骨鈣素內(nèi)分泌調控功能研究進展

杜張珍，李 旭，王 妍

（1.軍事科學院軍事醫(yī)學研究院軍事認知與腦科學研究所，北京 100850；2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧沈陽 110000）

骨鈣素（osteocalcin，OCN）常被作為成骨細胞骨形成的血清標志物，最初被認為只是一種非膠原蛋白，參與骨基質形成和骨基質礦化調控。生理狀態(tài)下，骨鈣素存在完全羧化OCN（carboxylated OCN，cOCN）和不全羧化OCN（undercarboxylated OCN，ucOCN）2種形式，各具有不同的生物學功能。cOCN具有很強的鈣親和能力，主要與鈣離子結合沉積于骨骼肌系統(tǒng)；ucOCN可進入血液參與血循環(huán)，對多器官功能發(fā)揮調控作用。近10年來，關于成骨細胞內(nèi)分泌調控作用的研究有較多報道，重點為骨源性OCN的作用[1]。隨著對ucOCN功能的深入研究，人們逐漸認識到OCN的低羧化形式可能正是其發(fā)揮“內(nèi)分泌激素樣”調控作用的執(zhí)行體，平衡并維持機體穩(wěn)態(tài)，與多個器官形成能量調控環(huán)路。本文重點介紹OCN的多元化內(nèi)分泌調控作用，以期為深入研究OCN作用機制并將其作為一種潛在的內(nèi)分泌激素藥物治療代謝、認知障礙及老年退行性疾病提供參考。

1 骨鈣素的生物學特征

OCN也稱為骨γ-羧谷氨酸（Gla）蛋白，是一種含46～50個氨基酸的可分泌蛋白，主要由成骨細胞產(chǎn)生[2]。牙齒的成牙本質細胞和肥大的軟骨細胞也能產(chǎn)生少量OCN。近年來研究表明，在腎和腦組織中也有OCN表達。包括人類在內(nèi)的大多數(shù)生物體中，OCN由一個物種間高度保守的基因編碼，但不同種屬的OCN表達形式不盡相同。人OCN基因位于1號染色體1q25～q31，專司編碼98個氨基酸、分子質量為11 ku的OCN前體蛋白。小鼠含有3個ocn基因簇，其中ocn基因1（ocngene 1，og1）和og2主要在骨中表達，ocn相關基因（ocn-related gene，org）主要在腎組織中表達。目前org的確切功能尚不清楚，有人認為其編碼一種與鈣結合的Gla蛋白質，在維持鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[3]。

OCN的成熟依賴于羧化酶對其特異位點進行羧基化反應。尚未成熟的OCN在氨基酸序列的17，21和24位有3個羧化酶識別位點，在與γ-谷氨酰羧化酶（gamma glutamyl carboxylase，GGCX）的單次結合過程中，逐步對這3個位點的谷氨酸殘基進行γ羧化修飾[2，4-5]，進而轉化為成熟OCN。這種羧化反應過程依賴維生素K循環(huán)提供二氧化碳，并將氧氣作為輔助因子。每一個γ羧化循環(huán)將維生素K轉化為環(huán)氧化物，隨即又被維生素K環(huán)氧化物還原酶還原，重啟另一輪羧化過程[6]。成熟的cOCN蛋白被包裝成細胞內(nèi)小泡，以囊泡輸運的方式分泌到骨基質中[7]。幾乎所有維生素K依賴的Gla蛋白均具有鈣結合能力和相同的γ羧化酶識別位點，因此它們被認為是從一個共同的祖先進化而來[5]。在凝血中發(fā)揮作用的肝Gla蛋白與鈣連接的磷脂結合，而OCN與羥基磷灰石中的鈣離子結合[8]。OCN的鈣親和性在一定程度上決定了OCN的功能，當骨基質中的OCN在一定條件下脫羧轉變?yōu)閡cOCN，失去這種與鈣離子的親和能力，隨血液進入血循環(huán)系統(tǒng)，參與對機體多器官的穩(wěn)態(tài)調控。

