帕金森病輕度認知障礙的研究進展

田 敏 田寶國 王子平 周 麗 孫曉敏 王 磊

1）濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濰坊 261053 2）濰坊市益都中心醫(yī)院，山東 濰坊 262500 3）濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261041

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征性的病理改變是中樞、外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的路易體病理改變。在大多數(shù)PD 患者中可以觀察到PD 的非運動癥狀，這些癥狀會嚴重損害患者的生活質量，對其進行深入研究非常必要。認知障礙是PD 的非運動癥狀的重要組成部分，其特征往往是認知速度遲緩、抽象思維受損和推理困難；主要包括從輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）到 帕 金 森 病 癡 呆（Parkinson’s disease dementia，PDD）。PD 患者發(fā)生認知障礙的風險很高，其患癡呆的風險比相同年齡的正常受試者高2～3倍，約30%的PD患者患有PDD，且認知障礙的發(fā)生風險隨年齡增加而增加［1］。MCI是介于正常認知和癡呆之間的過渡狀態(tài)，一項大型多中心研究確定25%的PD 患者符合PD-MCI 標準［2］。同時，MCI是癡呆癥的主要危險因素之一，在普通人群中，65 歲以上人群的MCI 頻率為10%～20%，每年轉化為癡呆癥的比率為10%～15%。PD-MCI 可以預測癡呆癥的發(fā)展，長期來看，多達80%的MCI患者最終會患癡呆癥［3］。認知能力的喪失和照料負擔對患者及其家屬影響巨大，識別PD患者認知障礙發(fā)生的危險因素非常重要。

1 診斷標準

PD-MCI 的診斷基于：（1）臨床確診PD；（2）患者或臨床醫(yī)生報告的認知功能逐漸衰退；（3）正規(guī)神經(jīng)心理測驗或全面認知功能量表檢測有明確的認知功能障礙；（4）在處理復雜任務上可能稍有困難，但認知功能障礙仍不足以顯著影響患者獨立功能［4］。對于PD-MCI評估至少包括五個領域：語言、記憶力、注意力、執(zhí)行功能和視空間能力。PD-MCI診斷標準分為兩個級別，I級為簡略評價，即適用于PD的全面認知功能量表存在異常，或進行有限的神經(jīng)心理學測驗時，至少應有兩項存在異常；II級為全面評價，五個認知域中每一域應包含兩項神經(jīng)心理測驗，至少有兩項神經(jīng)心理測驗存在異常，可以是一個認知域中兩項測驗異?；蚴莾蓚€不同認知域中各有一項測驗存在異常［4］。I級和II級標準都是PDD的有效預測指標［5］，詳細的神經(jīng)心理學評估可以更敏感地檢測認知衰退。由于預后不同，定義PD-MCI亞型非常重要［6］，但I級標準不再進行亞型分類，根據(jù)患者是否有記憶損傷，可分為遺忘型MCI 和非遺忘型MCI，其中非遺忘型是最常見的；根據(jù)受影響的認知領域的數(shù)量，MCI可分為單域或多域，單域比多域更常見，單域中最常見的認知異常是額葉執(zhí)行功能障礙，其次是記憶障礙。PD-MCI的表現(xiàn)是異質性的，可能在疾病的早期階段檢測到，為全面地了解認知狀態(tài)應對各種認知域進行詳細神經(jīng)心理學評估。

2 運動亞型與輕度認知障礙

PD目前主要有兩種運動分型方法，一種將患者分為震顫為主型、姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型、中間型，另一種將患者分為震顫為主型、僵直少動型和混合表型［7］。運動亞型和認知表現(xiàn)之間的關系已經(jīng)在不同大小的不同隊列中進行了研究，對不同運動亞型的PD 的認知功能損害仍需要進一步探索，但總的來說，與以姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙型為主的PD 患者相比，以單純靜止性震顫為主要表現(xiàn)的PD患者的病程更為良性，且進展較慢，而相比之下姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙型與更快的認知衰退［8］、更高的抑郁和淡漠風險［9］、更嚴重的嗅覺減退［10］、非運動癥狀的高發(fā)病率［11］以及更快的進展［12］相關。

