xiàn)和單純性早初潮等。4）合并有嚴(yán)重的肝臟、腎臟、心臟或造血系統(tǒng)疾病。5）治療的時(shí)間＜3 個(gè)月或后期病程進(jìn)展改用GnRHa 治療。

1.5 方法

用抗早顆粒加減對100 例患兒進(jìn)行治療，其基本方是：陳皮6 g、制半夏6 g、茯苓10 g、知母6 g、黃柏6 g、生地10 g、丹皮10 g、夏枯草10 g、生山楂10 g。隨證加減：肝郁化火癥狀明顯者加醋柴胡6 g、川芎6 g ；有陰道分泌物者加椿根皮10 g、龍膽草2 g ；形體肥胖者加澤瀉10 g、車前子10 g。顆粒劑，溫水沖服，每天服1 劑，分早晚2 次服用。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄100 例患兒治療的時(shí)間。比較100 例患兒治療前后的骨齡與實(shí)際年齡差值（BA-CA）、子宮體積、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI 及臨床癥狀積分。觀察100 例患兒治療前后乳房的Tanner分期。比較ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后的BA-CA、子宮體積、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI及臨床癥狀積分。比較治療時(shí)間不同（3 ～6 個(gè)月、7 ～12 個(gè)月）的患兒治療前后的BA-CA、子宮體積、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI 及臨床癥狀積分。臨床癥狀積分的總分為30 分，具體評分標(biāo)準(zhǔn)如下：主要癥狀：1）乳房發(fā)育分期：Ⅰ期計(jì)0 分，Ⅱ期計(jì)2 分，Ⅲ期計(jì)4 分，Ⅳ期計(jì)6 分；2）骨齡提前：＜1a 計(jì)0 分，（1a，2a）計(jì)2 分，（2a，3a）計(jì)4 分，≥3a 計(jì)6 分；3）卵巢容積：＜1 mL 計(jì)0 分，（1 mL，2 mL）計(jì)2 分，（2 mL，3 mL）計(jì)4 分，≥3 mL 計(jì)6 分。次要癥狀：包括脾氣急躁、形體肥胖、有陰道分泌物、嗜食肥甘、舌質(zhì)偏紅、舌苔厚膩6 項(xiàng)，根據(jù)臨床表現(xiàn)，無癥狀計(jì)0 分，癥狀輕計(jì)1 分，癥狀明顯計(jì)2 分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 19.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分別用χ2、t檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 100 例患兒治療的時(shí)間

在100 例患兒中，持續(xù)治療3 ～6 個(gè)月的患兒有69 例，持續(xù)治療7 ～12 個(gè)月的患兒有29 例，持續(xù)治療1 年以上的患兒有2 例。其中有69.00%（69/100）患兒的療程在半年之內(nèi)，提示兒童對于長期進(jìn)行中藥治療的接受度較低。

2.2 100 例患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比

治療前后，100 例患兒的BA-CA、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，100 例患兒的子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 100 例患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

表2 100 例患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

注：子宮體積=π/6× 長× 寬× 厚；卵巢體積=π/6× 長×寬2。

指標(biāo)治療前治療后P 值BA-CA（歲）0.58±1.190.82±1.28＞0.05子宮體積（cm3） 1.27±0.692.23±2.12＜0.05卵巢體積（cm3） 1.66±1.021.88±1.13＞0.05卵泡數(shù)目（個(gè)）3.62±2.193.75±1.90＞0.05 BMI16.54±1.92 16.57±1.81＞0.05臨床癥狀積分（分）8.72±3.227.76±3.34＜0.05

2.3 100 例患兒治療前后乳房的Tanner 分期

治療后，100 例患兒的乳房明顯縮小，其中有32 例（占32.00%）患兒的乳房縮小至幼兒水平。治療后，100 例患兒乳房的Tanner 分期明顯低于治療前。詳見圖1。

圖1 100 例患兒治療前后乳房的Tanner 分期

2.4 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比

治療后，ICPP 組患兒、IPT 組患兒的BACA、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI 均有一定改善，但與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，IPT 組患兒的子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，ICPP 組患兒的子宮體積大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后，ICPP 組患兒的臨床癥狀積分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

表3 ICPP 組患兒、IPT 組患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

ICPP 組（n=33）P 值IPT 組（n=67）P 值治療前治療后治療前治療后BA-CA（歲）1.22±1.041.52±0.98＞0.050.27±1.130.47±1.27＞0.05子宮體積（cm3）1.47±0.903.11±2.85＜0.051.17±0.541.80±1.40＜0.05卵巢體積（cm3）1.74±1.022.19±1.39＞0.051.62±1.021.72±0.95＞0.05卵泡數(shù)目（個(gè)）3.44±1.924.15±1.88＞0.053.71±2.283.55±1.88＞0.05 BMI16.89±1.8316.58±1.35＞0.0516.37±1.9416.57±2.00＞0.05臨床癥狀積分（分）10.24±3.149.48±2.84＞0.057.97±2.986.72±3.06＜0.05

2.5 治療時(shí)間不同的患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比

治療時(shí)間為3 ～6 個(gè)月的患兒：治療前后其BA-CA、卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI 相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后其子宮體積大于治療前，臨床癥狀積分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療時(shí)間為7 ～12 個(gè)月的患兒：治療前后其卵巢體積、卵泡數(shù)目、BMI、臨床癥狀積分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后其BA-CA 和子宮體積均大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療時(shí)間不同的患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

