難治性垂體瘤的治療現(xiàn)狀

孔繁一 湛清揚(yáng) 王 寧

1）哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001 2）黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150000

1 難治性垂體瘤提出的定義

大多數(shù)垂體腺瘤被認(rèn)為是良性的，但一小部分腺瘤有時(shí)會(huì)表現(xiàn)出侵襲性的臨床特征。組織學(xué)特征包括核分裂指數(shù)升高，Ki67 標(biāo)記指數(shù)大于3%，免疫組織化學(xué)檢測(cè)到p53 蛋白過(guò)度表達(dá)，在2004 年世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類中根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)被歸類為“非典型腺瘤”隨后世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)內(nèi)分泌器官腫瘤的分類于2017 年修訂。不再推薦使用非典型腺瘤這一術(shù)語(yǔ)，具有上述特性的腫瘤被定義為侵襲性（aggressive）垂體腺瘤［1］，但此命名并不能體現(xiàn)其難治療、預(yù)后差的特點(diǎn)，最近的研究也強(qiáng)調(diào)了侵襲性垂體腺瘤（aggressive pituitary adenoma，APA）和PC 之間的相似病死率［2］，故近些年，以北京協(xié)和醫(yī)院為代表的國(guó)內(nèi)外專家建議使用“refractory（難以治療的）”一詞來(lái)定義此類型垂體腺瘤。且正是因?yàn)殡y治性垂體瘤的上述特性，已成為當(dāng)前神經(jīng)外科及內(nèi)分泌醫(yī)師面臨的最大挑戰(zhàn)之一，因此綜合治療顯得尤為重要。

2 替莫唑胺

目前替莫唑胺（temozolomide，TMZ）因其具有良好的療效，作為難治性垂體瘤的一線用藥，在難治性垂體腺瘤中的應(yīng)用已在臨床實(shí)踐中根深蒂固。這種治療方法最初揭露于2006 年的某些病例報(bào)告［3-5］。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（european society of endocrinology，ESE）最近也發(fā)布了難治性垂體腺瘤治療的臨床實(shí)踐指南，并強(qiáng)調(diào)了替莫唑胺作為確定的一線化療藥品［6］。但臨床醫(yī)生現(xiàn)在面臨著其他困境，在手術(shù)后殘留腫瘤的患者中發(fā)現(xiàn)陰性的組織病理學(xué)標(biāo)志物（如Ki-67 15%）后，是否應(yīng)該給予TMZ 仍然存在爭(zhēng)議。其他挑戰(zhàn)包括對(duì)治療有反應(yīng)的患者繼續(xù)治療多長(zhǎng)時(shí)間，包括放射治療在內(nèi)的綜合治療在改善反應(yīng)方面可能發(fā)揮的作用，特別是耐受性，以及在治療停止復(fù)發(fā)后是否應(yīng)重新使用TMZ。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)12 項(xiàng)涉及5 例以上患者的研究，累計(jì)患者總數(shù)為366 例，其中包括113 例患有垂體癌。雖然不同研究的隨訪時(shí)間和反應(yīng)定義不同，但腫瘤縮小的概率在33%～87%［7］。研究發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)的TMZ 治療時(shí)間（超過(guò)12 個(gè)周期）與較高的生存率相關(guān)［8］?；仡櫺苑治鲲@示，長(zhǎng)期治療組（超過(guò)12個(gè)月）的存活率高于短期治療組（1～12個(gè)月，5 a 總存活率92%比54%［7］），提示較長(zhǎng)的治療周期可以增加患者病情緩解的可能性。替莫唑胺與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的病例也很有限，其中最常用的聯(lián)合用藥是卡培他濱［6-9］。該方案的結(jié)果好壞參半，與替莫唑胺單藥療法［6-10］相比，迄今為止療效無(wú)明顯改善。正在進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估卡培他濱和替莫唑胺聯(lián)合治療（NCT03930771）和單獨(dú)Stupp 方案治療（NCT04244708）的效果。鑒于對(duì)于在首療程替莫唑胺治療期間或之后進(jìn)展的腫瘤，無(wú)其他循證治療方法可用，最大化和延長(zhǎng)替莫唑胺的療效至關(guān)重要。近期研究也發(fā)現(xiàn)難治性垂體腺瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)相對(duì)較高［11］。因此，抗血管生成劑已被用于少數(shù)侵襲性或惡性垂體瘤復(fù)發(fā)后配合tmz應(yīng)用的治療。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥物，其選擇性地抑制VEGFR-2，也溫和地抑制cKit和c-Src酪氨酸激酶，這兩種酶在侵襲性垂體腺瘤中大量存在。WANG 等［12］報(bào)告1 例41 歲女性生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤患者，癥狀表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂和頭痛。3 a多來(lái)，她接受了4 次手術(shù)和1 次立體定向放射外科手術(shù)，但效果不佳。第4 次手術(shù)的2 個(gè)月后，她開(kāi)始口服替莫唑胺（200 mg，115 d，28 d）和阿帕替尼（0.425 g，每日口服）。經(jīng)過(guò)1 a 的治療，她的生長(zhǎng)激素水平下降到正常水平，腫瘤大小縮小了90%以上。在后續(xù)31.5 個(gè)月的隨訪中，通過(guò)影像學(xué)或血清生長(zhǎng)激素水平證實(shí)腫瘤未復(fù)發(fā)的跡象。替莫唑胺用于治療難治性垂體腫瘤（refractory pituitary adenoma，APT）已使該領(lǐng)域的臨床實(shí)踐發(fā)生了革命性的變化，顯著改善了臨床結(jié)果和長(zhǎng)期存活率。然而，仍有大量患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，停止使用TMZ 后腫瘤復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。臨床醫(yī)生仍然在治療中面臨許多挑戰(zhàn)，如適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇、治療持續(xù)時(shí)間和聯(lián)合治療的作用。在ESE對(duì)于應(yīng)用替莫唑胺的最龐大的調(diào)查中顯示，這種治療只在37%的病例中展現(xiàn)出部分或完全的療效，33%的患者病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展。此外，停止治療后，分別有25%病情完全緩解、40%病情部分緩解和48%病情穩(wěn)定的患者出現(xiàn)惡化［9］。所以當(dāng)TMZ 治療失效后，后續(xù)治療方案的制定非常重要。