TREMBLAY等［13］發(fā)現(xiàn)少動-強直型PD的執(zhí)行功能受損最嚴重，其次是注意力和記憶。與震顫型和不確定型患者相比，少動-強直型PD 患者在單詞流利性、工作記憶和分類能力方面更差。除此之外，與震顫型PD患者相比，不確定型患者在語義流暢性方面的得分顯著提高［14］。而震顫為主型患者在數(shù)字廣度、單詞流暢性和注意力等認知測試中的得分低于不確定型患者。

MICHELS 等［15］經(jīng)過3 a 的隨訪發(fā)現(xiàn)，與震顫為主型和不確定型患者相比，姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型患者的整體認知功能、記憶力顯著下降，在日常生活中更易遇到困難，且3 a隨訪后簡明精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分的下降很明顯，因此在疾病進展過程中患癡呆癥風險更高。關于其原因可能的解釋是，姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型可能是局部白質高信號病變體積增加，從而導致PD的記憶功能明顯減退［16］。其他研究顯示，姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型得分最高的患者進展更快，病情嚴重程度更高，這可以解釋為姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型在發(fā)病時已經(jīng)存在較大的皮質和皮質下病變［17］。

SELIKHOVA 等［18］對242 例PD 患者進行了系統(tǒng)的回顧。病例分為發(fā)病較早型、震顫為主型、非震顫為主型和無癡呆的快速進展型；發(fā)現(xiàn)非震顫為主型的皮質路易小體的平均病理分級顯著高于所有其他組，皮質淀粉樣蛋白β斑塊負荷和腦淀粉樣血管病變也顯著高于早發(fā)和震顫優(yōu)勢亞組。對病理定義的新皮質路易體病病例的分析證實了運動遲緩發(fā)作、認知能力下降和新皮質路易體沉積之間的聯(lián)系。因此非震顫為主型發(fā)作的患者有更嚴重的皮層路易體病變，更容易患癡呆癥。

運動亞型的轉化很可能影響認知障礙的進展，有研究表明震顫為主型患者在PD 的過程中傾向于發(fā)展為少動-強直型，且其在PD 癡呆型組中的比例非常小，推測震顫為主型患者的數(shù)量隨著疾病的進展而逐漸減少［19］。研究表明最初表現(xiàn)以震顫為主型的患者在病程中往往會轉變?yōu)樽藙莶环€(wěn)和步態(tài)障礙型［20］。ALVES 等［20］對171 例無癡呆的PD 患者研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者發(fā)展為姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型，其中約50%的患者在接下來的4 a內出現(xiàn)癡呆表現(xiàn)，除1 名患者外，所有患者均患有顯著的步態(tài)和平衡問題。還有研究表明震顫為主型患者不發(fā)生癡呆，只有在轉化為姿勢不穩(wěn)和步態(tài)障礙型時才會發(fā)生癡呆［21］。大多數(shù)震顫型患者會發(fā)展為姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型，其中約50%在接下來的4 a 內出現(xiàn)癡呆表現(xiàn)［20］。這提示從震顫型到姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型的轉變可能是單向的、不可逆轉的，它與認知能力下降的發(fā)展密切相關，并可能預測隨后的癡呆癥。向姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型表型的轉變可能代表了PD 病理改變由早期局限于腦干向更廣泛多系統(tǒng)腦部病變發(fā)展，增加患認知障礙和癡呆風險。

