兒童白癜風(fēng)治療現(xiàn)狀與新進展

王 瑩，廉 佳，陳立新，李欽峰

（天津市兒童醫(yī)院皮膚科，天津 300074）

白癜風(fēng)（Vitiligo）是一種以色素脫失為臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與遺傳、自身免疫、氧化應(yīng)激、精神因素等有關(guān)［1］，世界范圍內(nèi)白癜風(fēng)的患病率為0.06%～2.28%，無性別和種族差異，可發(fā)生于任何年齡。兒童白癜風(fēng)占所有白癜風(fēng)患者的32%～40%［2］，發(fā)病率女孩高于男孩。兒童處于身體發(fā)育階段，不能完全復(fù)制成人的治療方法，應(yīng)根據(jù)其特點制定個性化的治療方案。

1 藥物治療

1.1 外用藥 局部外用藥物是治療兒童局限型白癜風(fēng)的首選方法。一項針對亞洲兒童白癜風(fēng)的研究表明［3］，超過1/4的患兒單用外用藥治療即可取得很好的療效。當(dāng)受累面積＜20%時，可采用外用藥治療為主；受累面積＞20%時，需與其他方法聯(lián)合治療。

1.1.1 糖皮質(zhì)激素 具有局部免疫抑制的作用，為外用治療的一線藥物。兒童局限型進展期白癜風(fēng)首選外用糖皮質(zhì)激素，＜2歲用弱效或中效激素，＞2歲用中強效或強效激素，糠酸莫米松為首選；眼周等特殊部位禁用強效激素，必要時可用弱效激素。日本一項指南指出［4］，≤15歲患兒外用中效激素1次/d，如果連用2個月無復(fù)色，則表明該患者對激素治療反應(yīng)較差，可采取與其他非糖皮質(zhì)激素類藥物配合治療。

1.1.2 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 也具有局部免疫抑制的作用，是外用治療的一線藥物。外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑比糖皮質(zhì)激素更安全，僅有暫時性的紅斑、燒灼感等輕度刺激，無皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴張等激素的副作用，故面部、褶皺及生殖器等敏感部位的白癜風(fēng)首選外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，常用藥物有他克莫司和吡美莫司。Arora［5］指出他克莫司和糖皮質(zhì)激素在兒童白癜風(fēng)的治療中均可達到＞75%的復(fù)色，療效相當(dāng)。白癜風(fēng)患兒的皮膚屏障是完整的（與特應(yīng)性皮炎不同），故≤2歲使用0.03%的他克莫司，≥2歲可用0.1%他克莫司。研究表明［6］，2歲以下白癜風(fēng)患兒外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，0.03%他克莫司組有效率為69.6%，吡美莫司組有效率為65.2%，兩組患兒均療效顯著，在6個月的治療期內(nèi)達到了良好的安全性和耐受性 。成人白癜風(fēng)外用0.1%他克莫司軟膏每周2次，用于維持治療，可有效防止白癜風(fēng)復(fù)發(fā)［7］。

1.1.3 維生素D3衍生物 是兒童白癜風(fēng)外用藥的二線治療藥物，如卡泊三醇和他卡西醇。該類藥物通過改善局部皮膚免疫反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激黑色素生成達到復(fù)色。2歲以內(nèi)的兒童，眼瞼和面部等敏感部位可以使用該類藥物。研究發(fā)現(xiàn)［8］，單用維生素D3衍生物效果有限，但與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用治療2個月可達到76%的復(fù)色，2種藥物聯(lián)合比單用一種藥起效快。對于單用糖皮質(zhì)激素治療抵抗的患者也可取得較好效果，且可減少局部皮質(zhì)類固醇激素的用量，避免引起萎縮等副作用［9］。聯(lián)合治療時可在外用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，每日使用1次維生素D3衍生物，或直接使用維生素D3衍生物與糖皮質(zhì)激素復(fù)合的新劑型。

