罕見病為何頻現(xiàn)天價(jià)藥？

非田

2021年9月15日，患兒Marley在英國謝菲爾德兒童醫(yī)院接受Zolgensma治療

2008年2月29日，一個(gè)名為EURODIS的公益組織發(fā)起組織了一場大規(guī)模活動，而之所以選擇這個(gè)四年一度的罕見日子，是因?yàn)榛顒拥闹黝}是為如“閏年2月29日”般罕見的罕見病患者呼吁發(fā)聲。

這項(xiàng)活動在此后受到了各國公益人士的支持，每年2月的最后一天，也被定為國際罕見病日。

2014年，一場名為“冰桶挑戰(zhàn)”的公益活動火爆全球，以漸凍癥為代表的罕見病患者開始受到各界關(guān)注。

罕見病的單病種發(fā)病率低、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。世界衛(wèi)生組織將患病率在萬分之6.5至千分之1的單個(gè)疾病定義為罕見病;而國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會罕見病特別利益小組的報(bào)告顯示，罕見病全球平均發(fā)病率約為萬分之4至萬分之5。

盡管標(biāo)準(zhǔn)尚無定論，但大多數(shù)人談及罕見病時(shí)，第一印象無疑是罕見病藥的“天價(jià)”。2021年初，美國藥品價(jià)格跟蹤網(wǎng)站GoodRx公布了全球10大最貴藥物榜單，其中有7款是罕見病藥。

Zolgensma藥劑

定價(jià)最高的“Zolgensma”，是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療2歲以下兒童SMA（脊髓性肌肉萎縮癥）的基因療法，一針價(jià)格高達(dá)212.5萬美元。去年年底，同樣是治療SMA的諾西那生鈉注射液被納入國內(nèi)醫(yī)保，該藥的價(jià)格，一度被傳為高達(dá)70萬元一針。

客觀來說，罕見病藥極高的技術(shù)門檻、漫長的開發(fā)和上市周期，以及相對較少的受眾，都注定其單價(jià)難以下降。但不可忽視的是，面對罕見病這一人類社會需要共同面對的難題，無論是各國政府還是藥企，也都為提高罕見病藥物可及性，做出了有益探索和嘗試。

罕見病藥的高價(jià)要從40多年前說起。上世紀(jì)80年代初，風(fēng)靡美國的電視劇《法醫(yī)昆西》，用了整整兩集的篇幅，講述了罕見病患者及其家庭的困境。美國民眾對劇中的故事感同身受，支持罕見病相關(guān)立法的來信，如雪片般飛向國會議員的案頭;華盛頓街頭乃至國會大廈門口，也出現(xiàn)了支持罕見病患者的大規(guī)模游行。

1983年4月，時(shí)任美國總統(tǒng)里根簽署了《孤兒藥法》。此后的數(shù)年間，國會還對法案進(jìn)行了多次補(bǔ)充和修改，罕見病藥的研發(fā)，自此迎來第一個(gè)高峰。

制藥商甚至很難找到足夠的藥品臨床試驗(yàn)對象。

事實(shí)上，60年代開始，美國醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)，有越來越多罹患血友病、肌肉萎縮癥等的病人，因無對癥藥可用而去世。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與多位醫(yī)療專家曾聯(lián)名呼吁解決這一困境，但并未引發(fā)足夠重視。而《孤兒藥法》通過后，罕見病藥緊缺的問題有所改觀。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，1967—1983年，經(jīng)FDA審批的罕見病藥只有34種。而法案通過后的那幾年，共有370種藥物被認(rèn)定為罕見病藥，49款罕見病藥的上市申請獲批。

全球頂尖的咨詢公司波士頓咨詢的研究顯示，自2015年以來的5年，罕見病藥市場年均增速為18%—截至2020年末，全球罕見病藥的市場規(guī)模已超620億美元，這一數(shù)字預(yù)計(jì)在2030年時(shí)將達(dá)到1940億美元。

新藥開發(fā)曾經(jīng)有個(gè)著名的“雙十定律”，即研究時(shí)間10年，研究耗費(fèi)10億美元。

年實(shí)際治療費(fèi)用超出30萬元的藥，現(xiàn)階段很難進(jìn)入醫(yī)保。

與極高市值不相稱的，是巨頭對罕見病藥研發(fā)熱情并不算高。一款新藥上市前，需要經(jīng)歷基礎(chǔ)研究、I/II/III期臨床試驗(yàn)、申請上市、待審批等階段。

