三陰性乳腺癌靶向抑制劑及其臨床藥理學(xué)研究進展

孫國揚，張 倩，郁 彭，滕玉鷗

（天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院，天津 300457）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）〔雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受 體 2（epidermal growth factor receptor 2，EGFR2）表達缺失〕占乳腺癌病理類型的15%～20%，是乳腺癌中預(yù)后最差的亞型。在乳腺癌患者中，TNBC患者遠端復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和死亡率最高[1]，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達46%，確診后中位生存期僅4.9～6.6個月[2-6]。肝轉(zhuǎn)移也是TNBC患者死亡的重要原因[7]，總生存期中位數(shù)＜18個月，尚無理想的靶向抑制劑。TNBC是具有轉(zhuǎn)錄多樣性的癌癥，至少可分為4種不同的亞型：腔內(nèi)雄激素受體（androgen receptor，AR）亞型、間充質(zhì)樣亞型、基底樣免疫抑制亞型1（BL1亞型）和BL2亞型[8]。不同分子亞型反映了TNBC的生物多樣性，由于分子表達水平的不同，對不同靶點抑制劑的敏感程度也呈現(xiàn)出個體化差異[9]。

近年來，研究較多的TNBC靶向抑制劑包括EGF/EGFR抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/VEGF 受 體（VEGF receptor，VEGFR）抑制劑、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶〔poly（ADP-ribose）polymerase，PARP〕抑制劑和周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent kinases，CDK）抑制劑。本文對上述靶向抑制劑治療TNBC臨床研究進展進行綜述。

1 靶向EGF/EGFR的抑制劑

EGF家族由EGFR，HER2，HER3和HER4組成，它們通過受體配體結(jié)合激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響細胞增殖、血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面?zhèn)鞲衅?，臨床上通過檢測EGFR基因是否突變可明確惡性腫瘤類型，進而采用靶向治療[10]。EGFR的過表達經(jīng)常發(fā)生在乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的 TNBC 中，它作為BRCA1與miR-146a結(jié)合的啟動子，可促使miR-146a轉(zhuǎn)錄水平增加，miR-146a與EGFR的3'UTR結(jié)合以促進其mRNA降解[11]。BRCA1和miR-146a缺乏導(dǎo)致EGFR和磷酸化-EGFR（Y1068）表達增加[12]，這種EGFR過表達與TNBC患者無病生存期（diease free survival，DFS）呈負相關(guān)[13]。因此，EGFR作為TNBC的重要治療靶標被高度關(guān)注。

據(jù)作用靶點和性質(zhì)，可將EGFR靶向藥物分為酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）和單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）2類[14]。TKI可抑制來自EGF家族二聚體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或抑制非受體蛋白酪氨酸激酶類固醇受體輔助活化因子（steroid receptor coactivator，Src）家族激酶，如阿法替尼（afatinib）和達沙替尼（dasatinib）。mAb如seribantumab（MM-121）和西妥昔單抗（cetuximab），則通過不同的機制發(fā)揮抗腫瘤作用，如靶向抑制細胞存活信號通路、通過二聚化抑制實現(xiàn)配體-受體阻滯[15]及與靶細胞表面抗原結(jié)合引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)等，從而介導(dǎo)腫瘤細胞毒性[16-18]。

1.1 阿法替尼

阿法替尼為第二代廣譜TKI，可共價結(jié)合EGFR的Cys797結(jié)構(gòu)域、HER2的Cys805結(jié)構(gòu)域和HER4的Cys803結(jié)構(gòu)域，從而引起EGFR，HER2和HER4的ATP結(jié)合位點被永久性修飾[19]，已在HER2陽性乳腺癌中顯示出有效活性，臨床用于EGFR基因突變的非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌的治療。Canonici等[20]還發(fā)現(xiàn)，阿法替尼在14種TNBC細胞系中具有增殖抑制作用。目前評估阿法替尼與紫杉醇聯(lián)用治療TNBC的Ⅱ期臨床研究正在招募（NCT02511847）。