3. 影響因素

3.1 不可干預因素

3.1.1 性別：與女性相比，男性患認知障礙風險更高。SZEWCZYK-KROLIKOWSKI等［22］研究發(fā)現(xiàn)男性的大多數(shù)認知表現(xiàn)指標，包括蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、語音和語義流利性都明顯較差，但MMSE評分無明顯差異。男性快速眼動睡眠期睡眠行為障礙（possible REM behavior disorder，pRBD）和直立性低血壓的發(fā)生率也較高。AUGUSTINE 等［23］研究了早期治療PD 的男性和女性患者的臨床特征和疾病嚴重程度的差異。雖然在PD發(fā)病、診斷或運動癥狀方面無年齡差異，但在PD 認知結局量表和符號-數(shù)字模式測量方面，女性較男性得分較高。相比之下，GAO 等［24］對311 例PD 患者研究發(fā)現(xiàn)，女性患者的MoCA評分較低，MMSE評分在男性和女性之間無差異。與其他隊列相比，女性患者的教育水平明顯較低，這可能是這些結果的原因。也可能存在特定領域的性別差異模式，與患有PD的女性相比，患有PD的男性在語言記憶測試中表現(xiàn)較差，視覺空間能力更好［25］。RBD和直立性低血壓與較差的認知能力有關。大多數(shù)隊列都包括早發(fā)PD受試者，因此這種趨勢在疾病晚期是否持續(xù)還有待觀察。男性性別與認知能力之間的聯(lián)系機制尚未闡明。

3.1.2 遺傳危險因素：除了與單基因型PD相關的罕見遺傳變異外，其他基因中的常見變異可能也會對PD 和認知產(chǎn)生一定的影響。這組基因包括與多巴胺代謝、與大腦發(fā)育有關的基因，以及與阿爾茨海默病和額顳葉癡呆等其他癡呆癥相關的基因。相關研究結果各不相同，往往相互矛盾。載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因型與阿爾茨海默病易感性有著廣泛的關聯(lián)，APOEε4等位基因是影響PDD的可能候選基因。一項將認知測試與功能性神經(jīng)成像相結合的研究將載脂蛋白Eε4 與新診斷PD 患者的表現(xiàn)受損和顳頂葉網(wǎng)絡異?；顒佑嘘P［26］。PAUL等［27］發(fā)現(xiàn)APOEε4 基因型與整體認知能力下降有關。與之相反，英國一項對107 名PD 患者的研究顯示，5 a 后APOEε4 亞型與認知功能下降之間無顯著相關性［28］。因此，APOE 基因型在PD 認知損害中的作用尚不清楚。

微管相關蛋白tau（microtubule-associated protein tau，MAPT）參與微管的組裝和穩(wěn)定。MAPT H1/H1基因型已被確定為tau 蛋白病的風險因素，并與PD風險相關。WILLIAMS-GRAY 等［29］首次報告了PD與認知功能障礙的關系。10 a 隨訪支持H1/H1 基因型與癡呆癥進展之間的關聯(lián)，盡管隨著患病時間的延長，其影響程度減輕。一項大型病例對照研究也證實了這個結果，其中H1單倍型在PD患者中的比例較高，與PDD 患者的關聯(lián)更強［30］。但在最近的兩項包括病程較長患者的研究中未發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)［31-32］。在病程較長的人群中缺乏相關性可能表明其主要是加速疾病早期的認知下降。

鄰苯二酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyl?transferase，COMT）基因具有一種常見的多態(tài)性Val158Met，可以改變酶活性，使met純合子的酶活性降低40%［33］。COMT 酶是突觸多巴胺水平的關鍵調節(jié)器，尤其是在額葉皮質。在健康受試者中，met/met基因型與激活前額葉皮層［34］的工作記憶和改善注意力的控制任務的表現(xiàn)相關。通過這種方式，COMT Val158Met多態(tài)性是調節(jié)PD執(zhí)行功能缺陷的良好候選基因。在一組早期PD 患者中，met 等位基因與依賴于前額葉皮質區(qū)域的計劃任務表現(xiàn)受損有關［35］。有趣的是，患病超過5 a 的PD 個體中執(zhí)行功能有所改善，這表明它與認知有關，但該基因并不一定與認知衰退或癡呆風險有關。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）廣泛分布于皮層和皮層下區(qū)域，在成人大腦中維持神經(jīng)元存活，促進突觸可塑性、形成樹突、分枝甚至形成神經(jīng)。在發(fā)育的大腦中，BDNF 對于正確建立黑質多巴胺能神經(jīng)元有重要的作用［36］。G196A（Val66Met）多態(tài)性是BDNF 基因中最常研究的變異之一。一些研究分析了Val66Met 多態(tài)性對PD 患者認知能力的影響［37］，一項研究表明，攜帶BDNF-Met的PD患者更容易出現(xiàn)認知障礙，MMSE評分更低［38］，然而其他研究未能支持這種關聯(lián)［39］。因此，BDNF在PD認知功能中的作用尚不清楚。