2 骨鈣素受體

在循環(huán)系統(tǒng)中雖能夠同時檢測到cOCN和ucOCN，但只有ucOCN發(fā)揮多器官靶向調控作用[9-10]，通過激活靶細胞膜受體介導生物學功能。目前已證實其存在2個潛在的G蛋白偶聯(lián)受體：G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組成員a（G protein-coupled receptor，family C，group 6，member A，GPRC6A）和G蛋白偶聯(lián)受體158（G protein-coupled receptor 158，GPR158）。前者主要在除腦以外的外周組織表達，介導ucOCN在脂肪、胰腺和生殖器官的功能；后者主要由腦海馬區(qū)微管相關蛋白2（microtubule-associated protein 2，MAP2）陽性細胞表達，介導ucOCN在腦內(nèi)的調控作用[11]。

GPRC6A是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在對循環(huán)OCN產(chǎn)生反應性的多種組織類型細胞上均有表達[12]，可被鈣和鋅等陽離子配體激活[13-14]。基因敲除研究顯示，GPRC6A功能缺陷導致的生物表型與ocn缺失小鼠極其相似，表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪積累、高血糖、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和睪酮水平降低等[15]。Oury等[16]在研究OCN在睪丸間質細胞中所激活的信號通路時，發(fā)現(xiàn)OCN能夠持續(xù)增加睪丸間質細胞中cAMP水平，并最終鎖定OCN的一個受體即GPRC6A[17-18]。在胰島β細胞中，OCN也是通過GPRC6A受體激活MAP激酶途徑發(fā)揮作用[19]。早期研究結果提示，GPRC6A介導了OCN在其他組織中的功能，包括肌肉、脂肪和骨，并在后續(xù)的研究中相繼得到證實[20-24]。

gprc6a敲除小鼠導致行為學異常卻并不影響小鼠神經(jīng)遞質釋放，表明OCN在神經(jīng)系統(tǒng)可能還存在其他受體[25]。以如下3個標準作為篩選受體的依據(jù)：①與GPRC6A相同，這種新受體應屬于G蛋白偶聯(lián)受體；②應存在于曾被證明能與OCN結合的海馬CA3區(qū)；③不應在GPRC6A介導OCN信號的其他細胞中表達。Khrimian等[11]于2017年鑒定出GPR158為ucOCN在腦中的特異性受體，隨后在gpr158和ocn聯(lián)合敲除小鼠中均發(fā)現(xiàn)該受體介導了OCN對海馬依賴性記憶和焦慮樣行為的調節(jié)。值得注意的是，GPR158在OCN結合的腦干中縫背側和內(nèi)側的5-羥色胺能神經(jīng)元中不表達，提示OCN還有可能存在其他受體，有待在今后的研究中闡明。

3 骨鈣素生物學功能

3.1 在骨基質生物礦化中的作用

目前OCN在骨基質中的功能研究結果尚不一致，確切作用還不十分清楚。OCN通常被作為成骨細胞骨形成的血清標志物[7，26]，促進骨基質礦化[27]。成熟OCN被分泌到骨微環(huán)境中，隨即發(fā)生構象變化，其具有鈣結合能力的Gla殘基與羥基磷灰石中的鈣離子結合，沉積于骨基質中。這種特性最初被認為是一種OCN啟動的羥基磷灰石晶體形成的機制[28-29]。然而隨后的研究表明，OCN可作為骨礦化的抑制劑發(fā)揮作用。ocn基因全敲除的小鼠骨皮質厚度增加，生長板周圍有豐富的鈣化區(qū)[30]。此外，OCN能抑制飽和溶液中鈣鹽的沉淀[31]。長期對嚙齒動物給予一種能夠間接影響OCN功能的維生素抑制劑華法林（warfarin），易導致骨過度礦化和生長板過早閉合[32]。利用傅里葉變換紅外顯微分光光度法對骨基質分析顯示，在年齡較大的ocn基因敲除小鼠中，礦物質與基質的比率增加，羥基磷灰石的晶體尺寸更大，這表明OCN可能調節(jié)礦物質的成熟率[33]，然而ocn敲除小鼠成牙牙本質卻表現(xiàn)正常[34]。對骨中過表達OCN蛋白的小鼠骨組織分析顯示，其骨基質礦化狀態(tài)也相對正常[35]，提示體內(nèi)OCN可能存在自身穩(wěn)態(tài)調節(jié)。