1.2 達沙替尼

達沙替尼是Src家族激酶的抑制劑，抑制多配體聚糖結(jié)合蛋白（syndecan-binding protein，SDCBP）和c-Src相互作用誘導(dǎo)的c-Src磷酸化。Src在EGFR上對接位點為PY891和PY920，在多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著至關(guān)重要的作用，如調(diào)節(jié)細胞分裂、運動和黏附和血管生成等。TNBC患者腫瘤組織中SDCBP表達水平與腫瘤組織學(xué)分級呈正相關(guān)，SDCBP過表達可加速達沙替尼抑制TNBC細胞增殖和細胞周期進程[21]。達沙替尼還可防止EGFR陽性TNBC中EGFR核易位，增加TNBC細胞對西妥昔單抗的敏感性[22]。達沙替尼在可手術(shù)TNBC患者中的安全性和耐受性以及對TNBC患者EGFR細胞定位的影響正在進行Ⅱ期臨床研究（NCT02720185）。

1.3 seribantumab

seribantumab是一個完整的 IgG2mAb，與HER3結(jié)合以阻斷Heregulin介導(dǎo)的HER3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并誘導(dǎo)受體下調(diào)。HER3與其他家族成員不同的是其固有激酶活性極低，必須與另一種受體酪氨酸激酶相互作用。例如，為激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶途徑和Src激酶，則需與EGFR或HER2相互作用[23]。一項Ⅱ期臨床研究在196例TNBC或HR+HER2-乳腺癌患者中使用新輔助治療方案，對比seribantumab與紫杉醇、多柔比星和環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用與單純化療的差異（NCT01421472）。結(jié)果表明，使用seribantumab合并化學(xué)療法的TNBC患者中，病理完全緩解率低于單純化療患者，但腹瀉與低鉀血癥發(fā)生率增加了2倍[24]。一項Ⅰ期臨床試驗評估了西妥昔單抗與seribantumab或伊立替康聯(lián)用在晚期實體瘤患者（含TNBC）中的安全性、耐受性和藥動學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)seribantumab與西妥昔單抗聯(lián)用具有適度活性（NCT01451632）。

1.4 西妥昔單抗

西妥昔單抗為IgG1mAb，能夠與多種腫瘤細胞表面的EGFR特異性結(jié)合，觸發(fā)EGFR陽性靶細胞的抗體依賴性細胞毒性。Trédan 等[25]和Nabholtz等[26]開展的Ⅱ期臨床研究對比伊沙匹隆（ixabepilone）單用或聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期不可切除和轉(zhuǎn)移性TNBC（metastatic TNBC，mTNBC）患者的療效差異，發(fā)現(xiàn)伊沙匹隆單用客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為 30% 和35.9%，與西妥昔單抗聯(lián)用未表現(xiàn)出更顯著的效果（NCT00633464）。Crozier等[27]對西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽進行了Ⅱ期新輔助試驗，用于可手術(shù)的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，病理完全緩解率僅為24%（NCT00600249）。

BL亞型TNBC富含生長因子信號和肌上皮細胞標志物，涉及生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，所以EGF、原癌基因MET和胰島素樣生長因子1受體途徑相關(guān)的EGFR抑制劑對于其治療更具優(yōu)勢。然而無論EGFR抑制劑單藥治療還是與其他藥物聯(lián)用，均不足以顯著改善TNBC患者的病情，存在反應(yīng)率低、復(fù)發(fā)率高和不良反應(yīng)明顯等問題[28]。

2 靶向VEGF/VEGFR的抑制劑

TNBC快速增殖和轉(zhuǎn)移取決于不斷形成的新生血管，VEGF在腫瘤血管形成中起著重要作用，可由腫瘤細胞及其周圍的炎性細胞（主要是巨噬細胞）產(chǎn)生[29]。VEGF家族由A、B、C、D、E（病毒因子）和胎盤生長因子組成，它們與VEGFR結(jié)合可促進血管生成過程，從而促進內(nèi)皮細胞存活、增殖、遷移和黏附[30]。TNBC腫瘤組織和血清中VEGF水平與非TNBC相比更高，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清中VEGFR表達水平比非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者高約2倍[31]。VEGF水平與微血管密度呈正相關(guān)，平均微血管密度增加是TNBC高度侵襲性及其不良預(yù)后的直接原因。高VEGF水平與TNBC患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）較差相關(guān)，VEGFR水平較高的 TNBC患者也表現(xiàn)出較短的DFS和OS。因此，VEGF信號通路在TNBC病理過程中十分關(guān)鍵。

VEGF/VEGFR抑制劑亦分為靶向VEGFR的TKI和mAb。TKI通過抑制VEGFR、血小板源性生長因子受體和干細胞因子受體等方式發(fā)揮作用。mAb通過結(jié)合癌細胞不同分子位點的受體阻斷內(nèi)皮細胞中VEGFR與VEGF結(jié)合并抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤活性。

