放射性心臟損傷檢測(cè)方法的研究

付 雅，劉 慧，柳 彌

（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000）

放射治療（radiotherapy，RT）是食管癌、肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤的治療方式之一，由于心臟的解剖學(xué)位置關(guān)系，胸部放療時(shí)，心臟不可避免受到放射線的損傷。放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）的臨床表現(xiàn)包括心包炎、缺血性心血管病、心肌病、瓣膜功能障礙、臨床心衰和心律失常[1]。因此，探索發(fā)現(xiàn)RIHD的有效診斷指標(biāo)，提高腫瘤患者生活質(zhì)量與存活率具有重要意義，本文現(xiàn)將RIHD的檢測(cè)方法綜述如下。

1 心電圖

心電圖是最常用的簡(jiǎn)單便捷的無(wú)創(chuàng)檢查，可用于傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的檢測(cè)及RIHD 一線篩查。Hotca A等[2]對(duì)155 例胸部腫瘤患者調(diào)強(qiáng)放療后（中位時(shí)間8個(gè)月）行心電圖檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療后出現(xiàn)心律失常、缺血性心包疾病及非特異性心電圖改變的比率分別為66%、35%和67%。其具體表現(xiàn)為心房纖維性顫動(dòng)，房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性心動(dòng)過(guò)速、前壁梗塞，室間隔梗塞、左/右軸偏差，低電壓QRS，R 波異常，室性早搏，心房擴(kuò)大，QT 間期延長(zhǎng)/縮短等[3，4]。Tuohinen SS 等[5]對(duì)80 例乳腺癌患者在RT 前后分別行心電圖檢查，其中出現(xiàn)T 波變化63例（80%），S 波變化51 例（70%），ST 水平變化26 例（33%），PQ 水平變化20 例（25%），結(jié)果表明RT 誘導(dǎo)的心電圖改變普遍存在，T 波變化最為常見(jiàn)。近些年來(lái)，也有關(guān)于壓力心電圖的報(bào)道。Desai MY 等[6]報(bào)道，壓力心電圖已成為篩選RIHD 重要的一線測(cè)試，雖然其敏感性和特異性較低，但可用于無(wú)癥狀患者的篩查，從而確定哪些患者需要無(wú)創(chuàng)心臟成像如超聲心動(dòng)圖、心臟MRI、心臟CT 和心臟核醫(yī)學(xué)等二線檢查。

2 血清學(xué)檢查

心臟血清學(xué)指標(biāo)是歷年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其對(duì)于早期RIHD的識(shí)別作用不可忽視。Demissei BG 等[7]研究觀察胸部腫瘤放射治療后早期心臟生物標(biāo)志物變化，結(jié)果表明從放療前到放療后[中位數(shù)，20 d；四分位數(shù)范圍（IQR），1-35]，乳腺癌的生物標(biāo)志物水平?jīng)]有顯著升高。在肺癌/淋巴瘤中胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）中的血管生物標(biāo)志物和生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）升高。Zaher E 等[8]研究了60 例（左右側(cè)各30 例）接受放療的乳腺癌患者，分別于放療前和放療后1年行心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）檢測(cè)，結(jié)果顯示放療后cTnⅠ、CK、CK-MB、LDH 較放療前相比均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。心肌肌鈣蛋白（cTnⅠ和cTnT）和N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是心肌細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物，其對(duì)于在治療前識(shí)別危險(xiǎn)患者和發(fā)現(xiàn)心臟毒性的早期跡象非常有幫助[9]。高東奇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，放療過(guò)程中cTnⅠ、CK、CK-MB、LDH 及BNP 逐漸升高，以第6 周升高最明顯，其三者聯(lián)合檢測(cè)可提高早期RIHD的檢出率。新一代心衰標(biāo)志物生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（ST-2）是白細(xì)胞介素-1 受體家族成員，包括跨膜（ST-2L）和可溶性ST-2 亞型（sST-2）。Zeng ZM 等[11]研究了60 例胸部腫瘤放療患者，結(jié)果顯示放療期間血清sST-2 水平隨時(shí)間升高，BNP 變化不明顯。因此，有望通過(guò)生物標(biāo)記物的變化來(lái)盡早識(shí)別心臟損傷，從而能夠預(yù)測(cè)那些可能發(fā)展為臨床放射性心臟病的患者。

