非瓣膜性心房顫動機制的基礎(chǔ)研究及抗凝治療進展

徐鴻遠，李霖

(廣西壯族自治區(qū)貴港市人民醫(yī)院，廣西 貴港 537100)

非瓣膜性心房顫動(房顫)是臨床中極為常見的心律失常，亦為房顫的主要類型，其發(fā)生率約5%[1]。臨床相關(guān)統(tǒng)計表明[2]，近年來，我國因非瓣膜性房顫而住院治療的患者占心血管住院患者的比例呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。目前臨床中心臟電生理領(lǐng)域的研究熱點即為“房顫產(chǎn)生機制和維持機制”，而射頻消融術(shù)為治療房顫的一線方法[3]。但由于房顫射頻消融術(shù)的費用昂貴，手術(shù)遠期成功率有待提高，大部分患者仍須通過抗凝治療以降低腦卒中發(fā)生率[4]。本文主要針對非瓣膜性房顫的發(fā)病機制、抗凝治療進展情況進行綜述。

1 非瓣膜性房顫危險因素以及發(fā)病機制

1.1 非瓣膜性房顫的危險因素

臨床中多項流行病學(xué)研究指出，房顫的發(fā)生同多種因素協(xié)同作用有關(guān)，房顫的發(fā)生同年齡、高血壓、心力衰竭、肥胖等因素有關(guān)。相關(guān)統(tǒng)計表明，房顫患者當(dāng)中，有50%以上患者存在以上一個或多個危險因素[5]。目前大量的臨床及基礎(chǔ)相關(guān)研究提示所有能影響心房電-解剖重構(gòu)的因素都可以導(dǎo)致房顫的發(fā)生[6]。

非瓣膜性房顫與高齡、高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、缺血性心肌病、糖尿病、甲狀腺病等相關(guān)因素有關(guān)[7]。心房顫動時心肌結(jié)構(gòu)的改變是由于鈣離子超載和代謝應(yīng)激引起的生理適應(yīng)[8]。心房肌細胞結(jié)構(gòu)的變化使細胞骨架結(jié)構(gòu)、細胞間連接組織如α-SMA、細胞粘附分子COX40等發(fā)生了重組，甚至使心房細胞肌溶解、細胞數(shù)量顯著減少或纖維化[9.10]。缺損、分布等細胞間的連接，如裂隙連接蛋白的數(shù)目減少，導(dǎo)致病變心臟不協(xié)調(diào)的收縮。心房組織的變化或纖維化可使心房擴大，從而使房顫的發(fā)生進一步惡化[11]。研究表明，適當(dāng)?shù)慕抵梢詼p少心血管事件的發(fā)生，但是，過多的降脂會使其發(fā)生更大的危險，因此，對房顫病人進行降脂治療要個性化[12]。當(dāng)前的研究顯示，HCY增高是心房顫動術(shù)后復(fù)發(fā)的一個重要因素，但是其作用機理還不清楚。HCY是一種單獨的風(fēng)險因子，但是 HCY是否是一種疾病標(biāo)志物或一個治療目標(biāo)，還有待于更多的研究來證實[13]。

1.2 炎癥、氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)生、維持機制的關(guān)系

房顫和心臟乃至全身炎癥之間有密切關(guān)聯(lián)，炎癥以及氧化反應(yīng)均可加速心房纖維化，促使心肌細胞凋亡、壞死，心肌細胞排列紊亂，由解剖方面與電生理方面誘發(fā)房顫并維持該病癥。既往有研究表明[14]，房顫患者接受心房組織活檢后，其結(jié)果提示患者存在炎癥改變，而高濃度C反應(yīng)蛋白水平可能為導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的重要因素，其對房顫持續(xù)狀態(tài)有促進作用，且房顫持續(xù)時間越長，C反應(yīng)蛋白水平越高[15]，C反應(yīng)蛋白水平為房顫的獨立預(yù)測因子[16]。Teng等[17]學(xué)者開展的橫斷面研究結(jié)果表明，血尿酸水平提升同永久性房顫之間有密切關(guān)聯(lián)。同型半胱氨酸(homoeystine,Hey)屬于典型的氧化應(yīng)激血管損傷因子之一，隨著臨床研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)Hey同房顫的發(fā)生和發(fā)展之間有密切關(guān)聯(lián)[18]，Hey當(dāng)中的巰基對機體當(dāng)中重要的氧化還原反應(yīng)均有參與，可誘發(fā)氧化應(yīng)激，其亦為參與氧化應(yīng)激的重要機制[19-20]。