2.1 舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib）是多靶點TKI，通過抑制與乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)的VEGFR、血小板衍生生長因子受體和集落刺激因子1受體等酪氨酸激酶發(fā)揮作用。此外，舒尼替尼還能抑制VEGF的旁分泌和自分泌，抑制腫瘤細胞增殖、遷移和周圍血管生成[32]。TNBC在體內(nèi)外均具有獨特的血管生成能力，血管生成是導(dǎo)致腫瘤細胞周圍血液腔形成的原因，是判斷預(yù)后的指標之一。最近有研究表明，舒尼替尼通過抑制癌細胞增殖和遷移并增加細胞凋亡而抑制TNBC進展[33]。紫杉醇（paclitaxel）和卡鉑（carboplatin）新輔助治療中使用舒尼替尼在治療局部晚期TNBC患者的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗中未顯示臨床獲益（NCT00887575），不建議進一步評估[34]。

2.2 索拉非尼

口服可生物利用的小分子TKI索拉非尼（sorafenib）不僅可抑制b-raf原癌基因絲/蘇氨酸蛋白激酶、c-raf原癌基因絲/蘇氨酸蛋白激酶、血小板衍生生長因子受體、轉(zhuǎn)染重排、c-KIT酪氨酸激酶受體蛋白和FMS樣酪氨酸激酶3等酪氨酸激酶，還可抑制VEGFR及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。靶向血管生成是晚期乳腺癌的有效治療方法，因此開展了索拉非尼治療乳腺癌中作用的研究[35]。索拉非尼聯(lián)合卡培他濱（capecitabine）顯著改善的中位PFS（Ⅱ期臨床試驗SOLTI-0701，2.5vs4.3個月），然而在驗證性研究中其未能顯示出相似的獲益（NCT01234337）[36]。

2.3 阿帕替尼

選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2的口服TKI阿帕替尼（apatinib）聯(lián)用氟唑帕利和SHR-1210對復(fù)發(fā)和mTNBC耐受性、安全性和療效的Ⅰ期臨床試驗正在招募患者（NCT03945604）。上海復(fù)旦大學(xué)進行阿帕替尼單獨用于mTNBC的Ⅱ期臨床試驗（NCT01176669），發(fā)現(xiàn)符合療效分析的56例患者ORR為10.7%，臨床獲益率為25%[37]，認為阿帕替尼對非mTNBC患者具有可控毒性，在血管生成依賴性高的乳腺癌患者中結(jié)果可能會更好。其在TNBC患者體內(nèi)的藥學(xué)活性評價待深入研究。

2.4 卡博替尼

多靶點小分子TKI卡博替尼（cabozantinib）的作用靶點包括MET，VEGFR2，KIT，AXL，F(xiàn)LT3和RET等，能夠通過抑制VEGFR2和MET磷酸化降低體內(nèi)外模型中腫瘤細胞侵襲，被批準用于晚期腎癌、索拉非尼治療后的肝癌和甲狀腺髓樣癌[38]?？ú┨婺崧?lián)合納武單抗（nivolumab）治療mTNBC患者的Ⅱ期臨床試驗（NCT03316586）結(jié)果表明，35例患者中臨床獲益率為34%，PFS中位數(shù)為2.0個月，最常見的毒性反應(yīng)是腹瀉和黏膜炎及手掌和足底發(fā)紅等，未出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)，但12例患者需降低劑量?？ú┨婺崮壳帮@示出有效性和安全性，但后續(xù)治療情況仍應(yīng)密切關(guān)注[39]。