OCN參與骨礦化的機制或許更復雜，但值得注意的是，當前這些研究并未將cOCN和ucOCN的功能區(qū)分開來，OCN的作用可能是2種形式相應功能共同疊加的結果，而在不同的生理病理過程、不同組織類型或不同的進程階段可出現(xiàn)看似相矛盾的結果，如在ocn基因敲除的小鼠骨質中，OCN顯示出的綜合作用為抑制骨礦化[30]，但在動脈粥樣硬化的鈣化斑塊中卻檢測到豐富的OCN表達[36]；在內(nèi)皮細胞中過表達OCN，同樣能加重股動脈粥樣硬化的進程[37]；而血清中ucOCN水平增加或應用重組ucOCN分子則能夠抑制動脈粥樣硬化進展[38-39]。雖然OCN可能通過促進全身代謝影響血管相關疾病的發(fā)展，但這些研究也從側面印證將不同形式的OCN區(qū)分研究，更有助于全面闡明OCN功能及其在機體代謝調控中的作用。

3.2 在能量代謝中的調控作用

最先受到關注的ucOCN多器官調控功能是其在能量代謝中的作用。Lee等[40]研究發(fā)現(xiàn)，ocn完全敲除后小鼠出現(xiàn)脂肪積聚和明顯的葡萄糖代謝受損。隨后，F(xiàn)ulzele等[41]研究印證了特異性敲除成骨細胞的胰島素受體（insulin receptor，ir）小鼠產(chǎn)生一種與ocn缺失相類似的代謝表型，即體內(nèi)脂肪積累、高血糖、低血清胰島素、胰島素抵抗和葡萄糖耐受；成骨細胞ir突變小鼠注射OCN可改善葡萄糖代謝水平；此研究明確了ocn是成骨細胞主要的胰島素反應基因。進一步研究表明，OCN可通過促胰島β細胞增殖、增加靶細胞對胰島素的敏感性進而調控糖脂代謝[42]。此外，OCN可通過促進肝糖原分解，逆轉非酒精性脂肪肝[43-44]。最近有研究報道，血管內(nèi)皮細胞特異性敲除脂蛋白相關受體可激活OCN表達，促進內(nèi)皮細胞糖代謝[45]。上述研究進一步表明OCN對能量代謝的促進作用。

Ferron等[46]報道，胰島素對ucOCN存在反饋調節(jié)，簡言之這是一種胰島素相關且pH依賴的破骨細胞活化機制。IR是一種酪氨酸激酶，可被蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）抑制。由小鼠胚胎干細胞磷酸酶（embryonic stem cell phosphatase，esp）基因編碼，在成骨細胞和睪丸支持細胞表達的骨睪PTP（osteotesticular PTP，OST-PTP）是PTP的一種。分析OSTPTP催化結構域提示其與PTP1B等磷酸酶具有同源性[47]，后者常作用于IR使其去磷酸化而失活。esp-/-小鼠表現(xiàn)出胰島素分泌增多，靶器官對胰島素敏感性以及糖代謝能力顯著增強，同時伴隨著循環(huán)ucOCN比例明顯提升[47]。后續(xù)研究表明，esp-/-小鼠胰島素信號途徑激活可增強破骨細胞活性，而破骨細胞所在吸收腔隙的低pH環(huán)境進一步促進OCN脫羧并釋放到血循環(huán)中[48]。一旦破骨細胞的功能受損，如臨床骨質疏松癥患者以及相應模型小鼠體內(nèi)，ucOCN水平也處于較低水平，并表現(xiàn)出糖耐量異常[49]。綜合上述研究提示，胰島素和OCN之間可能存在正反饋環(huán)路，即胰島素介導OCN生成，并促進其脫羧，繼而ucOCN入血刺激胰島β細胞增殖并分泌更多胰島素。

