嗎替麥考酚酯致踝關(guān)節(jié)疼痛1例

王紅偉，高宗真，郝 娟，李冬冬，孫 艷（北京華生康復(fù)醫(yī)院藥劑科，北京 100075）

1 臨床資料

患者，男性，72歲，2021年5月13日因“記憶力下降，安靜狀態(tài)下無明顯誘因出現(xiàn)言語混亂、答非所問、雙下肢無力、走路不穩(wěn)”等癥狀入院。入院檢查：頭顱CT檢查未見出血；腰穿腦脊液常規(guī)檢查：外觀無色透明，潘氏實驗（+），WBC 43×106·L-1，單核細胞93%，多核細胞7%，腦脊液培養(yǎng)未檢出相關(guān)病原微生物；抗谷氨酸脫羧酶（GAD65）抗體IgG：血清（++，1∶32），腦脊液（++，1∶3.2）；血糖8.10 mmol·L-1；ALT 12.1 U·L-1，AST 12.7 U·L-1，肌酐 66.5 μmol·L-1。既往有高血壓史20年，1型糖尿病史9年，甲狀腺功能減退病史，前列腺增生病史，雙肺動脈新發(fā)肺栓塞。

入院診斷：自身免疫性腦炎、繼發(fā)性癲癇、肺栓塞、下肢靜脈血栓形成、高血壓3級（很高危）、1型糖尿病、甲狀腺功能減退、前列腺增生。

患者首次腦炎入院后給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、靜注人免疫球蛋白、醋酸潑尼松龍片等藥物進行治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2021年6月22日，患者腦炎二次復(fù)發(fā)，治療方案同首次，癥狀好轉(zhuǎn)后于2021年7月14日開始口服嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）0.25 g，bid抗免疫治療，逐漸增加給藥劑量至1 g，bid，腦炎癥狀控制良好。

2021年8月19日夜間，患者出現(xiàn)持續(xù)性左側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛，疼痛難忍。查體：“全身無皮損，左側(cè)踝關(guān)節(jié)約8 cm×6 cm皮膚紅腫，皮溫高，觸痛明顯，邊界模糊”，無外傷史。輔助檢查：左側(cè)踝關(guān)節(jié)超聲檢查提示關(guān)節(jié)腔內(nèi)少量積液，外側(cè)皮下略水腫；PCT <0.05 ng·L-1；CRP 1.0 mg·L-1，中性粒細胞數(shù)6.71×109·L-1，淋巴細胞數(shù)0.7×109·L-1。醫(yī)師給予患者25%硫酸鎂注射液外敷、紅外線局部照射，考慮患者長時間服用免疫抑制藥醋酸潑尼松龍片和MMF，血常規(guī)正常情況下不排除存在關(guān)節(jié)處感染的可能，給予阿奇霉素片（0.25 g，qd）預(yù)防感染治療6 d?；颊叩陌Y狀于發(fā)生后的第2天、第3天最明顯，隨治療逐漸好轉(zhuǎn)。

2021年9月5日夜間，患者突覺右側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛，癥狀同數(shù)日前左側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛。予以口服布洛芬緩釋膠囊（0.3 g）、25%硫酸鎂注射液外敷、紅外線局部照射?；颊叩陌Y狀于發(fā)生后的第2天、第3天最明顯，隨治療逐漸好轉(zhuǎn)。

2021年11月26日輔助檢查結(jié)果示：紅細胞總數(shù)3.87×1012·L-1，血紅蛋白濃度113.0 g·L-1，紅細胞壓積34.8%，考慮為MMF對血液系統(tǒng)產(chǎn)生的影響，故將MMF劑量調(diào)整為0.5 g，tid。MMF減量治療后的第6天，患者踝關(guān)節(jié)疼痛癥狀基本消失。

2 討論

2.1 MMF在免疫性腦炎中的應(yīng)用

MMF是麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物MPA，MPA通過選擇性、非競爭性、可逆性、高效性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（inosine 5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH）。IMPDH是鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑的限速酶，普遍存在于各種組織細胞中，MPA通過抑制IMPDH的活性，阻斷淋巴細胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸的合成，抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的T和B淋巴細胞增殖，可抑制B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白細胞進入炎癥和移植物排斥反應(yīng)的部位[1]。

MMF主要用于器官移植后預(yù)防排異反應(yīng)，在自身免疫性疾病、原發(fā)性腎病綜合征、皮膚病及眼科疾病等方面均有較好的應(yīng)用[2]。該患者為抗GAD65免疫相關(guān)性腦炎，GAD65由10號染色體（10p12.1）上的基因GAD2編碼，為一種胞內(nèi)酶，負責合成突觸傳遞所需的γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）[3]。其發(fā)病機制為抗GAD65抗體干擾了GAD65酶與含GABA的突觸小泡的結(jié)合，導(dǎo)致囊泡內(nèi)GABA含量以及囊泡釋放率下降，最終影響GABA能神經(jīng)傳遞[4]，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能障礙。

依據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]，免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿交換；二線免疫藥物包括利妥昔單抗與環(huán)磷酰胺，用于一線治療效果不佳的患者；長期免疫治療主要用于復(fù)發(fā)病例，常用藥物包括MMF與硫唑嘌呤等。本例患者在一線免疫治療復(fù)發(fā)后，選擇了MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進行免疫治療。