3 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖作為影像上心臟檢查的首選，其具有經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)。Yu AF 等[12]研究了47 例接受放療的乳腺癌患者，分別于放療前、放療結(jié)束及放療后6 個(gè)月行二維超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)跟蹤成像，結(jié)果表明放療后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）最小程度下降[（61%±7%）vs（59%±8%），P=0.003]；接受放射治療后的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)整體縱向、周向或徑向應(yīng)變或舒張指數(shù)沒(méi)有顯著影響，平均心臟劑量（MHD）與左室功能超聲心動(dòng)圖參數(shù)的改變無(wú)相關(guān)性。而Zaher E 等[8]研究表明，左側(cè)乳腺癌患者受到的MHD 顯著高于右側(cè)乳腺患者（Z=6.668，P＜0.001），放射治療總劑量與心臟所受的平均劑量之間有顯著的相關(guān)性（rs=0.579，P=0.001）。傳統(tǒng)超聲心電圖檢出RIHD 有限，近年來(lái)超聲心動(dòng)圖有了一些新的進(jìn)展，包括壓力超聲心動(dòng)圖、造影超聲心動(dòng)圖及三維超聲心動(dòng)圖等，這些都可能提高RIHD的檢出率[13，14]。超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF 和應(yīng)變參數(shù)對(duì)RIHD的監(jiān)測(cè)和檢測(cè)尤為重要，比如正確判斷B 期心衰、準(zhǔn)確計(jì)算左室容積、評(píng)價(jià)左室重構(gòu)等作用[15]。Gkantaifi A 等[16]報(bào)道二維斑點(diǎn)跟蹤超聲心動(dòng)圖（2DSTE）計(jì)算的應(yīng)變和應(yīng)變率成像可能是一種高度特異性的檢測(cè)心臟組織早期亞臨床表現(xiàn)的方法，可通過(guò)測(cè)量心肌活力有關(guān)參數(shù)評(píng)估早期心肌損傷。

4 心臟CT

心臟CT 可更全面、更直接地描述輻射誘發(fā)心臟病的主要表現(xiàn)。van Rosendael AR 等[17]研究了79例接受放療后幸存的淋巴瘤患者，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比多支冠脈病變明顯增多：2 支冠脈病變（10%vs 6%，P=0.001），3 支冠脈病變（24% vs 9%，P=0.001）。此外，與對(duì)照組相比接受放療后的患者，其測(cè)量冠狀動(dòng)脈斑塊總體分布的分段受累評(píng)分（P＜0.001）和冠狀動(dòng)脈斑塊總體范圍和嚴(yán)重程度的分段狹窄評(píng)分（P=0.034）更高，且患者冠狀動(dòng)脈管腔程度及斑塊數(shù)量明顯多于對(duì)照組。Moignier A 等[18]使用三維冠狀動(dòng)脈樹(shù)模型，觀察到冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生在接受最高輻照劑量的部位。因此，在接受縱隔照射的患者中，控制冠狀動(dòng)脈的最大劑量比平均心臟劑量更重要。Kirova Y 等[19]對(duì)接受放療的乳腺癌患者進(jìn)行RIHD 檢測(cè)，結(jié)果表明心臟CT 在篩查冠狀動(dòng)脈疾病、心包疾病上有一定的價(jià)值。此外，CT 鈣評(píng)分檢測(cè)有助于盡早發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病。細(xì)胞外容積（ECV）正逐漸成為心肌纖維化的一個(gè)敏感的生物標(biāo)志物，可以通過(guò)CT 來(lái)計(jì)算得出。最近研究表明在食管癌患者中，CT 測(cè)量的心肌ECV 在放療后升高，因此可能作為心臟毒性潛在的早期生物標(biāo)志物[20]。但由于存在電離輻射，心臟CT 在腫瘤治療期間的心功能監(jiān)測(cè)中并沒(méi)有常規(guī)使用。

5 心臟MRI

心臟磁共振（CMR）在超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量較差的患者或需要更精確的左室射血分?jǐn)?shù)的情況下起補(bǔ)充作用。新的CMR 技術(shù)，如T1和T2Mapping 成像可以很好地反映心室功能障礙及心肌相關(guān)結(jié)構(gòu)、病理和代謝變化[21]。CMR 在評(píng)估癌癥治療的血管并發(fā)癥方面也有幫助，是檢出放療后缺血性心臟病極好的影像學(xué)選擇[21]。Ibrahim EH 等[22]采用CMR 研究了大鼠放療后8 周、10 周兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的整體和局部心功能及心肌T1/T2值的變化，結(jié)果顯示放療后10 周大鼠局部心功能出現(xiàn)心肌張力惡化，T1/T2測(cè)量顯示有小而不顯著的變化。CMR 還可以在懷疑缺血損傷時(shí)使用釓增強(qiáng)檢測(cè)心肌灌注情況。Umezawa R 等[23]利用晚期釓增強(qiáng)磁共振成像評(píng)估縱膈放射治療后輻射引起的心肌損傷，在19 例接受放射治療的食管癌患者中有13 例出現(xiàn)了RT 誘導(dǎo)的信號(hào)強(qiáng)度變化；當(dāng)對(duì)心肌的輻射劑量增加時(shí)，信號(hào)強(qiáng)度變化變得更強(qiáng)。該研究確定了信號(hào)變化的閾劑量為30 Gy。因此，有必要盡可能減少心肌照射體積或心臟接收劑量＞30 Gy。CMR 還有許多優(yōu)勢(shì)，包括作為評(píng)估RT 后左心室容積和功能變化的金標(biāo)準(zhǔn)，此外，CMR 各種序列可用于評(píng)估心包層纖維化粘連、心包炎癥和心室間相互依賴的情況[24，25]。因此，CMR 可以為接受RT的患者潛在心臟毒性提供獨(dú)特的評(píng)估信息。