3.2 可干預因素

3.2.1 外部環(huán)境

3.2.1.1 創(chuàng)傷性腦損傷：創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是全球致殘的主要原因。TBI 通常會導致長期認知損傷，可能是由主要影響后的次要事件造成的，如神經(jīng)元細胞死亡、氧化應激、腦水腫、血腦屏障破壞和炎癥［40］。由于相互矛盾的研究［41-42］，PD和腦外傷之間的關系一直存在廣泛的爭論，PD很可能與反復創(chuàng)傷有關［43］。然而，很少有研究探討腦外傷與PD 認知損害進展之間的關系。SCHIEHSER等［44］表明，盡管疾病嚴重程度、情緒狀況和左旋多巴等效劑量的變化相似，但患有PD且有輕度至中度腦外傷史的個體與無腦外傷史的個體相比，隨著時間的推移，認知能力下降程度更大（使用Mattis 癡呆評定量表測量）。這些認知變化主要發(fā)生在執(zhí)行功能和記憶領域，這些區(qū)域與最易受頭部損傷影響的大腦區(qū)域有關。為了更好地闡明這種可能的聯(lián)系，還需要進一步的縱向研究，并對其進行全面的認知分析。

3.2.1.2 農(nóng)藥：農(nóng)藥通過誘導氧化應激、聚集α-突觸核蛋白和激活小膠質細胞等機制成為PD 的風險因素［45］。雖然缺乏專門探索認知變化的研究，有人認為農(nóng)藥接觸也可能與PD 的快速進展有關。有研究分析，有葡萄糖酮糖苷酶（GBA）基因變異的PD患者也有職業(yè)性農(nóng)藥暴露，其認知損害的可能性更高。在具有富亮氨酸重復激酶2（LRRK2）致病性變體的PD受試者中未發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)，這表明環(huán)境暴露可能對不同基因型的認知有不同的影響。其他影響氧化應激的因素也可能在PD認知能力下降中發(fā)揮作用。

3.2.1.3 煙葉：使用煙草制品是一種會影響認知的生活方式。在之前的研究中認為尼古丁對PD 有保護作用［46］，吸煙可降低患PD的風險［47］。但尼古丁對認知的影響仍然存在爭議，大多數(shù)PD的研究都集中在吸煙上，而不是尼古丁本身。一項研究報告稱吸煙增加了PD患者認知能力下降的風險［48］。PAUL等［49］發(fā)現(xiàn)與從不吸煙者相比，目前吸煙的患者患認知能力下降的風險高出3倍，即MMSE上的四點變化。在過去吸煙者中未發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)，且與吸煙年限無關，表明其影響主要與持續(xù)接觸有關。在另一項包含139例PD患者的研究中，與從不吸煙的患者相比，從不吸煙的患者MMSE 評分明顯更差，吸煙年限以及年齡和教育程度是MMSE 評分的重要預測因素［50］。最近，PD 認知障礙研究（PACOS）探討了血管危險因素與PD-MCI 發(fā)生及其進展到PDD 的關系。這項研究包括139 例非癡呆PD 受試者，他們接受了全面的神經(jīng)心理學評估。在隨訪中，吸煙與PD-MCI或PDD之間無關聯(lián)［51］。大多數(shù)研究表明，吸煙是認知能力下降的一個危險因素。這可能是因為，雖然尼古丁可以抵消認知能力下降引起的膽堿能缺陷，但氧化應激和腦血管損傷的增加可能超過尼古丁可能帶來的任何潛在益處。