1.1.4 其他 ① 黑素生成素：從人胎盤提取獲得的活性成分，主要含胎盤蛋白肽及脂質(zhì)，促進黑素細(xì)胞增殖和黑素生成使皮膚復(fù)色，可配合光療治療。②貝美前列素滴眼液：促進黑色素生成增加，可用于面部穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，Abhijeet K［10］應(yīng)用貝美前列素滴眼液治療穩(wěn)定期面部白癜風(fēng)患者，12周后8例患兒中有6例患者出現(xiàn)不同程度的復(fù)色。③ 外用組胺：組胺作用于局部皮膚，可改善經(jīng)皮水流失，維持局部皮膚屏障功能穩(wěn)態(tài)，刺激黑素細(xì)胞增殖達到復(fù)色的目的。Liu［11］隨訪了15例應(yīng)用組胺治療的非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，僅1人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率明顯低于其他治療方法（30%），但需要大樣本量的臨床研究驗證。

1.2 系統(tǒng)用藥

1.2.1 糖皮質(zhì)激素 口服糖皮質(zhì)激素主要適用于快速進展期的節(jié)段型或泛發(fā)型的兒童白癜風(fēng)患者，作用機制是抑制黑素細(xì)胞破壞，并刺激黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素。各國指南中均認(rèn)為系統(tǒng)應(yīng)用激素可促使進展期白癜風(fēng)盡快趨于穩(wěn)定，阻止疾病的進展，誘導(dǎo)色素沉著，提高療效、改善預(yù)后。但長期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，最常見的是痤瘡、多毛、體重增加、下丘腦-腎上腺軸抑制等，兒童甚至?xí)霈F(xiàn)生長停滯、長骨生長延緩等，故正確選擇適應(yīng)癥非常重要。中國指南中［12］推薦口服潑尼松（5～10）mg/d，連用（2～3）周，如有必要可在（4～6）周后再重復(fù)治療1次。另有學(xué)者提出微脈沖小劑量激素療法（OMP）治療白癜風(fēng)，可最大程度地減少口服激素的副作用，方法為每周連續(xù)2天口服甲潑尼龍，0.8mg/kg（最大32 mg），兩次服藥間隔時間為5天，持續(xù)治療6個月，但存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

1.2.2 維生素和微量元素 鋅、葉酸、復(fù)合維生素B等有抗氧化的作用，可減少氧化損傷，有助于白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞中黑色素的生物合成，主要應(yīng)用于進展期白癜風(fēng)和進行光療的患者。既往研究證實白癜風(fēng)患者體內(nèi)和皮損內(nèi)多種微量元素和維生素含量下降，補充多種微量元素和維生素可以作為復(fù)色的輔助治療。Karag［13］指出，口服維生素B12和維生素D可提高外用糖皮質(zhì)激素和他克莫司的治療效果。

1.2.3 中草藥 口服中成藥制劑多與光療聯(lián)合使用提高治療效果，刺蒺藜和補骨脂這兩個單味中藥可以增加光敏性，是光敏劑的替代選擇。銀杏葉除了具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化的作用外，還有抗焦慮的特性，有輔助治療的作用。