3 二線藥物替代治療

當(dāng)以TMZ為主導(dǎo)的治療失敗時(shí)二線藥物的應(yīng)用顯得尤為重要。然而，國(guó)內(nèi)外對(duì)于關(guān)于治療失敗患者的二線治療數(shù)據(jù)有限。ESE最近的調(diào)查列出了許多物質(zhì)（順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、依泊苷、卡培他濱、5FU、阿霉素、環(huán)磷酰胺）作為二線和第三線治療組合應(yīng)用于極少數(shù)患者。如OSTERHAGE 等［13］將3 例2008—2018年接受顯微鏡下經(jīng)蝶竇手術(shù)的侵襲性垂體腺瘤患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方法用盡后予以貝伐單抗治療。但3例患者的疾病都處于晚期，均因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥于用藥2 a相繼去世，總體用藥時(shí)間較短，且只有1 例患者表現(xiàn)出臨床獲益，因此不能對(duì)療效進(jìn)行總體評(píng)價(jià)。這些治療方案除某些個(gè)案能從中獲益外，大多數(shù)病例仍未得到明顯改善［9］。

4 mTOR通路治療

依維莫司（everolimus，EVE）是一種口服活性mTOR 抑制劑，被fda 批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。EVE 能與mTORC1 形成復(fù)合物，影響下游細(xì)胞活動(dòng)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和蛋白質(zhì)合成抑制。許多研究表明EVE在體外培養(yǎng)的人垂體瘤和小鼠細(xì)胞系中是有效的［14-17］。DONOVAN等［18］報(bào)告了1例經(jīng)6次手術(shù)、放療、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)和卡培他濱和替莫唑胺化療后病情進(jìn)展的促腎上腺皮質(zhì)激素癌病例。由于其基因測(cè)序顯示mTOR 通路中有STK11 突變，她開(kāi)始服用mTOR 抑制劑依維莫司7.5～10 mg/d，同時(shí)對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行并行姑息放療?；颊卟∏榉€(wěn)定6 個(gè)月后出現(xiàn)惡化，并在不久后死亡。ZHANG 等人報(bào)道1例泌乳素型腺瘤，6年前接受垂體瘤切除及外照射治療無(wú)效導(dǎo)致嚴(yán)重視野缺損，視力僅有光感，血清PRL升高至7 813，隨即他開(kāi)始接受依維莫司每天10 mg的實(shí)驗(yàn)性治療。3個(gè)月后，患者mTOR抑制劑治療不良反應(yīng)導(dǎo)致血糖升高所致的精神狀態(tài)改變?cè)俅稳朐?。通過(guò)每日西格列汀（100 mg）和甘糖胰島素（12 U）治療后癥狀有所好轉(zhuǎn)。復(fù)查MRI 顯示腫瘤顯著收縮，與依維莫司治療前的41 mm相比，腫瘤最大尺寸縮小至38 mm。血清PRL 降至253 ng/mL（NR，3.8～18.9 ng/mL）?；颊呃^續(xù)接受每日依維莫司（10 mg）和卡麥角林（1.5 mg）治療，除出現(xiàn)了短暫性低氧和口腔潰瘍等依維莫司的不良反應(yīng)藥物治療效果尚可［14］。MTOR 途徑參與新陳代謝、細(xì)胞凋亡和增殖［19］。MTOR 形成兩個(gè)不同的功能復(fù)合體，即mTORC1，由mTOR、PRAS40 和mLST8 的調(diào)控相關(guān)蛋白組成；mTORC2，由mTOR、RICTOR、mSin1、PROTOR 和mLST8 組成。