3.2.1.4 運動：運動是另一個重要的影響認知的生活方式。有可靠證據(jù)表明，運動對健康老年人的認知有顯著益處，尤其是對執(zhí)行控制過程［52］。由于執(zhí)行功能障礙是PD-MCI和PDD的重要方面，運動可能是預防或改善PD認知損害的相關因素。在PD相關的環(huán)境和基因研究中，較高的終身平均體力活動與MMSE下降較少有關［53］。一項小型研究表明，與一組堅持日常生活習慣的患者相比，參與多模式鍛煉計劃的PD患者在執(zhí)行功能方面有統(tǒng)計學顯著改善（通過威斯康星卡片分類測試進行測量）［54］。一項針對輕度至中度PD患者的隨機單盲試點試驗也表明，與對照組相比，跑步機訓練與整體執(zhí)行功能的顯著改善有關［55］。阻力訓練也可能有益于PD 患者的認知功能。經(jīng)過24 個月每周2 次的漸進式阻力訓練，PD患者的工作記憶、抑制力和注意力都有所改善［56］。另一組采用有氧和力量訓練相結合的方案，并在運動訓練后改善認知能力［57］。以上結果表明，運動是改善PD 患者執(zhí)行功能的一種可行的干預措施。有趣的是，一些研究表明，高強度運動可能會導致活性氧種類增加，理論上可能會導致大腦氧化應激的增加。這種效果在中等強度運動中尚未觀察到［58］。這些研究大多是在小鼠模型中進行的，它們對人類的普遍性還有待觀察。盡管如此，這強調了確定PD最有效的運動頻率、強度、類型和時間的重要性。此外，運動對預防認知障礙的作用尚未完全闡明，目前也沒有在隨機試驗中進行研究。未來需要在更大的隊列以及對前驅PD組中進行隨機對照試驗。

3.2.1.5 飲食：飲食是一個需要研究的復雜生活方式的影響因素，因為它代表了許多單獨的食物成分以及維生素和礦物質補充劑的組合。食物和其他飲食成分作為與PD 發(fā)病機制和預防相關的潛在重要環(huán)境因素受到了廣泛關注。同時也想描述哪些營養(yǎng)素和食物可能會引起PD認知變化的發(fā)展，但這方面的文獻很少。鑒于地中海飲食與普通人群和其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的認知健康相關，地中海飲食一直備受關注［59］。在一項研究中，隨機將PD患者分為地中海飲食和常規(guī)攝入飲食。10周后，干預組在執(zhí)行功能、語言、注意力、執(zhí)行力和主動記憶能力方面的MoCA 分數(shù)顯著提高，而對照組無變化。視覺空間能力、記憶學習無顯著變化［60］。盡管降低血管危險因素，特別是高血壓和血脂異常［61］，對氧化應激的有益作用和抗炎作用可能起到一定作用，但這些作用的潛在機制尚不清楚。

在一些研究中，與對照組相比，PD患者的25-羥基維生素D（25（OH）D）水平較低［62］，低維生素D水平可能會增加普通人群患癡呆癥的風險［63］。然而，25（OH）D 與PD 臨床特征之間的關系并不一致。在一項研究中，與健康對照組相比，PD 患者的25（OH）D和MMSE 評分顯著降低。在PD 患者中，維生素D 缺乏者的整體認知功能受損程度更大［64］。另一項針對286 名PD 患者的神經(jīng)精神功能研究發(fā)現(xiàn)，較高的25（OH）D 水平與更好的語義流暢性和記憶力相關［65］。盡管如此，一項不同的前瞻性觀察研究將新診斷的PD 與年齡相似的對照組進行了比較；雖然PD 患者在基線檢查和36個月時的25（OH）D水平均較低，但與認知測量無關聯(lián)［66］。需要更多的研究來確定25（OH）D 在PD 認知變化中的作用，以及補充25（OH）D對認知功能可能有益的潛在作用。

幾項縱向研究支持攝入咖啡因和與衰老相關的記憶力減退之間的負相關關系，以及降低癡呆和AD的風險［67］。咖啡與患PD 風險呈負相關［68］。一項涉及未接受治療的PD患者的橫斷面研究表明，喝咖啡與非運動癥狀評估量表認知領域的嚴重程度降低顯著相關［69］。在PD 的環(huán)境和基因研究中，PD 患者也報告了他們的平均含咖啡因飲料消費量，并且喝咖啡較多者MMSE 下降較少［70］。在一組新診斷的PD患者中，每天喝咖啡的次數(shù)與MMSE和MoCA評分之間存在關聯(lián)，在校正混雜因素后并無統(tǒng)計學意義［71］。Café-PD研究是一項多中心平行對照試驗，患者被隨機分為咖啡因組和安慰劑組。有趣的是18個月時咖啡因組的MoCA評分更差；這主要是由安慰劑組的改善引起的，由于研究中的多重比較，這可能是偶然引起的［72］。