業(yè)內(nèi)人士指出，新藥開發(fā)曾經(jīng)有個(gè)著名的“雙十定律”，即研究時(shí)間10年，研究耗費(fèi)10億美元?！搬t(yī)藥行業(yè)有個(gè)很著名的笑話，如果有人問，為什么一粒成本5美元的藥能賣到200美元？藥品研發(fā)人員會回答說，因?yàn)槟鞘堑诙?，第一粒（指研發(fā)）的成本是足足10億美元。”

這一當(dāng)年看起來如天文數(shù)字般的數(shù)據(jù)，如今卻早已是明日黃花。研究數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)入21世紀(jì)以來，獲批上市的新藥平均研發(fā)費(fèi)用已超過25億美元。

相對稀少的罕見病患者人數(shù)，則讓罕見病新藥研發(fā)難度更增。就醫(yī)學(xué)層面而言，絕大多數(shù)罕見病在發(fā)病機(jī)制和診療方法上都不明確。罕見病患者人數(shù)較少且地域較為分散，也讓患者醫(yī)療數(shù)據(jù)的采集和分析十分不易，制藥商甚至很難找到足夠的藥品臨床試驗(yàn)對象。

2022年1月21日，土耳其安卡拉，9歲男孩患有罕見病早衰癥，目前已知只有4人在土耳其患有此病

如此高的研發(fā)難度自然會讓藥企望而卻步。全球頂尖的藥物研究合同委托機(jī)構(gòu)“精鼎醫(yī)藥”指出，一款罕見病藥的基礎(chǔ)研究平均需要6年，臨床實(shí)驗(yàn)平均需要8年，再加上平均2年的等待審核期，總共要16年。

即便藥企下了研發(fā)罕見病藥的決心，過小的市場空間也讓罕見病藥的高成本，面臨難以收回的巨大風(fēng)險(xiǎn)。一方面，較少的受眾意味著藥物研發(fā)成本平攤在每個(gè)病患身上更高;另一方面，過高的單價(jià)又讓罕見病藥難以被納入醫(yī)保，間接減少了藥物可覆蓋的罕見病人群，陷入惡性循環(huán)。

在成本收益分析、成本效果分析、成本最小化分析等傳統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法中，罕見病藥品并不具備優(yōu)勢，因此常常被醫(yī)療保險(xiǎn)拒于門外。

北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會是國內(nèi)最早一批關(guān)注罕見病的公益組織。據(jù)該機(jī)構(gòu)政策信息研究總監(jiān)郭晉川介紹，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)將“每增加一個(gè)單位的效果所增加的成本”，稱為“增量成本效果比（ICER）”。按照世界衛(wèi)生組織的劃定，當(dāng)ICER值在1～3倍人均GDP范圍內(nèi)，是具有成本效果的—根據(jù)中國的人均GDP計(jì)算，這個(gè)數(shù)值不應(yīng)該超過31.9萬元。

這就意味著，年實(shí)際治療費(fèi)用超出30萬元的藥，現(xiàn)階段很難進(jìn)入醫(yī)保。郭晉川表示，盡管部分罕見病藥的價(jià)格偏高，但藥物使用者通常較少，這樣對醫(yī)療服務(wù)的總體成本影響有限。因此，在罕見病藥進(jìn)醫(yī)保這命題上，如何盡可能平衡經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會價(jià)值，對各國醫(yī)保決策者都是一個(gè)考驗(yàn)。

除了極高的研發(fā)難度外，罕見病藥的天價(jià)也與專利保護(hù)期不無關(guān)系。

《溫暖漸凍心》劇照

目前，針對罕見病藥的專利保護(hù)方式主要有兩種：一是專利保護(hù)，即保護(hù)已申請專利的罕見病藥的產(chǎn)品工藝、配方及生產(chǎn)方法;另一種則指罕見病藥市場獨(dú)占制度。二者是平行關(guān)系。

傳統(tǒng)專利法中，對藥品專利保護(hù)的期限通常只有20年。為鼓勵(lì)新藥的研發(fā)，補(bǔ)償專利持有者在藥品研發(fā)和等候?qū)徟^程中失去的時(shí)間，以美國為代表的一些國家開始嘗試建立藥品專利期延長制度。

考慮到部分罕見病藥可能存在治療有效但尚未獲得專利的情況，美國還為這類藥物開了綠燈，設(shè)立了市場獨(dú)占制。以美國為例，無論一項(xiàng)藥物是否獲得專利或是否已過專利保護(hù)期，只要其獲得“孤兒藥”地位，就能獲得7年的市場獨(dú)占期。

另外，《孤兒藥法》還規(guī)定了相關(guān)配套措施以促進(jìn)藥物研發(fā)，其中包括最高達(dá)50%的罕見病藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)抵稅、州政府及私人保險(xiǎn)經(jīng)費(fèi)支持、藥品快速審批流程，以及規(guī)模相對較小的臨床試驗(yàn)等。