2.5 貝伐珠單抗

抗VEGF人源化單克隆抗體藥物貝伐珠單抗（bevacizumab）與VEGF-A的結(jié)合抑制了后者與VEGF2的結(jié)合，進而對腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及腫瘤周圍血管增生發(fā)揮抑制作用，已在晚期乳腺癌的3項Ⅲ期臨床試驗中進行了評估。數(shù)據(jù)顯示，在TNBC亞組中有PFS獲益（貝伐珠單抗中位數(shù)為8.1個月，化療中位數(shù)為5.4個月）。Miyashita等[40]研究報道，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mTNBC的ORR為49%，PFS中位數(shù)為7.2個月，OS中位數(shù)為18.3個月（NCT01094184）。Sini等[41]研究報道，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最初使用貝伐珠單抗和多西他賽（docetaxel）治療之后維持使用卡培他濱和貝伐珠單抗進行治療，在TNBC亞組中觀察到PFS和OS顯著改善（NCT00929240）。另一項臨床試驗探究了貝伐珠單抗靶向VEGF-A在TNBC患者中的治療效果。將mTOR抑制劑西羅莫司或依維莫司與多柔比星脂質(zhì)體和貝伐珠單抗（DAT/DAE）聯(lián)合使用可顯著改善ORR（NCT02456857）[42]。因此，貝伐珠單抗在TNBC患者的一線治療有繼續(xù)開發(fā)的潛力。

抗VEGF/VEGFR療法的結(jié)果存在矛盾，表明VEGF抑制劑在治療TNBC方面可能有多種作用機制。腫瘤細胞能夠積極攝取多種VEGF替代性因子，降低藥物的抗血管生成活性并維持血管形成過程。因此，應(yīng)將不同TNBC亞型納入其誘導(dǎo)VEGF耐藥性的獨特微環(huán)境中，開發(fā)相對應(yīng)的治療策略，努力將腫瘤異常的微環(huán)境調(diào)節(jié)到正常狀態(tài)。

3 靶向PARP的抑制劑

PARP蛋白家族現(xiàn)有17個成員，能夠催化多聚ADP核糖（polymer of ADP-ribose，PAR）鏈加入其目標蛋白中。PARP-1占細胞PARP活性的80%，在DNA單鏈斷裂反應(yīng)中對堿基切除修復(fù)和維持基因組穩(wěn)定性方面起著重要作用。當DNA損傷發(fā)生時，鋅指DNA結(jié)合域?qū)ARP-1定位到DNA損傷位點并催化PAR合成，從而增加PARP-1在活化基因上的重新分布、啟動PARP-1在染色體結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)和DNA損傷修復(fù)等細胞過程中的重要作用[43]。此外，PARP-1在細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控、端粒內(nèi)聚和有絲分裂紡錘體形成過程中也發(fā)揮一定作用。PARP被抑制，單鏈斷裂會持續(xù)存在，導(dǎo)致停滯的復(fù)制叉和雙鏈斷裂。PARP抑制劑不僅可以阻礙PARP的功能，也能將PARP捕獲到DNA上，形成PARP-DNA復(fù)合物干擾DNA復(fù)制[44]。PARP活性的提高是腫瘤細胞避免由破壞DNA的化學(xué)治療劑引起的細胞凋亡的機制之一，通常通過堿基修復(fù)系統(tǒng)對其進行修復(fù)，而PARP的抑制則可增加腫瘤細胞對烷基化劑和拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑的敏感性。

PARP抑制劑通常與BRCA1/2胚系基因突變關(guān)聯(lián)，BRCA1/2缺陷是涉及同源重組研究最廣泛的適應(yīng)證。20%～25%TNBC患者中存在BRCA1/2突變導(dǎo)致的同源重組修復(fù)缺陷。BRCA和PARP是人體修復(fù)DNA突變非常關(guān)鍵的2個基因，如果兩者同時缺失則可導(dǎo)致細胞凋亡，這種現(xiàn)象稱為“合成致死”[45]。PARP抑制劑在同源重組途徑缺陷細胞中的作用正是通過“合成致死”效應(yīng)發(fā)揮的。用PARP抑制劑治療BRCA突變的腫瘤可導(dǎo)致DNA損傷積累，導(dǎo)致細胞周期停滯和凋亡。因此，帶有BRCA突變的TNBC細胞對PARP格外依賴，對于PARP抑制劑也更加敏感。PARP抑制劑的抗癌機制比較特殊，能夠產(chǎn)生具有微核特征的細胞質(zhì)染色質(zhì)片段（cytoplasmic chromation fragments，CCF），CCF的產(chǎn)生是BRCA1依賴性過程。在無PARP抑制劑的情況下，SUM149-BRCA1突變細胞顯示出更高的CCF數(shù)量，CCF可激活cGAS/STING下游Ⅰ型干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和CC類趨化因子配體5分泌，但這些效應(yīng)在BRCA1缺陷型TNBC細胞中被抑制，體現(xiàn)了PARP抑制劑的靶向作用[46]，因此人們對其寄予厚望。