3.2.2 個體內環(huán)境

3.2.2.1 阿爾茨海默病病理學：來自尸檢研究的證據(jù)表明，邊緣和皮質路易體病理與PDD 相關。α-synuclein 的總負荷越高，新發(fā)患者的認知能力下降越快［73］，PDD 受試者的α-synuclein 低聚物形式越多［74］。然而，人們越來越認識到，路易體病理并不是PD 患者皮層功能障礙和認知能力下降的唯一決定因素。此外，有強有力的證據(jù)表明淀粉樣蛋白和tau蛋白病理也會引起認知變化［75］。最近的一項系統(tǒng)性綜述顯示，三分之一的PDD病例也符合AD的病理標準，其中三分之一為中度至重度tau 病理，一半為中度至重度淀粉樣β病理［76］。腦脊液分析顯示，與健康對照組和無癡呆的PD 患者相比，PDD 患者的β淀粉樣蛋白水平較低；在非癡呆患者中，較低的水平也與癡呆癥的進展有關［77-78］?？倀au 和磷酸化tau（phosphorylated tau，p-tau）的數(shù)據(jù)不太一致［79］。

在PD-MCI 中，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白等于或小于認知功能正常的PD 患者，p-tau 具有可比性［80］。β淀粉樣蛋白和tau 病理與α-突觸核蛋白在認知功能障礙中的相對作用更難確定。α-突觸核蛋白、?淀粉樣蛋白和tau病理學的結合似乎對PD患者的認知變化有疊加性影響［81］。與β淀粉樣蛋白相比，tau 病理學似乎與PD患者的認知狀態(tài)有更密切的關系，尤其是當α-突觸核蛋白沉積較低時［82］。這些發(fā)現(xiàn)可能對疾病修飾免疫療法的臨床試驗有意義，尤其是針對tau沉積的臨床試驗。其他病理學也可能導致PD癡呆，與無癡呆的PD 患者相比，腦淀粉樣血管病變（cerebral amyloid angiopathy，CAA）在PD 患者中更為常見，并與并存的AD病理學相關［83］，而另一項研究表明CAA和路易體癡呆癥之間有更密切的聯(lián)系［84］。TDP-43和嗜銀粒細胞病是罕見的病理學發(fā)現(xiàn)，似乎與PD癡呆癥無關［85］。

3.2.2.2 心血管危險因素：在普通人群中，一些可改變的風險因素，包括高血壓、糖尿病、肥胖和高膽固醇血癥，與認知障礙和癡呆癥有關［86］。在PD 患者中，一些研究也將這些因素與較差的認知表現(xiàn)聯(lián)系起來。研究發(fā)現(xiàn)，由高血壓、糖尿病和體重指數(shù)組成的血管風險評分與整個大腦額葉和顳葉區(qū)域的白質高信號存在相關［87］。白質高信號在病理學上反映了白質組織缺血，是普通人群認知能力下降的重要的放射學預測因子［88］。在同一隊列中，血管風險評分較高的人群整體認知的年下降率更高［87］。對新發(fā)PD 患者的分析表明，與健康對照組相比，空腹血糖升高、糖化血紅蛋白和C反應蛋白升高是PD患者每年MMSE檢查得分下降的獨立因素［89］。最近一項研究證實，基線時較高的BMI可引起早期PD患者更快的認知下降［90］。盡管如此，PD病程中的體質量減輕也可引起更快的認知下降，超重和肥胖的PD患者8年后在語言、記憶和整體認知方面的認知下降較慢［91］。因此，PD患者的體重減輕和認知能力下降之間的關系似乎很復雜，需要通過前瞻性研究加以闡明。