多層次的專利保護(hù)措施，本意是為研發(fā)難度較大、受眾人數(shù)較少的罕見病藥建立起更完善的制度護(hù)航體系。但這一系列政策在執(zhí)行的過程中，卻難免出現(xiàn)偏差。繁雜的專利保護(hù)不可避免地帶來了市場壟斷，進(jìn)而導(dǎo)致藥價(jià)虛高。

知識生態(tài)國際組織KEI負(fù)責(zé)人James Love認(rèn)為，罕見病藥受眾群體數(shù)量太少，一款罕見病藥上市后，基本就是市場獨(dú)占了，專門為其設(shè)定市場獨(dú)占，反而容易讓藥品研發(fā)企業(yè)利用政策漏洞賺錢。

約80%罕見病是基因遺傳疾病，只有不到20%與腫瘤相關(guān)。但業(yè)內(nèi)人士稱，腫瘤相關(guān)藥一般是不少藥企開發(fā)罕見病藥的首選：一方面是腫瘤患者相對較多，另一方面也在于，一款腫瘤相關(guān)藥物若能被認(rèn)定為罕見病藥，不僅能讓藥企獲得極高的利潤，還能阻礙其競爭對手對該領(lǐng)域的進(jìn)一步投資，而這已經(jīng)違背了設(shè)立專利保護(hù)及市場獨(dú)占機(jī)制的初衷。

此外，歐美等國的罕見病藥法案也被認(rèn)為預(yù)設(shè)不當(dāng)。比利時(shí)魯汶大學(xué)教授Steven Simoens認(rèn)為，決定罕見病藥的價(jià)格的因素，在很長一段時(shí)間里完全取決于罕見病患者人數(shù)多少，而并未考慮到服用藥品次數(shù)、療程期長短等其他影響“孤兒藥”利潤的因素。

倫敦政治經(jīng)濟(jì)學(xué)院的副教授Panos Kanavos呼吁，對罕見病藥的盈利問題進(jìn)行定期科學(xué)評估，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整市場獨(dú)占期長短。為此，歐盟在2008年通過了《孤兒藥壟斷期評價(jià)指南》，決定對罕見病藥的市場獨(dú)占權(quán)實(shí)施評估機(jī)制，在市場獨(dú)占的第六年，對罕見病藥進(jìn)行銷售額評估，若認(rèn)定已能盈利，將縮短該藥物的市場獨(dú)占期。

2020年2月29日，俄羅斯克拉斯諾亞爾斯克，407人一起參加“冰桶挑戰(zhàn)”

從目前的情況來看，罕見病藥的降價(jià)還有很長的路要走。

首先不得不提的是仿制藥。前些年，電影《我不是藥神》的熱播讓不少觀眾注意到了價(jià)格低廉的印度仿制藥。郭晉川表示，對于血友病等部分罕見病而言，仿制藥可大大降低藥價(jià)，這對患者而言是有實(shí)際意義的，但這對于龐大的罕見病藥數(shù)量而言，無異于杯水車薪。

因此，各國市場間的協(xié)同顯得尤為重要。郭晉川認(rèn)為，長久以來，因罕見病藥未被納入醫(yī)保、國內(nèi)人均GDP低于1萬美元等原因，罕見病創(chuàng)新藥在歐美上市若干年后，才考慮中國市場。

約80%罕見病是基因遺傳疾病，只有不 為談資。到20%與腫瘤相關(guān)。

近年來，國內(nèi)針對罕見病藥制定的多項(xiàng)利好政策，向國際藥品市場傳遞了積極信號。不少國際藥企會在向美國FDA或歐盟EMA提交申請不久后，在中國也提交上市申請，客觀上提高了藥企研發(fā)罕見病藥的意愿，也顯示國際藥企對中國市場的信心。

除了政策外，商業(yè)手段也是助力罕見病藥走出天價(jià)怪圈的重要方式。郭晉川表示，現(xiàn)今不少普惠型商業(yè)補(bǔ)充健康保險(xiǎn)有關(guān)于罕見病保障的條款，除了常規(guī)支付外，還創(chuàng)新了供給方和支付方協(xié)商“按療效付費(fèi)”的方式，相當(dāng)于在醫(yī)保和藥品供給方之間進(jìn)行對賭協(xié)議，當(dāng)療效得到確認(rèn)后，醫(yī)保及患者才開始付費(fèi)。

當(dāng)然，罕見病藥的高價(jià)只是罕見病患者所面臨的眾多難題中的一個(gè)。想要切實(shí)解決罕見病患者的困難，還需要更多方面更持續(xù)的關(guān)注，而非僅僅將高藥價(jià)及“冰桶挑戰(zhàn)”等視為談資。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com