2 光療

對比成人光療，兒童的不良反應(yīng)更小，只有16%的兒童出現(xiàn)局部輕度紅斑，累積劑量與成人患者無差異，故可以使用與成人相同的治療方案［8］。

2.1 中波紫外線（UVB） 是治療兒童白癜風(fēng)一線療法。窄譜中波紫外線（NB-UVB，峰值波長311-313nm）、308nm準(zhǔn)分子激光、308nm準(zhǔn)分子光波長相似，機制大致相同，主要為抑制局部T淋巴細(xì)胞，并通過刺激黑素細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致色素沉著。研究顯示［9］，308nm準(zhǔn)分子激光、308nm準(zhǔn)分子光和NB-UVB，其有效率分別為100%、≥75%和≧50%，308nm準(zhǔn)分子激光療效最佳。308準(zhǔn)分子激光和308準(zhǔn)分子光為靶向治療，只對白癜風(fēng)病灶進行照射，避免了周邊正常皮膚不必要的照射，副作用更小。白斑面積累及體表面積≤2%時，首選靶向光療；累及體表面積＞2%時，首選NB-UVB治療［3］。局部光療的最小適用年齡和劑量各國指南有所差異，中國指南為4歲，而美國最小可用于2歲。最新研究指出［14］，進展期白癜風(fēng)建議UVB劑量快速增加，以通過免疫抑制控制病情進展；穩(wěn)定期保持低劑量的UVB照射，通過免疫調(diào)節(jié)和生物刺激產(chǎn)生黑色素，增強黑素細(xì)胞的分化。若持續(xù)進行UVB光療6個月而無復(fù)色，建議停用光療。既往認(rèn)為長期使用光療可能會導(dǎo)致光老化和皮膚癌，Lommerts［15］對20年前接受過1年左右光療的患者進行了隨訪，結(jié)果表明其黑色素瘤或其他皮膚癌的發(fā)病率未見明顯增加。大多數(shù)回顧性研究的結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者有患黑素瘤和其他皮膚腫瘤的風(fēng)險，但目前證據(jù)不支持光療導(dǎo)致了皮膚腫瘤的風(fēng)險，故不能排除白癜風(fēng)疾病本身與皮膚腫瘤有相關(guān)性的可能。

2.2 光化學(xué)療法（PUVA） 指口服或外用光敏劑（如補骨脂素）后配合照射長波紫外線（UVA，320～400nm）的治療方法。局部PUVA的UVA輻射劑量低，避免了口服補骨脂素帶來的光毒性反應(yīng)，我國允許皮損受累面積＜20%且年齡＞5歲的兒童應(yīng)用。PUVA可用于白斑累及體表面積＞20%且年齡＞12歲患兒，主要是對其他治療方法抵觸的患兒的一種替代療法。PUVA治療兒童白癜風(fēng)，50%～60%的患兒可達到75%的復(fù)色。

2.3 激光治療 最常用的激光包括2940nm Er：YAG激光和10600nm CO2激光治療，是難治性白癜風(fēng)的一種新的治療方法。激光治療白癜風(fēng)的機制目前仍不明確，可能與激光治療后傷口愈合過程中產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和生長因子有關(guān)，同時此過程可激活皮膚和毛囊的黑素細(xì)胞、刺激其增殖。Doghaim指出［16］采用CO2點陣激光治療白癜風(fēng)時，最佳治療部位為白斑邊緣，目的是刺激白斑邊緣處正常皮膚的黑素細(xì)胞向白斑內(nèi)遷移。

2.4 其它 ① 中波高能紫外線（304～312nm）：是光療的新進展之一，屬于靶向光療，其能量是NBUVB的數(shù)倍，與308準(zhǔn)分子光相近。研究表明［17］，中波高能紫外線治療兒童白癜風(fēng)10次后，86.3%患兒出現(xiàn)不同程度的復(fù)色，36.8%患兒達到50%以上的復(fù)色；20次治療后，90%出現(xiàn)復(fù)色，53.7%達到50%以上復(fù)色，對于進展期白癜風(fēng)比穩(wěn)定期效果更好。② 高強度多波長靶向光療系統(tǒng)：結(jié)合了UVB（296～315 nm）和UVA1（340～400nm），UVA1比UVB穿透皮膚能力強，通過誘導(dǎo)真皮T細(xì)胞凋亡，減少炎癥細(xì)胞因子，增強黑素細(xì)胞的活性和表達，實現(xiàn)復(fù)色［18］。③ 氦氖激光：是利用生物刺激作用促進神經(jīng)損傷的修復(fù)，對白斑區(qū)黑素細(xì)胞的增殖、移行及損傷后修復(fù)具有一定的促進作用，推測對神經(jīng)功能缺陷的節(jié)段型白癜風(fēng)可能有一定的治療作用。④ 氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）：臨床試驗表明，應(yīng)用ALAPDT治療4歲男童面部白癜風(fēng)，ALA的藥物濃度為1.5%，照射劑量為80mw/cm2，照射20min/次，色素島隨著治療次數(shù)的增加而增加［19］。