在一項(xiàng)對(duì)53 例垂體腺瘤的研究中，與之相比，分泌型GH腺瘤（10/14，71%）、無(wú)功能垂體腺瘤（11/33，33%）和身體對(duì)照組（1/5，20%）的mTOR通路被激活。AKT的表達(dá)和磷酸化也被報(bào)道在垂體腺瘤（n=65）中高于尸檢的正常垂體組織（n=5）［20］。對(duì)95 例垂體腺瘤的進(jìn)一步研究表明，mTOR 調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)與垂體瘤海綿竇侵襲呈負(fù)相關(guān)［21］。同時(shí)在小鼠乳腺癌細(xì)胞GH3 的體外研究中，我們觀察到多巴胺激動(dòng)劑卡麥角林和mTOR抑制劑伊維洛莫斯作為單一藥物抑制GH3 細(xì)胞的增殖和PRL 的分泌，聯(lián)合用藥僅抑制PRL 的分泌而不能抑制其增殖［14］。MtoR在侵襲性垂體腺瘤和癌中的應(yīng)用數(shù)據(jù)仍僅限于單個(gè)病例報(bào)道。未來(lái)的研究應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)為多中心試驗(yàn)以前瞻性的方式納入患者，產(chǎn)生更有意義的數(shù)據(jù)，從而改善患者的預(yù)后。

5 放射技術(shù)的應(yīng)用

通常，放射療法是多模式治療方法中的一種，主要目的為控制腫瘤體積。在ESE對(duì)于多個(gè)國(guó)際中心關(guān)于難治性垂體腺瘤和垂體癌的治療統(tǒng)計(jì)：166例患者平均接受1.2個(gè)療程的放療，其中只有13例患者從未接受過(guò)放療，而44 例患者接受了至少2 個(gè)療程的放療［9］。這說(shuō)明了一點(diǎn)，雖然放射技術(shù)在治療非難治性垂體瘤中的使用率逐漸減少，但它仍是難治性垂體瘤和癌的主要治療方法之一。DUTTA等［22］最近報(bào)道的1 例病例可以說(shuō)是難治性垂體腫瘤中放射技術(shù)治療的典型應(yīng)用，其描述了1例患有AIP突變的年輕患者，患生長(zhǎng)激素型難治性垂體腫瘤（Ki-67 12%）并在4 歲時(shí)出現(xiàn)垂體卒中?；颊呓邮芰耸中g(shù)和奧曲肽治療，但未控制腫瘤生長(zhǎng)和激素分泌。隨即使用替莫唑胺作為單藥治療，幾個(gè)月后在貝伐單抗治療的同時(shí)進(jìn)行EBRT。這種多模式治療局部控制了腫瘤體積的增長(zhǎng)，但并未降低激素水平。然后加入聚乙二醇增黏劑治療，將IGF1 水平降至正常值。替莫唑胺維持治療38個(gè)月，貝伐單抗維持治療35個(gè)月。最后用伽瑪?shù)吨委煔堄嗄[瘤。在最后一次隨訪時(shí)，患者服用奧曲肽和聚乙二醇松，IGF-1 水平低于正常，腫瘤殘余穩(wěn)定，有一些壞死。在本例中采用了兩種不同的放射技術(shù)作為多模式治療的一部分，由于是輔助治療，兩種放射技術(shù)的具體治療效果無(wú)法確定。然而，放療技術(shù)被使用在病人治療中，可能是基于包括放射治療專家在內(nèi)的多學(xué)科專家討論得出的治療方案，但單一應(yīng)用放射技術(shù)治療難治性垂體瘤的報(bào)道較為罕見(jiàn)，因此，很難清楚地了解其在侵襲性垂體瘤中的抗腫瘤效果，特別是與非難治性垂體瘤的經(jīng)典數(shù)據(jù)相比。但在非難治性垂體瘤中，所有已發(fā)表的研究報(bào)告了腫瘤體積控制的總有效率僅為50%～97%［23］。所以在大多數(shù)情況下，輻射技術(shù)僅僅作為多模式治療的一部分時(shí)這種方法被證明是有效的，但與其他伴隨的方法相比，輻射技術(shù)本身在整體療效中起到的具體作用無(wú)法確定。