3.1 奧拉帕尼

奧拉帕尼（olaparib）通過p53阻滯細胞于G2期，降低DNA損傷修復(fù)的活性[47]，在BRCA1/2突變的多種實體瘤臨床試驗中已顯示出顯著有效性和安全性，是第一個被引入臨床治療BRCA突變型卵巢癌的PARP抑制劑，也是第一個被批準用于治療BRCA突變的HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的PARP抑制劑[48]。一項BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗對奧拉帕尼單獨治療與化學(xué)療法進行評估[49]，發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼組PFS中位數(shù)有所改善（7.0vs4.2個月）；與接受化療的患者相比，生殖細胞BRCA突變的TNBC患者的ORR更高，可達到55%，而對照組僅為21%（NCT02000622）[50]。奧拉帕尼是BRCA突變病例中研究最多的PARP抑制劑，但奧拉帕尼的半衰期很短，血液系統(tǒng)毒性和藥動學(xué)特性在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。

3.2 維利帕尼

維利帕尼（veliparib，ABT-888）是一種口服小分子PARP抑制劑，具有相對較弱的PARP1和PARP2捕獲活性[51]。Sibylle等[52]研究了維利帕尼聯(lián)合卡鉑和紫杉醇在早期TNBC新輔助治療中的效果，發(fā)現(xiàn)紫杉醇、卡鉑和維利帕尼聯(lián)用組達到目標病理完全緩解率高于單用紫杉醇。單用卡鉑治療的患者中，3級或4級毒性和嚴重不良事件常見（中性粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥等），而單用維利帕尼組并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)（NCT02032277）。

3.3 尼拉帕尼

尼拉帕尼（niraparib）通過將PARP“捕獲”在受損的DNA上增加PARP-DNA復(fù)合物的形成抑制PARP活性[53]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2017年3月批準尼拉帕尼用于復(fù)發(fā)性鉑敏感的卵巢癌，無論BRCA突變和同源重組修復(fù)缺陷處于何種狀況。尼拉帕尼與帕母單抗聯(lián)用為晚期TNBC或mTNBC患者提供了新的希望。一項對47例患者進行療效評估的Ⅱ期臨床試驗顯示，尼拉帕利與帕母單抗聯(lián)合治療的ORR為21%，疾病控制率為49%，BRCA突變的腫瘤患者對此療法的反應(yīng)率更高。聯(lián)合療法安全且可耐受，值得進一步研究（NCT02657889）[54]，但需要警惕的是在3種批準治療卵巢癌的PARP抑制劑中尼拉帕尼的血小板減少癥發(fā)生率最高[55]。

3.4 雷拉帕尼

雷拉帕尼（rucaparib）不僅可抑制PARP1，2，3，4，12，15和16，還能夠抑制端錨聚合酶1和2[56]。Cardillo 等[57]發(fā)現(xiàn)，雷拉帕尼在BRCA1缺陷型TNBC細胞中具有細胞自主免疫調(diào)節(jié)特性。一項Ⅱ期臨床試驗招募了中位年齡為48歲的135例患者，研究術(shù)前化療后使用雷拉帕尼對TNBC或ER+PR+HER2-（BRCA1/2突變）患者的治療效果。目前結(jié)果表明，使用低劑量雷拉帕尼未改善順鉑的毒性，也未改善1年的DFS（NCT01074970）[58]。

3.5 氟唑帕利

氟唑帕利（fluzoparib）作為一種新型、選擇性高且可口服的PARP抑制劑，在同源重組缺陷細胞中可有效抑制PARP1活性并誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂、G2/M阻滯和細胞凋亡，顯示出良好的藥動學(xué)特性[59]。此外，氟唑帕利與阿帕替尼聯(lián)用或與阿帕替尼和紫杉醇聯(lián)用可明顯提高抗腫瘤作用，且未出現(xiàn)附加毒性?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究氟唑帕利與阿帕替尼聯(lián)用的耐受性和最佳劑量，并觀察兩者在TNBC患者中的協(xié)同作用，相關(guān)Ⅰ期臨床試驗正在開展（NCT03075462）。氟唑帕利在體外研究中的活性與奧拉帕尼相當，在體內(nèi)優(yōu)于奧拉帕尼，表現(xiàn)出良好的類藥性，因此在我國已經(jīng)開始臨床試驗[60]。