6 心臟核醫(yī)學(xué)

PET/MRI 是一種新的檢查技術(shù)，目前有關(guān)其研究報(bào)道有限。El-Sherif O 等[30]使用PET 和MRI 混合系統(tǒng)對(duì)大型動(dòng)物模型中輻射誘發(fā)的心臟炎癥的進(jìn)展進(jìn)行無(wú)創(chuàng)成像，對(duì)所有動(dòng)物在基線、1 周、1 個(gè)月、3個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月進(jìn)行心臟外束聚焦照射，F(xiàn)DG 標(biāo)準(zhǔn)攝取值與基線相比持續(xù)升高。近年來(lái)開(kāi)發(fā)了多種分子示蹤劑來(lái)提高PET 顯像的診斷能力，一種是具有顯著心肌凈攝取率和心肌血流定量作用的PET 示蹤劑銣-82（82Rb），另一種是顯示冠狀血管特征的方法可能涉及使用超小超順磁氧化鐵（USPIO）。然而，在RT 人群中使用PET 示蹤劑的報(bào)道非常有限，因此，其研究結(jié)果還需要在未來(lái)的研究中進(jìn)行驗(yàn)證[31]。

7 其他

基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的進(jìn)展正在革新癌癥的診治，這些工具在預(yù)測(cè)心臟損傷方面的作用也值得關(guān)注。放療可影響多種類型的DNA 損傷相關(guān)生物標(biāo)志物，如細(xì)胞遺傳學(xué)（如微核、易位和雙中心物）、蛋白質(zhì)組學(xué)（如γ-H2AX、pATM 和p53）、基因組學(xué)（如mRNA 和SNPs）和表觀基因組學(xué)（如miRNA 和lncRNA）生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物可用于監(jiān)測(cè)DNA 損傷和修復(fù)，有助于RIHD的早期篩查和診斷[32]。細(xì)胞外囊泡，包括微粒、凋亡小體和外泌體，含有蛋白質(zhì)、核酸和化學(xué)物質(zhì)，源于原始細(xì)胞暴露于輻射的心肌毛細(xì)血管，并能與受體細(xì)胞通過(guò)膜表面受體調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊、微轉(zhuǎn)移和輻射誘導(dǎo)[33]。不同的細(xì)胞外囊泡顯示出mRNA 和miRNA的特征性表達(dá)譜，因此，對(duì)囊泡中特征性分子的識(shí)別可能是心臟輻射毒性的潛在生物標(biāo)志物[34]。Paapstel K 等[35]對(duì)186 種冠狀動(dòng)脈疾病患者的代謝物進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)血清中鏈和長(zhǎng)鏈酰肉堿與主動(dòng)脈僵硬度相關(guān)，并作為長(zhǎng)期血管損傷的預(yù)測(cè)因子。另一種檢測(cè)方法是心肌內(nèi)膜活檢，在90年代時(shí)使用較多，其有創(chuàng)性使患者不易接受，近年來(lái)已逐漸被其他無(wú)創(chuàng)檢查所取代。

8 總結(jié)

放射治療后的癌癥幸存者早期和常規(guī)的篩查或隨訪可能有利于心血管疾病的檢出，選擇合適的檢測(cè)手段評(píng)估心臟毒性是每個(gè)臨床醫(yī)生應(yīng)具備的能力。心電圖可用于傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病的檢測(cè)，結(jié)果通常不具有特異性，因此還需長(zhǎng)期隨訪觀察。血清學(xué)指標(biāo)有助于早期RIHD的識(shí)別。無(wú)創(chuàng)心臟成像如超聲心動(dòng)圖、心臟MRI、心臟CT 和心臟核醫(yī)學(xué)是篩查結(jié)構(gòu)和功能異常的有效方式?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)是近年來(lái)研究熱點(diǎn)，其也有助于RIHD的早期篩查和診斷。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估患者情況，選擇合理有效的檢測(cè)方法，早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)，從而提高癌癥患者長(zhǎng)期存活率。