6 傳統(tǒng)藥品的發(fā)展

傳統(tǒng)藥物近些年的發(fā)展也給難治性垂體瘤的治療帶來(lái)一些轉(zhuǎn)機(jī)。多受體靶向生長(zhǎng)抑素跨膜受體（somatostatin transmembrane receptor，SSTR）配體帕瑞肽可與正常或腫瘤垂體細(xì)胞g 蛋白偶聯(lián)SSTRs結(jié)合，抑制激素分泌和細(xì)胞生長(zhǎng)。與第一代生長(zhǎng)抑素類似物（lanreotide 或奧曲肽）優(yōu)先結(jié)合SSTR2 不同，pasireotide具有更寬的結(jié)合譜和更高的SSTR 1、3和5 受體的體外親和力（分別是30、5 和40 倍），而對(duì)SSTR 2受體的親和力更低（2.5倍）［24］，LASOLLE等［16］報(bào)告了1例泌乳素巨腺瘤，在患病24 a間經(jīng)歷超過(guò)2次垂體手術(shù)和各種多巴胺激動(dòng)劑治療后，其泌乳素水平仍在升高。對(duì)腫瘤標(biāo)本的再次調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)其有絲分裂計(jì)數(shù)增加同時(shí)擁有生長(zhǎng)抑素受體的相關(guān)表達(dá)。于是其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行生長(zhǎng)抑素受體配體帕西肽60 mg/28 d 的治療試驗(yàn)使催乳素在1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，3 個(gè)月后停用卡麥角林。隨后7 a 將帕西肽的劑量減少到每5 周20 mg，其催乳素隨訪中仍保持正常。MRI顯示在隨訪期間腫瘤大小穩(wěn)定，并有壞死轉(zhuǎn)變的跡象。同時(shí)也存在prl 腺瘤使用DAS 和二甲雙胍治療8～14個(gè)月的系列病例后PRL水平正?；湍[瘤顯著縮小的報(bào)道［25］，但上述藥物與其他藥物聯(lián)合治療難治性垂體瘤尚未有病例報(bào)道，是否有效還有待確定。