表4 治療時(shí)間不同的患兒治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的對比（± s）

指標(biāo)治療時(shí)間為3 ～6 個(gè)月（n=69）P 值治療時(shí)間為7 ～12 個(gè)月（n=29）P 值治療前治療后治療前治療后BA-CA（歲）0.41±1.230.53±1.35＞0.050.87±0.951.41±0.83＜0.05子宮體積（cm3）1.23±0.661.64±0.99＜0.051.39±0.773.58±3.20＜0.05卵巢體積（cm3）1.56±0.941.60±0.82＞0.051.95±1.172.44±1.47＞0.05卵泡數(shù)目（個(gè)）3.67±2.163.37±1.81＞0.053.81±2.324.53±1.85＞0.05 BMI16.68±1.9116.62±1.78＞0.0516.20±1.9116.52±1.91＞0.05臨床癥狀積分（分）8.01±2.946.64±2.79＜0.019.97±3.109.97±2.94＞0.05

3 討論

乳房發(fā)育是女性青春期發(fā)育第一個(gè)顯著的軀體化表現(xiàn)，也最易被家長及兒童發(fā)現(xiàn)。近年來隨著我國居民飲食習(xí)慣和生活方式的改變，女童的生長發(fā)育加速，性早熟的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢。性早熟患兒的個(gè)體發(fā)展形式呈多元化，很多患兒在等待或觀察期間骨齡進(jìn)展迅速，生長潛能明顯受損[8]。用中醫(yī)藥彌補(bǔ)該階段西醫(yī)治療的不足，一直是我們研究和努力的方向。中醫(yī)對于性早熟病因病機(jī)的認(rèn)識多為腎陰不足，相火偏亢，陰陽平衡失調(diào)，治療上多以培補(bǔ)腎陰、清熱瀉火、調(diào)節(jié)陰陽為主。近年來的臨床研究表明，兒童超重/ 肥胖率的增加與性早熟發(fā)病率的升高存在相關(guān)性[9-10]，“肥人多痰”“痰郁化火”，故葉進(jìn)教授在臨證時(shí)尤其強(qiáng)調(diào)“痰火”的致病作用。葉教授自擬抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的效果顯著，在長期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)此藥可抑制HPG 軸，改善患兒的脂質(zhì)代謝[11]。抗早顆粒方由二陳湯合知柏地黃湯化裁而來。方中的制半夏可燥濕化痰、消痞散結(jié)，陳皮可理氣健脾、燥濕化痰，二者合用，則痰氣自除；茯苓可健脾行氣、滲濕化痰，與半夏、陳皮配伍，脾健則痰無以生；知母、黃柏可滋陰清熱、瀉火除煩、固腎堅(jiān)陰，防止相火妄動(dòng)，耗傷真陰，為治本之道；生地黃、丹皮可滋陰降火、活血散瘀；夏枯草可清熱瀉火、化痰散結(jié)，是治療乳腺增大、乳房脹痛的特效藥；生山楂可行氣導(dǎo)滯。諸藥合用，標(biāo)本兼治，痰消氣順，顧護(hù)真陰，相火自除，共奏健脾化痰、滋陰降火之功。本研究的結(jié)果顯示，性早熟女童的超重/ 肥胖率較高，IPT 組患兒達(dá)25.00%，ICPP組患兒達(dá)39.00%，且本研究中性早熟女童的中醫(yī)證型以痰火互結(jié)證為主，占37.00%。性早熟兒童多飲食不節(jié)、形體偏胖，兼有脾氣急躁、五心煩熱、大便干結(jié)等癥狀，概由過食肥甘、營養(yǎng)過剩、久坐少動(dòng)，致使脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，郁而化熱，相火偏亢，陰陽失調(diào)所致。本研究的結(jié)果顯示，治療后100 例患兒的臨床癥狀積分和乳房發(fā)育情況均得到改善，提示用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的效果較為理想。本研究的結(jié)果顯示，抗早顆粒加減對性早熟伴乳房發(fā)育患兒的骨齡、卵巢體積、卵泡數(shù)目及BMI 等指標(biāo)均有一定的改善作用，但改善效果不明顯；當(dāng)治療時(shí)間達(dá)到6 ～12 個(gè)月時(shí)，隨著患兒骨齡和卵巢的自然發(fā)育，抗早顆粒治療的整體療效逐漸減弱。

綜上所述，用抗早顆粒加減治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的效果較好，能顯著減輕其臨床癥狀。本研究旨在探索中醫(yī)藥治療女童性早熟伴乳房發(fā)育的新思路，為拓展中醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)理論和推廣開發(fā)中藥新藥提供基礎(chǔ)。但本研究包含部分新冠疫情防控期間停藥的病例，對于最終療效的判定存在一定影響。另外，部分單純?nèi)榉堪l(fā)育者病情可自行緩解，不能完全證實(shí)抗早顆粒治療的有效性，仍需通過更大樣本量及更多的對照組研究來佐證本研究結(jié)論。最后，兒童對于長期進(jìn)行中藥治療的接受度較差，而采用GnRHa 治療只需1 個(gè)月治療1 次，且目前已上市的醋酸亮丙瑞林（抑那通）3 月劑型更加簡化了此病的治療過程。因此，改善中藥的口感、提高中藥治療的療效仍是現(xiàn)階段的重要任務(wù)。