2 房顫的發(fā)生機制

2.1 房顫的驅(qū)動和維持機制

房顫通常在驅(qū)動因素和維持因素共同作用下產(chǎn)生，經(jīng)典的假設(shè)及學(xué)說包括(1)多發(fā)性子波折返學(xué)說：患者發(fā)生房顫時，心房當(dāng)中的多個高頻折返波產(chǎn)生的子波互相融合及碰撞，導(dǎo)致新波不斷形成，進而誘發(fā)“心房顫動所致心房顫動”[21]。(2)局灶激動學(xué)說：房顫出發(fā)時可出現(xiàn)異常激動區(qū)域，該區(qū)域向四周呈放射狀傳導(dǎo)[22]，但由于周圍組織傳導(dǎo)不均一、各相異性等，無法產(chǎn)生和驅(qū)動灶相配比的傳導(dǎo)，進而誘發(fā)房顫[23]。(3)轉(zhuǎn)子學(xué)說：房顫時有多個折返存在，但是主導(dǎo)者返環(huán)個數(shù)僅有一個，且通過轉(zhuǎn)子形式傳導(dǎo)，其他折返則為子轉(zhuǎn)子，于傳播時，主導(dǎo)轉(zhuǎn)子及子轉(zhuǎn)子相互碰撞并形成顫動[24-25]。此外研究顯示，房顫的發(fā)生以及病情嚴重程度同心外膜脂肪組織(epicardial adiposetissue，EAT)厚度之間有密切關(guān)聯(lián)[26]。

于1998年，Haissaguerre等[27]發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)生同心房和肺靜脈異位興奮灶發(fā)放的快速沖動因素有關(guān)。黃從新等[28]學(xué)者經(jīng)臨床實踐研究，論證了“局灶激動學(xué)說”。但是點消融術(shù)、節(jié)段性肺靜脈電隔離術(shù)僅在陣發(fā)性房顫患者的治療中有理想療效。目前臨床的主流觀點認為陣發(fā)性房顫多數(shù)為局灶性起源，其主要來源為肺靜脈，左心房重構(gòu)為維持因素[29]。

2.2 房顫的離子通道機制

離子通道在房顫發(fā)生以及維持過程當(dāng)中具有重要作用[30]。心肌細胞膜表面主要包含鈉離子流、延遲整流鉀離子流、瞬時外向鉀離子流以及L型鈣離子流(INa、IKs、Ito以及ICa-L)，離子通道重構(gòu)即為心房電重構(gòu)之基礎(chǔ)，心房重構(gòu)過程中，快Na失活減緩，IKs、Ito 和ICa-L 密度下降，紊亂心肌正常的生理結(jié)構(gòu)，進而導(dǎo)致心房顫動[31.32]。房顫發(fā)生過程中，L型鈣離子通路明顯減少，導(dǎo)致APD縮短，促使更多的動作電位產(chǎn)生，鈣離子通道重構(gòu)亦為導(dǎo)致房顫發(fā)生的一項重要機制。臨床相關(guān)研究表明[33]，山羊的心房肌細胞中存在大量的功能性相關(guān)TTs，但是房顫可顯著減少此類TTs，主要因SR鈣離子釋放不同步性所致，其可以將模型當(dāng)中全部細胞鈣離子瞬變現(xiàn)象減少。而兔子實驗發(fā)現(xiàn)[34]，兔子的心房肌細胞當(dāng)中不存在T型小管，誘導(dǎo)心房重構(gòu)以后可導(dǎo)致無法向心傳播細胞內(nèi)鈣離子波，且可導(dǎo)致鈣離子向肌細胞中扭曲與緩慢釋放。為此若有TTs出現(xiàn)，一旦存在亞細胞鈣離子釋放現(xiàn)象，即可出現(xiàn)房顫[35-36]。若心房肌細胞沒有TTs，房顫可明顯改變亞細胞鈣離子處理[37]。