目前關于胰島素在轉錄水平刺激OCN產(chǎn)生的分子機制已有相關研究報道。叉頭盒轉錄因子O（fork head box O，F(xiàn)oxO）是介導胰島素功能的主要調控分子[50]。Rached等[51]在ocn基因中鑒定出3個FoxO結合位點，并發(fā)現(xiàn)FoxO1是OCN表達的有效抑制因子。敲低成骨細胞FoxO轉錄因子的小鼠血液中OCN含量增加，同時表現(xiàn)出胰島β細胞增殖、胰島素分泌和靶器官對胰島素敏感性增加[51]。FoxO1可能通過與轉錄激活因子4相互作用介導對OCN表達的抑制作用[52]，轉錄激活因子4負性調控成骨特異性轉錄因子2，進而抑制OCN的生物活性[53]。此外，相繼發(fā)現(xiàn)了對OCN具有調控作用的其他信號通路，如結節(jié)性硬化復合物2（tuberous sclerosis complex 2）基因敲除小鼠成骨細胞中mTOR信號出現(xiàn)下調，同時ucOCN水平較對照組提高10倍，并最終對激素脫敏[54-55]。在成骨細胞發(fā)育中起重要作用的Fos相關抗原2（Fos-related antigen 2，F(xiàn)ra-2）和維生素K依賴性GGCX均可參與對OCN的調控[56]。在成骨細胞中過表達Fra-2會導致OCN水平升高，同時模型小鼠出現(xiàn)體重減輕、血糖降低及糖耐量異常和靶器官胰島素敏感性提高等病理生理改變，而敲除fra-2則表現(xiàn)出與之相反的狀態(tài)[57]。GGCX能催化谷氨酸轉化為γ-羧谷氨酸，在調節(jié)OCN生物利用度中起重要作用，如在成骨細胞中敲除ggcx可增加血清ucOCN水平，同時逆轉糖耐量異常和脂肪堆積等癥狀[58-59]。

3.3 在生殖系統(tǒng)中的作用

Oury等[60]和Karsenty等[24]在針對ocn基因敲除小鼠的表型研究中發(fā)現(xiàn)，血清ucOCN含量與小鼠繁殖能力呈現(xiàn)正相關。與野生型小鼠相比，ocn基因缺失的小鼠繁殖能力較差，產(chǎn)崽數(shù)量明顯減少?；谠摻Y果提出假設，ucOCN可能通過影響類固醇性激素生成，進而調節(jié)生育能力。雌激素和睪酮對骨骼生長和維持有重要影響[61-62]，但關于從骨到性腺的“反向調節(jié)信號”此前并無報道。與該觀點一致，成骨細胞的條件培養(yǎng)基以及外源ucOCN可增加睪丸間質細胞中睪酮生成，但對卵巢外植體產(chǎn)生的雌二醇或孕酮水平無影響。ocn基因敲除小鼠血清睪酮水平低，精子少，生殖器官重量減輕；而在體給予ucOCN可提升該雄性小鼠的生育能力。此外，在成骨細胞中增強胰島素信號也可提高小鼠生育力，表明靶向成骨細胞中胰島素信號調節(jié)雄性生育力的可能性。后續(xù)研究證實了該觀點，即胰島素通過刺激骨轉換增加破骨細胞活性，介導OCN激活，繼而促進雄性生育能力，形成“胰島素-骨-性激素-骨”的反饋環(huán)路，OCN在該環(huán)路運轉過程中發(fā)揮著多系統(tǒng)靶向調控作用[16]。

3.4 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

近年來OCN信號通路對腦功能的調控作用備受關注。ocn全基因敲除小鼠表現(xiàn)出明顯認知行為缺陷，ocn缺失小鼠的認知能力受損，與焦慮和抑郁情緒相關的異常行為表現(xiàn)更明顯[25，63-64]。有研究推測OCN在大腦可能作為一種神經(jīng)肽發(fā)揮作用[64]，但在腦局部表達的OCN的作用并未得到進一步證實。Khrimian等[11]研究表明，外周ucOCN可穿過血腦屏障，作用于腦干、中腦和海馬，影響與學習記憶形成密切相關的神經(jīng)遞質合成。OCN可促進單胺類神經(jīng)遞質合成相關基因的表達，抑制γ-氨基丁酸合成所需的基因，還與腦內(nèi)5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素和γ-氨基丁酸的變化相關。更值得關注的是，母體胎盤來源的ucOCN似乎是胎兒大腦正常發(fā)育所必需的，在骨發(fā)育過程啟動之前就能夠在胎兒血液中檢測到ucOCN，而ocn缺失的母體所生幼崽則出現(xiàn)腦內(nèi)海馬神經(jīng)細胞凋亡增加等神經(jīng)系統(tǒng)異常改變[25]。Hou等[65]在帕金森病（Parkinson disease，PD）小鼠模型中證實，OCN能夠改善多巴胺能神經(jīng)元的功能，逆轉PD小鼠的異常行為，但該干預效應并非直接作用，而是通過改善腸道菌群實現(xiàn)。