血壓波動也與認知障礙有關。具體而言，直立性低血壓（OH）與PD 患者的癡呆風險有關，尤其是舒張壓下降［92］。反復出現(xiàn)的低灌注和仰臥位腦血流區(qū)域模式的改變可能是導致PD認知變化的機制［93］。PD 和OH 患者也可能出現(xiàn)仰臥位高血壓，這可能是由于潛在疾病導致的自主神經(jīng)功能障礙，或是治療OH 的藥物的作用。仰臥位高血壓也可能增加腦缺血損傷的風險，這可能是導致PD患者認知能力下降的危險因素［87］。

與上述研究結果不同，尸檢研究表明缺血性腦血管受累在PD-MCI中的作用較小。在一項研究中，97例PD受試者的臨床病理學數(shù)據(jù)顯示，20例存在缺血性心血管疾病病變，包括腔隙性和皮質性病變，缺血性病變與癡呆史之間無顯著關聯(lián)［94］。另一項包括路易體癡呆和PD受試者的尸檢研究顯示，路易病理與動脈粥樣硬化、小血管疾病或缺血性病變呈負相關［95］，表明路易病理負荷較高的患者不太可能出現(xiàn)嚴重腦血管病變或卒中史。

糖尿?。―M）是另一種常見的血管危險因素，與輕微和嚴重的認知功能障礙有關。糖尿病也與PD的認知變化有關。遺傳學［96］和流行病學［97］研究表明，糖尿病和PD 之間存在共同的分子途徑。BOSCO 等［98］研究表明與PD患者相比，PDD患者糖代謝異常和胰島素抵抗的患病率更高，這一點在一項比較有和沒有糖尿病病史的PD患者研究中得到了進一步證實，該研究表明糖尿病是認知能力下降的預測因子，其風險比為4.6%［99］。有趣的是在最近一組來自韓國的PD 患者中，DM 與更差的平均MMSE 分數(shù)無關，但詳細的神經(jīng)心理學評估確實顯示，DM與更差的注意力、工作記憶和額葉執(zhí)行功能障礙分數(shù)顯著相關［100］。與糖尿病相關的認知變化的確切病理生理機制仍有待闡明，但似乎超出了血管疾病的范疇。

3.2.2.3 尿酸：尿酸鹽是人體內最重要的天然抗氧化劑，可清除羥基自由基、單線態(tài)氧和氧血紅素氧化劑，與PD 風險呈負相關［101］。一些研究調查了尿酸（UA）與PD 認知變化之間的相互作用。薈萃分析顯示血清UA 和MMSE 之間呈正相關［102］。PDD 患者的腦脊液中UA減少，而在非癡呆患者中，低血漿UA濃度與整體認知、注意力和記憶的較差結果相關［103］。

3.2.2.4 炎癥和氧化應激：神經(jīng)炎癥是PD 認知能力下降的一個重要因素。小膠質細胞激活可通過釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素1β（IL-1β）和干擾素-γ（INF-γ）來驅動多巴胺能神經(jīng)元的進行性損傷［104］。在患有癡呆的PD患者中，包括額葉在內的多個大腦區(qū)域，小膠質細胞激活與葡萄糖代謝降低（神經(jīng)元損傷的標志物）有關。PD-MCI患者腦脊液中的炎癥標志物，包括C 反應蛋白和IL-6 以及氧化應激標志物一氧化氮和羥基自由基升高，并與較低的MoCA評分相關［105］。線粒體功能失調可導致氧化應激增加以及膠質細胞和星形膠質細胞功能障礙，導致異常炎癥反應。在PDD中，與健康對照組相比，前額葉皮質線粒體復合物1 活性缺乏，線粒體DNA 水平降低［106］。在PD 認知功能正常的患者中，兩者均未顯著降低，表明線粒體功能失調可能是PD 患者癡呆的一個特征，但需要進一步的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)，并進一步闡明線粒體功能障礙和氧化應激與炎癥對PD-MCI和PDD的具體貢獻。環(huán)境暴露，包括一些與PD風險和PD認知障礙相關的暴露，可能會導致氧化應激。