7 免疫配點(diǎn)抑制劑

伊匹單抗（ipilimumab，IPI）和納武單抗（nivolumab，NIV）是檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhib?itor，ICIs），nivolumab 可以抑制程序性細(xì)胞死亡1（PD-1），PD-1是一種表達(dá)在免疫細(xì)胞上的跨膜蛋白，可抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞。IPI可抑制細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的作用，使CT?LA-4免疫響應(yīng)下調(diào)［26］。CTLA-4 和PD-1 在垂體腺瘤中均有表達(dá)［27-29］。這被認(rèn)為是免疫療法有助于治療垂體瘤的一種機(jī)制。CAMILLE 等［30］報(bào)道了2 例病例，例1 為acth 腺癌，例2 為侵襲性催乳素瘤，2例患者每3 周用IPI（1 mg/kg）和NIV（3 mg/kg）治療1次，然后用NIV（每2周3 mg/kg）維持治療。例1血漿ACTH從13813 pg/mL降至841 pg/mL，在IPI和NIV的聯(lián)合放療后，垂體大小從37 mm×32 mm×41 mm降至29 mm×23 mm×42 mm，原有的肝轉(zhuǎn)移灶縮?。ㄗ畲蟮膹?5 mm降至14 mm）或消失，但同時(shí)出現(xiàn)新的11 mm的肝轉(zhuǎn)移灶，在2020年4個(gè)月的最后一次隨訪中，血漿ACTH水平穩(wěn)定（1 530 pg/mL），但高于同年2月份（1 250 pg/mL）?；颊哂陔S訪4 d 后死于不明原因。例2在ICIs治療2個(gè)周期后病情出現(xiàn)惡化，垂體大小由38 mm×42 mm×26 mm增至53 mm×57 mm×44 mm，催乳素水平由4 410 ng/mL 增至9 840 ng/mL，后因嚴(yán)重的不良反應(yīng)放棄免疫療法。故目前為止，還沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)能夠?qū)CIs治療垂體癌和侵襲性垂體腺瘤的療效做出任何正式的結(jié)論，也沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)證明哪些亞組的患者會(huì)有反應(yīng)，ICIs僅能作為一種有希望的治療選擇。但最近對(duì)垂體腺瘤腫瘤的研究表明，對(duì)于以前接受過(guò)替莫唑胺等傳統(tǒng)化療的患者來(lái)說(shuō)，ICIs可能特別有希望，因?yàn)閭鹘y(tǒng)化療的管理可誘導(dǎo)體細(xì)胞超突變，這將使ICIS更有效［31］。最近對(duì)Pit?NETs免疫腫瘤微環(huán)境的計(jì)算機(jī)分析還顯示，功能性皮質(zhì)激素腫瘤的CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)率高于生長(zhǎng)激素、催乳素、促甲狀腺激素和無(wú)功能PitNETs，這表明功能皮質(zhì)激素腫瘤可能比其他PitNet 亞型更容易受到ICIs的影響［32］。到目前為止，只有2例促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腫瘤接受了ICIs 治療的報(bào)告［31-32］。與上文2例病例統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)部分反應(yīng)的2 例都是以前接受過(guò)多種常規(guī)化療（包括多個(gè)療程）的癌癥，而2例導(dǎo)致疾病進(jìn)展的病例都是侵襲性垂體瘤，以前只接受過(guò)一個(gè)療程的替莫唑胺治療。與此同時(shí)，從對(duì)其他癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)的改善ICIs療效的潛在線索正在開(kāi)展，并將為接受此類治療的患者帶來(lái)更好的結(jié)果。

8 總結(jié)與展望

在難治性垂體瘤治療方面，替莫唑胺是唯一正式推薦的化療藥物，盡管使用了最佳的治療方法。腫瘤中也只有不到一半對(duì)其有反應(yīng)。由于缺乏足夠的循證數(shù)據(jù)，治療通常也不會(huì)一帆風(fēng)順。傳統(tǒng)手術(shù)治療效果欠佳，在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)垂體癌術(shù)后患者情況統(tǒng)計(jì)中顯示，5 人平均生存時(shí)間約10 個(gè)月。但國(guó)內(nèi)也有過(guò)3 d-space序列類似新技術(shù)在術(shù)前評(píng)估切除侵襲性較高的垂體腺瘤的應(yīng)用且效果良好，有望作為難治性垂體腺瘤手術(shù)切除的常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備。所以當(dāng)團(tuán)隊(duì)中沒(méi)有處理這些罕見(jiàn)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)時(shí)，治療方案的制定是更具挑戰(zhàn)性的。不幸的是，難治性垂體腺瘤的臨床經(jīng)驗(yàn)積累速度很慢，而且并不總是來(lái)自臨床試驗(yàn)。這一領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)通常規(guī)模較小，但來(lái)自大型系列和協(xié)作研究的數(shù)據(jù)，如ESE調(diào)查，可能非常有用。在我們看來(lái)，難治性垂體腺瘤和垂體癌亟待解決的重要方面包括確定未來(lái)攻擊行為的早期預(yù)后標(biāo)志，治療反應(yīng)的標(biāo)志，以及最佳治療時(shí)間、順序和組合。目前以替莫唑胺為主導(dǎo)療法的難治性垂體瘤治療雖然頗有成效但仍擁有許多缺陷及發(fā)展空間。隨著目前藥物的研究深入以及各種新式療法的問(wèn)世，將為廣大難治性垂體瘤患者的生活質(zhì)量及預(yù)后帶來(lái)極大改善。