3.6 iniparib

iniparib（BSI-201）是一種具有硝基的前藥，可通過轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)中的成分轉(zhuǎn)化為活性代謝物，代謝物使電子輸運與氧化磷酸化脫鉤，從而在細胞毒性水平上產(chǎn)生活性氧，并與氧化還原反應(yīng)關(guān)鍵酶的半胱氨酸殘基結(jié)合。iniparib似乎可與包括PARP1在內(nèi)的許多蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基形成非特異性加合物[61]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明mTNBC患者每周2次iniparib、吉西他濱和卡鉑聯(lián)合給藥效果優(yōu)于單獨使用吉西他濱或卡鉑（NCT00813956）。另外一項隨機Ⅱ期臨床試驗對比了每周只給藥1次或2次（iniparib、吉西他濱、卡鉑聯(lián)合使用）的TNBC患者之間的差異。一周1次或2次治療組的ORR分別為34.1%和29.6%，PFS中位數(shù)為5.5個月和4.3個月。相比之下，每周1次給藥，iniparib血漿濃度和暴露量反而更高。整體上，每周2次給藥方案與每周1次方案在安全性和功效方面并無明顯差異（NCT01045304）。

相對而言，PARP抑制劑具有較好的研究前景，但與治療相關(guān)的毒性作用也普遍存在。因此，深入探索PARP抑制劑與其他藥物的最佳組合方案，從而達到降低其不良反應(yīng)的目的，具有重要的臨床價值[62]。

4 靶向CDK的抑制劑

CDK作為關(guān)鍵的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族關(guān)鍵成員之一，也是驅(qū)動所有細胞周期轉(zhuǎn)換的重要調(diào)節(jié)酶，其活性受到嚴格控制，以確保細胞周期有序交替活化。CDK通常與細胞周期蛋白（cyclin）形成復(fù)合物發(fā)揮作用，具體的調(diào)控機制包括與細胞周期蛋白、抑制劑和裝配因子關(guān)聯(lián)，亞細胞定位，轉(zhuǎn)錄調(diào)控，選擇性蛋白水解和使一系列目標底物磷酸化等。

初步體外和體內(nèi)研究表明，將CDK作為治療TNBC的靶標具有開發(fā)潛力。與EGPR2+乳腺癌細胞相比，使用廣譜CDK抑制劑dinaciclib抑制CDK在原癌基因Myc途徑活性升高的TNBC細胞中具有“合成致死”作用[63]，且TNBC細胞對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的CDK具有獨特的依賴性，如CDK7能夠介導(dǎo)TNBC中重要基因簇的轉(zhuǎn)錄成癮，但對AR陽性的乳腺癌卻無影響[64]。此外，BRCA1/2突變的發(fā)生通常同時伴隨CDK12突變，CDK12表達的缺失能夠恢復(fù)TNBC細胞對PARP抑制劑的敏感性[65]。CDK4/6抑制劑在細胞周期進程中同樣起著至關(guān)重要的作用，細胞周期失調(diào)是內(nèi)分泌治療耐藥性的重要原因。因此，深入了解CDK的調(diào)控機制并將CDK作為關(guān)鍵的治療靶標，有助于發(fā)現(xiàn)TNBC的有效療法并解決治療中產(chǎn)生的耐藥問題。

4.1 dinaciclib

研究發(fā)現(xiàn)，細胞同期蛋白E亞型在多數(shù)TNBC中過表達，進而通過與CDK2結(jié)合介導(dǎo)腫瘤發(fā)生。dinaciclib在體外對CDK2，CDK5，CDK1和CDK9活性均具有較好的抑制作用，并且與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用可抑制TNBC細胞存活。于是研究者開展了一項Ⅰ期臨床研究，以確定在mTNBC患者中dinaciclib聯(lián)合多柔比星的最大耐受劑量（NCT01624441）。結(jié)果表明，dinaciclib和多柔比星聯(lián)用具有明顯的毒性，并不能作為治療TNBC的理想方案，但dinacicib通過抑制CDK12恢復(fù)TNBC中同源重組缺陷型腫瘤對PARP抑制劑的敏感性，并極大地延長了PARP抑制劑對腫瘤細胞生長抑制的作用時間，表明CDK抑制劑可能解除患者對EGFR和PARP抑制劑的耐藥性，并延長EGFR和PARP抑制劑的作用時間[66]。