3 外科治療

白癜風(fēng)患者對藥物和光療治療抵抗，可能意味著病變內(nèi)黑素細(xì)胞的完全破壞。外科治療指的是通過外科方法將正常的功能性黑素細(xì)胞移植到白癜風(fēng)病變處，誘導(dǎo)色素沉著。外科治療不是兒童白癜風(fēng)的首選治療方法，但可作為兒童局限型和節(jié)段型白癜風(fēng)穩(wěn)定期的一種替代方法，主要用于對藥物和光療無效的白癜風(fēng)患兒。常用的手術(shù)類型有組織移植和細(xì)胞移植，包括自體表皮片移植、微小皮片移植、刃厚皮片移植、自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植、自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植、單株毛囊移植等。皮損有同形反應(yīng)和瘢痕體質(zhì)者為外科治療的禁忌癥。既往研究表明，兒童和青少年白癜風(fēng)患者的治療效果優(yōu)于成人，但手術(shù)治療需在局麻下進行，年齡小的患兒配合度差。

3.1 負(fù)壓吸皰自體表皮移植（SBEG） 本法優(yōu)點是安全度高，操作簡單且痛苦小，發(fā)皰區(qū)與治療區(qū)面積比為1∶1，故是小面積兒童白癜風(fēng)外科治療的首選方法。年齡在（6～14）歲可達85%復(fù)色，20歲以下的患者移植物存活率最高（100%），面頸部效果最佳［20］。

3.2 自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植（NCES） 本法供皮區(qū)與治療范圍可達到1∶10～1∶80，供皮區(qū)面積小，治療區(qū)面積大，故是大面積兒童白癜風(fēng)外科治療的首選方法。NCES是切?。?～2）cm2刃厚皮片，提取角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、3%～4%黑素細(xì)胞等，再將制成的混合液移植于提前進行過機械性或熱磨削處理的受皮區(qū)［21］。Liu B［22］應(yīng)用 NCES 治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者14歲以下患者復(fù)色程度優(yōu)于成人。

4 聯(lián)合治療

日本、歐洲、中國等治療指南均提出聯(lián)合療法是治療白癜風(fēng)的有效方法。完善的聯(lián)合治療可從抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、促黑素細(xì)胞生成等多發(fā)面協(xié)同治療。可用于單一療法治療抵抗的難治性白癜風(fēng)，達到提高療效、減少副作用的效果。據(jù)報道，進展期的節(jié)段型白癜風(fēng)，可將口服激素、光療和外用他克莫司三聯(lián)療法作為一線治療方法［23］。

4.1 光療聯(lián)合外用藥和系統(tǒng)用藥 光療與局部外用藥或口服藥聯(lián)合治療比單一治療的反應(yīng)更好。進展期單獨接受光療可能會增強氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧，造成皮損擴大，而與系統(tǒng)或局部用激素或抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用后，可避免該情況。研究結(jié)果表明［24］，308-nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合鹵米松乳膏治療白癜風(fēng)比單獨使用準(zhǔn)分子激光治療更有效。308準(zhǔn)分子激光或NB-UVB聯(lián)合他克莫司，可抑制炎癥減少光療引起的紅斑等局部刺激反應(yīng)，同時二者可協(xié)同誘導(dǎo)黑素細(xì)胞增殖、遷移，縮短治療時間，減少紫外線累積劑量。