2.2 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者基礎(chǔ)疾病多，肝腎功能尚可，存在多藥聯(lián)合，聯(lián)用藥物包括MMF、醋酸潑尼松片、丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）、普伐他汀鈉片、纈沙坦氨氯地平片（Ⅰ）、左甲狀腺素鈉、二甲雙胍緩釋片、鹽酸特拉唑嗪片、利伐沙班片等。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，對本例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛進行關(guān)聯(lián)性評價：①患者踝關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生在上調(diào)MMF（廠家：上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，批號：SH0102）給藥日劑量為2 g的第7天，患者踝關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生與MMF上調(diào)劑量具有時間相關(guān)性。②查閱MMF中文說明書，臨床試驗過程中對于關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率描述如下：在腎臟移植患者（n = 991）中為6.4%（常見）；肝臟移植患者（n = 277）中為6.1%（常見）；心臟移植患者（n = 289）中為10%（十分常見）；MMF英文說明書提示該藥不良反應(yīng)包括小腿、腳踝、腳部腫脹，屬于已知的不良反應(yīng)類型。③當MMF日劑量下調(diào)為1.5 g后的第6天，患者踝關(guān)節(jié)疼痛癥狀基本消失。因此，該患者踝關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)與減少MMF給藥日劑量存在關(guān)聯(lián)性。④聯(lián)合用藥中纈沙坦氨氯地平片（Ⅰ）、鹽酸特拉唑嗪片、利伐沙班片三種藥品可單獨引起關(guān)節(jié)疼痛，但隨著治療過程的跟進，除MMF外上述藥品未調(diào)整劑量或停用，不具有時間相關(guān)性。故該患者的踝關(guān)節(jié)疼痛 “很可能”由MMF所致。

2.3 MMF致踝關(guān)節(jié)疼痛的可能原因

查閱文獻及相關(guān)資料，MMF致關(guān)節(jié)疼痛的機制尚不明確。根據(jù)MPA藥動學(xué)特點結(jié)合病例，MMF致關(guān)節(jié)疼痛的可能原因如下：①MMF導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛可能與藥物濃度蓄積有關(guān)。在一項關(guān)于“強化劑量與標準劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者有效性與安全性比較的Meta分析”中，早期強化劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者的有效性、安全性與標準劑量總體相當[6]，不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。另一項研究[7]表明自身免疫性疾病患者同方案給藥后，MPA血藥濃度存在明顯蓄積現(xiàn)象。有報道[8]指出同一受者的MPA體內(nèi)暴露量在移植后數(shù)周內(nèi)可升高30% ～ 50%，MPA的暴露與不良反應(yīng)的發(fā)生存在密切的關(guān)系。②MMF導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛可能與藥物代謝生物節(jié)律有關(guān)?；颊呤状魏偷诙熙钻P(guān)節(jié)疼痛均在夜間，可能與MPA代謝受生物節(jié)律影響有關(guān)。一些研究[9]提示MPA的藥動學(xué)指標具有晝夜節(jié)律性，在腎移植術(shù)后患者研究中發(fā)現(xiàn)口服MMF日間MPA AUC0-12h和Cmax高于夜間，tmax夜間高于日間。③患者在院期間白蛋白水平低于正常值，最低為28.9 g·L-1，當白蛋白水平偏低時，增加MMF給藥劑量，其代謝產(chǎn)物MPAG增多，可與MPA競爭白蛋白，使游離MPA濃度增加，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。④MPAG部分通過肝臟分泌進入膽汁，形成MPA腸肝循環(huán)，在服用MMF后6 ～12 h會出現(xiàn)第2個高峰[10]，不排除藥物肝腸循環(huán)導(dǎo)致MPA濃度出現(xiàn)的第二個高峰，增加了藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

由于MPA的代謝規(guī)律個體差異大，不易掌控，其代謝產(chǎn)物MPAG在一些特定情況下，如腎功能不全、低蛋白血癥、肝功能不全時，可與MPA競爭白蛋白，使游離MPA比例升高[11]?；颊叩哪挲g、種族、代謝酶的基因多態(tài)性、聯(lián)合用藥等都會影響MPA的藥物代謝動力學(xué)[12-13]，影響藥物暴露，從而影響治療效果及用藥安全性。

2.4 用藥建議

建議臨床在應(yīng)用MMF治療時，應(yīng)結(jié)合患者自身因素，注意肝功能、腎功能及血清白蛋白水平對血藥濃度的影響。聯(lián)合用藥方面，應(yīng)注意影響MPA吸收及肝腸循環(huán)的藥物，如鈣劑、鐵劑等含金屬離子的藥物可與MPA產(chǎn)生螯合作用，影響其吸收；廣譜抗菌藥物可抑制腸道菌群β-葡萄糖醛酸酶的產(chǎn)生和釋放，影響 MPA的肝腸循環(huán)[11]，必要時需根據(jù)患者病情調(diào)整給藥劑量或給藥間隔。用藥后注意監(jiān)測藥品不良反應(yīng)，如用藥后出現(xiàn)不明原因踝關(guān)節(jié)疼痛、水腫，應(yīng)考慮是否為MMF所致不良反應(yīng)，并根據(jù)患者病情進行用藥調(diào)整，減少踝關(guān)節(jié)負重。