2.3 精神、神經(jīng)因素與房顫的機制

國內(nèi)外臨床研究均表明，心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展同焦慮狀態(tài)之間有密切關(guān)聯(lián)，使得焦慮成為值得關(guān)注的臨床表現(xiàn)之一[38]。Serpytis 等[39]發(fā)現(xiàn)房顫組中焦慮發(fā)生率為 66.7% ,顯著高于對 照組 26.67%?；颊邫C體當(dāng)中的內(nèi)腎素-血管緊 張素-醛固酮系統(tǒng)受焦慮狀態(tài)的影響被激活，Marott等[40]學(xué)者的研究表明，為血壓水平過高患者開展降壓治療過程中，相比較于β受體阻滯劑、利尿劑，ACEI以及ARB的療效更為客觀，且可有效預(yù)防房顫發(fā)生。臨床有學(xué)者于2009年，首次就迷走神經(jīng)刺激的相反作用展開報道，明確指出頸部 LL-VNS在改善竇性心動過速、房室傳導(dǎo)方面有積極作用，可以將有效不應(yīng)期延長，對房顫有抑制作用，且可以將肺靜脈、心房部位房顫持續(xù)時間縮短[41.42]。臨床有研究指出，存在陣發(fā)性房顫的房顫犬接受低強度電刺激耳屏迷走神經(jīng)時，房顫的發(fā)生及發(fā)展均獲得有效控制，且可以改善房顫的心室率，該研究認為低強度電刺激耳屏迷走神經(jīng)有望應(yīng)用于房顫治療中[43]。

3 非瓣膜性房顫的血栓前狀態(tài)的發(fā)生機制

目前臨床尚未完全明確房顫血栓前狀態(tài)的發(fā)生機制，由于非瓣膜性房顫患者心房內(nèi)微血栓形成過程中亦可產(chǎn)生部分凝血酶，促使凝血酶結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，消耗所生成的復(fù)合物，進而減少抗凝血酶Ⅲ，對抗凝作用產(chǎn)生不良影響?；颊咴诜款澃l(fā)生狀態(tài)下，其左心房血液流速減緩，導(dǎo)致血小板凝集并且頻繁發(fā)生碰撞，促使血小板功能激活[44-45]；房顫可導(dǎo)致心房內(nèi)膜受損以及左心房內(nèi)血流紊亂，誘發(fā)外周血液瘀積現(xiàn)象，損傷肺靜脈內(nèi)皮細胞功能的同時，促使血管性假血友病因子釋放，導(dǎo)致巨噬細胞有較多炎性因子產(chǎn)生，進一步提升血液粘滯性，增加血栓形成的風(fēng)險。

4 非瓣膜性房顫的抗凝治療

4.1 維生素K 拮抗劑(vitamin K antagonists,VKAs)

華法林和其他 VKAs 是最先應(yīng)用于房顫患者的抗凝劑，需監(jiān)測INR。

4.2 新型抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOAC)

主要包含直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor,DTI)以及直接Xa 因子抑制劑[46]，其中DTI主要通過對凝血酶活性發(fā)揮特異性抑制作用，將纖維蛋白原分解為纖維蛋白這一過程阻斷，切斷凝血瀑布的通路，達比加群酯是臨床常用的DTI[47]；直接Xa 因子抑制劑于內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的共同通路起始位置，對組織因子所介導(dǎo)的凝血酶生成有良好的抑制作用，以發(fā)揮抗凝作用，利伐沙班以及阿哌沙班等均為臨床常用直接Xa 因子抑制劑[48]。

4.3 NOAC 在NVAF合并冠心病患者的應(yīng)用

2020 年《ECS 房顫診斷和管理指南》推薦，對于符合 NOAC使用條件的房顫合并CCS 或PCI患者可應(yīng)用 NOAC 治療。Angio1illo等[49]建議為NVAF-PCI患者實施雙聯(lián)抗栓治療。針對高缺血、出血風(fēng)險較低者，PCl后可以短期應(yīng)用NOAc+阿司匹林+P2Y12受體抑制劑三聯(lián)療法，隨后改為NOAc+P2Y12受體抑制劑雙聯(lián)抗栓方案。根據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會老年人NVAF診治中國專家建議，主張針對房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者長期單獨使用利伐沙班進行抗凝治療，用藥量為20mg[50]。針對合并ACS的心房顫動患者，主張給予抗凝和抗血小板治療，即應(yīng)用利伐沙班和單一抗血小板治療，亦可應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療和利伐沙班治療。

房顫的臨床發(fā)病率隨著人口老齡化社會的到來以及人們生活飲食習(xí)慣的改變而呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。房顫為多因素疾病，其可改變心房組織、細胞形態(tài)以及分子特征，還可能有其他更為復(fù)雜的臨床類型存在。但是目前臨床仍未完全明了房顫發(fā)病機制，還需要展開更多方向和更長時間的研究。

非瓣膜性房顫的抗凝治療很重要，抗凝手段較多，其雖可以改善疾病相關(guān)癥狀，降低患者卒中的風(fēng)險，但是抗凝藥物在臨床治療過程中存在不良反應(yīng)嚴重、治療范圍窄以及劑量調(diào)節(jié)難度高等限制。