3.2.3 社會心理環(huán)境

3.2.3.1 睡眠和情緒障礙：睡眠障礙是PD 的常見并發(fā)癥，可預測認知變化。對PD 進展標志物研究參與者的分析表明，即使在早期（HY 分期第1 和第2 階段），可能患有的pRBD的PD患者也更有可能發(fā)生MCI。在隨訪中，患有pRBD的PD患者在MoCA中比沒有pRBD 的PD 患者每年下降0.34 分，這相當于年齡增加7 a 對MoCA 評分的影響［107］。在基線檢查時患有pRBD 的患者中，在隨訪期間的任何時間點發(fā)生MCI的幾率都明顯更高［107］。失眠與認知能力下降率之間無獨立的聯(lián)系，這表明其機制超出了睡眠質量［108］。隨后的一項隨訪時間較長（8 a）的研究證實，pRBD 與PD 患者認知障礙的更快進展有關，并且還顯示認知下降與白天過度嗜睡之間存在顯著關聯(lián)［90］。一項單獨的隊列研究強調了RBD 對PD 的不良預后影響，除了基線檢查時MCI 患病率較高外，RBD 患者在2 a和4 a時患癡呆癥的風險分別為15%和45%［109］。

情緒障礙也與PD 早期認知功能障礙的更快進展有關。最近在一個長達8 a 的大型隊列中進行的一項研究提供了證據(jù)，早期抑郁和焦慮與MoCA分數(shù)隨著時間的推移快速下降之間存在顯著關聯(lián)［90］，然而GUO等［48］一項系統(tǒng)評價并未發(fā)現(xiàn)認知障礙和抑郁癥的顯著相對風險。

4 未來方向

認知障礙在PD 的整個過程中都會引起重大影響，并在很大程度上增加疾病負擔，尤其是在疾病進展過程中，甚至在疾病早期。因此，我們應該了解與PD-MCI 發(fā)展相關的因素，以便制定預防或改善策略。迄今為止，對于大多數(shù)已研究的環(huán)境和遺傳因素，存在相互矛盾的證據(jù)。認知是一個涉及多個方面的功能，許多研究缺乏全面的神經(jīng)心理學評估，這阻礙了對與特定風險因素相關的特定認知模式的描述。另一個問題是相關因素作用的時間，可能存在一個與病因學相關的時間窗，在該時間窗內，特定的因素作用可能與疾病的發(fā)病有因果關系。通過這種方式，測量終生受環(huán)境因素影響可以提供與認知衰退開始相關的信息，而一旦認知衰退開始，相同因素的影響可以為我們提供關于這些因素如何導致疾病進程的信息，鑒于PD 的前驅期和病程較長，完善這種方式非常困難。

雖然對于某些遺傳形式的PD，如GBA 突變，其認知障礙的發(fā)展的研究相對全面，但其他遺傳變異和環(huán)境暴露的影響并不清楚。關于遺傳變異，頻率較低的變異，如SNCA 或PINK1 變異的作用尚不清楚，主要是由于報告的病例數(shù)量較少。重要的是大多數(shù)分析遺傳風險因素的研究主要包括白種人，這些基因在其他人群中的作用仍需進一步確定，對于COMT、APOE、BDNF 等基因的變異也是如此。我們對環(huán)境因素作用的理解同樣有限，雖然廣泛的研究證實創(chuàng)傷性腦損傷和農(nóng)藥接觸等因素為PD 發(fā)展的風險因素，但它們在認知障礙中的具體作用，以及誘發(fā)PD和PD進展的其他方面需要更多的研究。

目前對保護因素的了解很少，通過前瞻性記錄認知衰退開始之前或早期的生活方式、飲食和其他環(huán)境風險因素，以前驅PD為重點的隊列研究可能為探索這一點提供了機會。應優(yōu)先確定可改變的風險因素，如特定的飲食模式、飲食補充或運動方案，因為這將有助于已確定的PD 中進行干預。有證據(jù)表明，持續(xù)暴露于環(huán)境中會加速或減緩PD 的進展，這為有針對性的干預或咨詢提供了重要依據(jù)，以改善PD 患者的生活。更為復雜的是人們越來越意識到基因和環(huán)境之間的相互作用是疾病表型的決定因素，而這一大領域在認知和PD 方面幾乎未探索過。隨著基因檢測變得越來越容易，闡明風險突變體可能有助于識別高風險個體，并可能從干預措施中受益。