4.2 激光輔助經(jīng)皮給藥（LADD） 是在點陣激光（YAG激光和CO2激光）配合下的一種新型的給藥方式，已在多種難治性疾病中證明其有效性。激光作用于皮膚后產(chǎn)生排列均勻大小一致的細(xì)小孔徑及周邊的柱狀微熱損傷區(qū)，利于外用藥物導(dǎo)入和光療的吸收，增強治療效果。Chuchu Huang［25］在 413個年齡＜14歲的白癜風(fēng)患兒的1026個皮損上應(yīng)用Er：YAG激光配合復(fù)方倍他米松溶液外用治療，取得了良好的效果。

4.3 手術(shù)聯(lián)合口服藥和光療 口服激素可阻止抗體對黑素細(xì)胞的破壞，彌補單獨用自體表皮移植治療進展期白癜風(fēng)易復(fù)發(fā)的不足。皮膚移植前聯(lián)合紫外線照射可以刺激供皮區(qū)黑素細(xì)胞的增生，移植后聯(lián)合紫外線照射可促進黑素細(xì)胞向皮損部位的移行，提高移植效果。Liu研究表明［22］，兒童進行自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植后輔以NBUVB或PUVA治療，可達到76%以上的復(fù)色。在行吸皰表皮移植前2周開始口服強的松龍（20mg/d），術(shù)后進行NB-UVB照射，其復(fù)色程度優(yōu)于單行手術(shù)者。

5 脫色和遮蓋療法

兩種方法雖然都沒有治療作用，但可以減輕白癜風(fēng)患者的心理負(fù)擔(dān)，提高患者的生活質(zhì)量。遮蓋療法是涂擦遮蓋藥物于白斑處，使顏色接近周圍正常膚色，可作為兒童白癜風(fēng)暴露部位常規(guī)治療的配合療法。脫色療法是通過對苯二酚單芐基醚、冷凍或激光破壞黑素細(xì)胞，通過使剩余正常色素沉著的皮膚脫色，來實現(xiàn)外觀色素一致的目的。對于白斑面積較大（＞80%）及各種治療方法均無效的患者可考慮脫色療法，治療結(jié)果是永久性的，歐美應(yīng)用較多，我國較少使用，尤其是兒童。

6 新進展

近幾年白癜風(fēng)新的治療進展主要為手術(shù)方法的改進、常規(guī)藥物治療范圍的擴展、基因治療及生物制劑治療等［26］。富血小板血漿（PRP）是一種自體制備濃縮血漿中的血小板，可分泌多種細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞，抑制炎癥因子釋放，抑制黑素細(xì)胞凋亡；PRP皮內(nèi)注射配合光療或CO2激光治療療效顯著。辛伐他汀臨床上作為降脂藥物被廣泛使用，是一種羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，可阻止過氧化氫介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)整白癜風(fēng)局部氧化還原反應(yīng)的失衡，減少黑素細(xì)胞損傷?？筎NF-α生物制劑治療，腫瘤壞死因子α（TNF-α）有活化皮膚中CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞、抑制黑素細(xì)胞增殖以及促進黑素細(xì)胞凋亡等作用，理論上阻斷TNF-α可減少表皮中黑素細(xì)胞的破壞并促進白癜風(fēng)復(fù)色，目前臨床中應(yīng)用的TNF-α抑制劑有依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等。這些新療法大多仍在臨床試驗當(dāng)中，故兒童應(yīng)用較少。

7 小結(jié)

白癜風(fēng)治療目的是阻止疾病進展、誘導(dǎo)復(fù)色和減少治療副作用，治療方法的選擇取決于多種因素，如患者的年齡，白癜風(fēng)的分型分類分期等。兒童白癜風(fēng)的治療還需考慮患兒和家長的心理狀況和預(yù)期，治療成本的接受度等。臨床醫(yī)生需客觀準(zhǔn)確的選擇合適的治療方案，以達到滿意的治療效果。