另有一項新的研究結果表明，小鼠腦內(nèi)海馬顆粒區(qū)神經(jīng)元高表達OCN，可通過分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子改善小鼠的認知行為[66]。海馬顆粒區(qū)神經(jīng)元在胚胎時期即能表達OCN。應用不同的技術方法分別標記處理人胚胎時期發(fā)育來的富含OCN的顆粒區(qū)細胞以及小鼠后天生發(fā)的顆粒區(qū)富含OCN的細胞。結果顯示，胚胎時期發(fā)生而非后天產(chǎn)生的富含OCN的顆粒細胞群在小鼠出生后海馬顆粒區(qū)神經(jīng)發(fā)生以及認知功能調控中起到重要作用，提示組織器官局部表達的OCN也可能發(fā)揮與骨源性OCN相似的作用。此外，腦組織局部表達的OCN和骨源性OCN是否存在空間和時間上的效應關系也是一個值得關注的問題。

3.5 在運動系統(tǒng)中的作用

OCN參與調控的脂肪代謝、雄性生殖以及認知能力等生理功能均具有隨年齡增加而進行性下降的共同特征。骨骼和肌肉作為運動系統(tǒng)2種重要的組織，具有相似的生物物理特性和機械感知能力，同時，肌肉運動能力減低與骨量下降明顯相關。此外，運動能力亦隨著年齡變化而衰減，Mera等[67]據(jù)此推測，OCN可能作為關鍵分子，參與調節(jié)肌肉減少和運動能力下降等衰老相關生理病理過程。隨后研究亦證實，OCN可抵抗老年性肌肉減少，并通過特異性受體以非胰島素依賴的方式促進肌肉能量代謝，增加肌肉的運動適應能力。與此同時，OCN還可促進白細胞介素6（interlukin-6，IL-6）分泌[20]，后者可進一步促進骨基質降解、釋放更多ucOCN入血，維持肌肉的運動適應能力，形成骨-肌肉間的“閉合交互通路”[48]。最近有國內(nèi)學者研究報道，黃精多糖可通過調節(jié)OCN信號增加機體抗疲勞性[68]，這與Mera等[67]的研究結論一致。

此外，OCN可作為肌腱母細胞的標志物，富含OCN的肌腱母細胞能夠促進肌腱的再生修復[69]。在軟骨細胞中過表達OCN可促進3D培養(yǎng)的軟骨細胞鈣結節(jié)形成，同時激活低氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）通路，促進糖代謝[56]。在利用過表達OCN分子分析其對軟骨細胞的影響時，若未將細胞中的OCN和具有激素活性的ucOCN區(qū)分開，或許會導致研究結果的偏倚。例如，既往文獻報道HIF-1α通路對軟骨的分化、成熟和表型的維持均是有利的[70-71]，這顯然與OCN過表達后軟骨細胞鈣化鈣結節(jié)形成增加的結論相矛盾。將ucOCN與細胞內(nèi)OCN功能分開研究能夠更好地解釋上述分歧：過表達OCN的軟骨細胞分泌至培養(yǎng)液中的ucOCN也會相應增多，盡管ucOCN激活HIF-1α對軟骨表型維持有積極作用，但仍難以抵消細胞內(nèi)過多OCN沉積而產(chǎn)生的礦化作用，由此造成了OCN誘導HIF-1α表達，仍出現(xiàn)軟骨鈣結節(jié)數(shù)目增多和骨化增強的現(xiàn)象。另外，在運動系統(tǒng)中，除骨細胞能產(chǎn)生OCN外，肌腱母細胞中也可檢測出OCN，這些原位細胞內(nèi)源性表達的OCN和骨源性激素類OCN的作用有何不同及是否有作用上的空間效應關系，依然是一個值得探討的問題。