4.2 帕博西尼

可口服生物利用的小分子CDK抑制劑帕博西尼（palbociclib）對CDK4/6的選擇性高于其他CDK，體外抑制CDK4/6可阻斷視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白1磷酸化，已被美國FDA批準用于治療晚期和轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌。Michele等[67]開展的Ⅱ期臨床研究中評估了使用帕博西尼（palbociclib）治療的37例RB1野生型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（NCT01037790），其中包括 4例（11%）TNBC 患者，但由于病情進展迅速，4例患者未能順利入組。最近報道了帕博西尼聯(lián)合紫杉醇在27例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行的Ⅰ期臨床研究結(jié)果，其中包括9例（33%）TNBC患者。盡管1/3 TNBC患者臨床獲益（部分緩解或疾病穩(wěn)定期≥6個月），但這種緩解可能僅由于紫杉醇引起[68]。為證明帕博西尼在AR+的TNBC中的作用，評估帕博西尼與比卡魯胺聯(lián)合治療AR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗（NCT02605486）正在招募志愿者。對于參與試驗的TNBC患者的初步研究發(fā)現(xiàn)，在帕博西尼治療下患者進展迅速。病例報告顯示，帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療無效后，常用的鉑類化學(xué)療法和內(nèi)分泌治療也無效。Asghar等[69]發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)AR亞型的TNBC細胞對帕博西尼更加敏感，若聯(lián)合應(yīng)用磷脂酰肌醇3激酶抑制劑，敏感性會進一步提高，兩者具有協(xié)同作用。因此，CDK4/6抑制劑單獨或聯(lián)合治療可能成為治療腔內(nèi)AR亞型TNBC的一種新策略。

4.3 ribociclib

ribociclib作為另外一個重要的CDK4/6抑制劑，能夠阻止視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白的磷酸化，從而誘導(dǎo)G1期阻滯，已獲得美國FDA批準與來曲唑聯(lián)用并作為治療絕經(jīng)后AR+HER2-晚期乳腺癌患者的首選方案[70]。一項與比卡魯胺聯(lián)合應(yīng)用于HR+的TNBC治療的Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗（NCT03090165）目前正在進行中。

CDK抑制劑應(yīng)用于TNBC的治療具有重要的開發(fā)潛力，通過修飾其結(jié)構(gòu)進而提高效價和選擇性將有助于獲得新的突破。

5 其他靶點抑制劑

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，治療TNBC的新型靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)抑制劑的臨床評估與獲批為TNBC的靶向治療開辟了新途徑。靶向腫瘤細胞表面關(guān)鍵蛋白的抑制劑與其他藥物聯(lián)用，不僅可改善強效化療藥物耐受性不佳的問題，同時還能夠提高藥物的生物利用度。拓撲異構(gòu)酶Ⅱα與TNBC呈現(xiàn)出高度相關(guān)性，其抑制劑聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物治療TNBC的研究具有較好的發(fā)展趨勢[71]。人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2是在TNBC中高度表達的一種跨膜蛋白，不僅可參與癌細胞增殖、遷移和侵襲相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且與不良預(yù)后相關(guān)[72]。美國FDA在2021年4月7日批準了首個靶向人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2的抗體偶聯(lián)藥物戈沙妥珠單抗（gosartuzumab）用于治療無法切除的局部晚期或mTNBC（接受過≥2種全身治療）[73]。另一種跨膜蛋白LIV-1（也稱為SLC39A6或ZIP6）是鋅轉(zhuǎn)運蛋白SLC39A家族的成員，在大約70%的mTNBC中高表達，通過促進上皮細胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移；其抑制劑ladiratuzumab vedotin與pembrolizumab聯(lián)合治療局部晚期或mTNBC患者的研究結(jié)果顯示，＞90%的患者腫瘤體積有一定程度下降[74]。

6 結(jié)語

近幾年靶向抑制劑在TNBC領(lǐng)域取得了階段性突破，為這種易復(fù)發(fā)、死亡率極高的腫瘤類型帶來了治療的希望。同時以精準的靶點檢測為導(dǎo)向的治療理念對TNBC靶向抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用提出了更高更迫切的要求。不斷發(fā)掘新的治療靶點并總結(jié)TNBC靶向抑制劑的臨床應(yīng)用是向精準治療時代邁進的必經(jīng)之路，新的靶向藥物和新的聯(lián)合用藥方式必將為TNBC治療提供更多的選擇并取得更好的效果。