3.6 在應激反應中的作用

為探索OCN與運動適應的相關性，Mera等[67]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠運動啟動的最初階段循環(huán)ucOCN增加最為明顯，由此推測OCN可在“戰(zhàn)斗或逃跑”應激反應（fight-or-flight response）中發(fā)揮積極作用[72]。相關實驗研究證實了他們的推測，將小鼠暴露在幾個不同的壓力源下2～3 min，循環(huán)OCN水平可瞬間升高至對照組4倍以上；當研究人員要求志愿者在觀眾面前講話時，血液中OCN水平也會迅速提升；同時OCN能夠觸發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑模式中脈搏加快、呼吸加重和血糖急劇升高等典型生理反應[72]。他們進一步揭示了OCN增強應激反應的機制。當大腦杏仁核檢測到危險時，立即“指示”成骨細胞吸收神經(jīng)元釋放的谷氨酸，合成OCN并釋放到血循環(huán)中，OCN可通過抑制副交感神經(jīng)傳導，解除其對交感神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，從而提高機體戰(zhàn)斗或逃跑等應激反應能力。值得注意的是，最近有文獻報道，應激條件可誘導IL-6通過“大腦-棕色脂肪-肝軸”觸發(fā)應激反應[73]。鑒于OCN在多種組織中與IL-6的密切聯(lián)系，在應激反應中是否介導跨系統(tǒng)之間功能協(xié)同或整合尚待深入研究。

4 結語

OCN對特定組織器官以及整個機體具有內(nèi)分泌調節(jié)功能。此前，關于“骨主要是一種激素反應性組織”的觀點現(xiàn)在應該被“骨作為一種內(nèi)分泌器官”的新共識所取代。顯然，OCN被視為一種骨內(nèi)分泌因子，通過骨與胰腺、大腦和睪丸等組織器官之間的內(nèi)分泌循環(huán)影響葡萄糖代謝、生殖發(fā)育和認知功能。最近又將OCN與衰老相關疾病、運動和應激聯(lián)系起來。OCN與糖代謝異常疾病的相關性以及OCN可顯著改善老年性生理功能障礙的特性或許能為一些疾病的診斷、治療以及預后評估提供新的方法。例如，隨年齡增長血液ucOCN水平明顯下降，血液中加入重組ucOCN或在老年小鼠體內(nèi)注入成年小鼠富含ucOCN的血漿可改善老年鼠肌肉量、運動能力和認知功能[20，25，67]；糖皮質激素治療患者血清OCN水平降低可能與糖尿病相關[49]。此外，運動可顯著增加循環(huán)OCN的水平，這有助于解析運動可延緩機體衰老的機制[74]。

隨著骨骼對機體多器官功能的調控作用不斷被揭示，筆者提出如下思考：①除分泌OCN外，骨是否還通過其他骨源性內(nèi)分泌因子參與全身穩(wěn)態(tài)的調控。②近期研究表明，OCN在一些骨外器官如腦中同樣具有內(nèi)源性表達，在認知調控的過程中腦局部的OCN發(fā)揮怎樣的作用，是否與骨源OCN有一定的協(xié)同或時空次序效應。③ucOCN在肌肉、骨骼、脂肪組織和肌腱再生中均扮演重要角色，而軟骨作為“骨骼-肌肉單位（bone-muscle unit）”整體的一部分，ucOCN在軟骨中是否也發(fā)揮保護作用，其在“骨骼-肌肉單位”整合及各成員串擾中扮演著怎樣的角色。④OCN對機體跨系統(tǒng)的調控作用是否存在空間和時間的聯(lián)系和交互。盡管目前少量臨床研究揭示了代謝紊亂與循環(huán)OCN之間的聯(lián)系，但尚未證實二者之間存在確定的因果關系；在動物模型中觀察到OCN所發(fā)揮的激素樣功能以及多元性靶向調控機制仍有待于在人體相關基礎與臨床研究中予以證實，上述領域將是后續(xù)研究的重點方向。相信隨著研究探索的持續(xù)深入，必將不斷豐富對骨作為內(nèi)分泌器官及OCN對機體發(fā)揮多元化靶向調控的全面了解，并為相關疾病的診療提供一個系統(tǒng)觀的策略。